張盼盼，李寧蔭，韓學(xué)芳，喻曉榮，丁 虹，余 靜

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730030)

高血壓作為中老年人最常見的心血管疾病之一，其患病率越來越高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，到2025年全球高血壓患病率將增加15%～20%，接近15億人[1]。而高血壓與認(rèn)知功能密切相關(guān)。大量研究表明，高血壓會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)廣泛的認(rèn)知功能異常，因此增加了認(rèn)知功能障礙、血管性癡呆和阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)[2-5]。女性生理性絕經(jīng)1年后出現(xiàn)的血壓升高稱為絕經(jīng)后高血壓，絕經(jīng)后高血壓患者作為一類特殊人群，其認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率更高。絕經(jīng)前雌激素對(duì)女性心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，而絕經(jīng)后雌激素水平的降低對(duì)認(rèn)知功能有重要影響，故進(jìn)一步加快了絕經(jīng)后女性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展[6]。因此，通過控制血壓水平可以預(yù)防或延遲與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙,從而提高對(duì)絕經(jīng)后女性高血壓的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)就絕經(jīng)后高血壓患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制、絕經(jīng)后激素水平變化與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性及絕經(jīng)后高血壓患者認(rèn)知功能障礙的治療等予以綜述。

1 絕經(jīng)后高血壓患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制

雖然高血壓與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性已被多次研究，但仍是一個(gè)熱點(diǎn)話題。作為一類特殊人群，絕經(jīng)后女性伴隨絕經(jīng)前后激素水平的變化，且絕經(jīng)后高血壓患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率也隨之上升，故引起人們的廣泛關(guān)注。

絕經(jīng)后高血壓患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。①長(zhǎng)期的高血壓會(huì)引起腦血管重構(gòu)。有證據(jù)表明，血壓持續(xù)升高可能會(huì)促進(jìn)大腦結(jié)構(gòu)的病理改變引起腦血管重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[7]。同時(shí)，高血壓會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)大動(dòng)脈、供應(yīng)皮質(zhì)下白質(zhì)和深部灰質(zhì)腦結(jié)構(gòu)的小動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化造成腦血流量的改變，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[8]。②在人體腦灌注中，大腦存在自身調(diào)節(jié)作用。長(zhǎng)期暴露于高血壓后，大腦的這種自我調(diào)節(jié)能力發(fā)生變化，需要更高的血壓水平才能保持相同的腦灌注[9]。且高血壓可通過誘導(dǎo)大腦小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的改變導(dǎo)致自我調(diào)節(jié)的紊亂，從而分別降低腦血管反應(yīng)性和增加腦細(xì)胞的肌源性張力。這些血管改變不僅以減少靜息腦血流量的方式改變了大腦的自身調(diào)節(jié)，而且在長(zhǎng)期高血壓患者的低體循環(huán)血壓期或正常血壓期，大腦也更容易受到低灌注的影響[10]。高血壓引起的大腦自我調(diào)節(jié)和灌注功能的改變解釋了為什么大量中老年慢性高血壓患者和晚年血壓低患者的大腦容積減小和認(rèn)知水平明顯下降。在高血壓患者中，大腦可能受到慢性輕度血流量減少的影響，反過來慢性輕度血流量減少可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、酸中毒、氧化應(yīng)激和代謝能量需求缺乏，其進(jìn)一步加劇神經(jīng)元功能的損害，進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙[11]。此外，慢性輕度血流量減少能降低突觸可塑性和減少記憶形成所需的蛋白質(zhì)合成，并促進(jìn)神經(jīng)元的磷酸化、β淀粉樣蛋白寡聚體和淀粉樣蛋白樣應(yīng)用程序的上調(diào)，這與阿爾茨海默病的發(fā)病密切相關(guān)。

除上述發(fā)病機(jī)制外，高血壓導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制還包括內(nèi)皮功能障礙、功能性充血和氧化應(yīng)激的增加、腎素-血管緊張素激活等。高血壓促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，從而破壞了微血管中的神經(jīng)元、膠質(zhì)和腦血流量之間的耦合。另外，高血壓引起的血管氧化應(yīng)激是由活性氧酶(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)增加引起，它破壞了維持神經(jīng)血管偶聯(lián)所必需的血管擴(kuò)張劑和血管收縮劑的內(nèi)皮依賴性表達(dá)[12]。研究表明，高血壓可直接破壞血腦屏障的完整性，血腦屏障的滲透性漏出導(dǎo)致血管周圍巨噬細(xì)胞表面血管緊張素受體的激活和高血壓小鼠模型中活性氧的釋放，氧化應(yīng)激的增加及炎癥反應(yīng)等可能會(huì)導(dǎo)致組織的損傷，進(jìn)而引起認(rèn)知功能損害[13-14]。腎素-血管緊張素的激活在認(rèn)知功能障礙的發(fā)生中起重要作用，其激活促進(jìn)了炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激[15-16]。既往動(dòng)物研究表明，與野生型小鼠相比，腎素-血管緊張素激活模型小鼠的認(rèn)知功能下降，這與其腦表面血流量減少和氧化應(yīng)激增加有關(guān)[17]。目前，與記憶有關(guān)的海馬中已檢測(cè)到血管緊張素Ⅱ的1型、2型及4型受體。因此，利用血管緊張素Ⅱ的阻斷劑——坎地沙坦阻斷1型受體和增強(qiáng)2型、4型受體信號(hào)可能是預(yù)防高血壓導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的主要途徑[18]。同樣，纈沙坦也能通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)改善記憶和學(xué)習(xí)功能，防止認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[19]。

目前，高血壓與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究日益增多。有學(xué)者對(duì)平均年齡為72歲的353名社區(qū)居民進(jìn)行5年縱向研究發(fā)現(xiàn)，血壓變異率的升高會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[4]。一項(xiàng)橫斷面研究表明，與血壓正常的受試者相比，高血壓患者出現(xiàn)整體認(rèn)知能力和零碎認(rèn)知能力(執(zhí)行功能、記憶功能)障礙的概率更高[20]。另一項(xiàng)基于社區(qū)的隊(duì)列研究表明，在認(rèn)知正常的中國(guó)老年人中，認(rèn)知功能障礙與血壓水平呈線性關(guān)系[21]。事實(shí)上不分年齡，高血壓患者最容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的領(lǐng)域?yàn)閳?zhí)行功能和信息處理速度，這兩個(gè)認(rèn)知過程在很大程度上依賴于額葉和皮質(zhì)下腦結(jié)構(gòu)的完整性。可見，高血壓從多方面影響認(rèn)知功能，所以控制絕經(jīng)后血壓水平的穩(wěn)定成為預(yù)防或延緩認(rèn)知功能的關(guān)鍵。

2 絕經(jīng)后高血壓患者激素水平變化與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

目前，關(guān)于激素與認(rèn)知功能障礙的研究較多，故其成為絕經(jīng)后高血壓患者伴認(rèn)知功能障礙的研究熱點(diǎn)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)具體保護(hù)作用[22]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)中，雌激素通過促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)芽、減少腦淀粉樣蛋白沉積及它們的抗炎特性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[23]。雌激素是一種抗氧化劑，其能拮抗神經(jīng)微管蛋白的過度磷酸化及誘導(dǎo)抗炎蛋白，而神經(jīng)微管蛋白的過度磷酸化是阿爾茨海默病病變的重要組成部分[24]。另有證據(jù)表明，雌二醇可以調(diào)節(jié)動(dòng)物和人類的認(rèn)知功能，隨著年齡的增長(zhǎng)，血液循環(huán)中雌激素水平的下降可能導(dǎo)致與年齡有關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶功能下降[25]。海馬對(duì)長(zhǎng)期記憶的形成必不可少，其已被證明具有豐富的雌激素受體[26]。在細(xì)胞水平上，雌激素對(duì)大鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物海馬神經(jīng)元形態(tài)的影響已有報(bào)道[27]。以上研究表明，雌激素對(duì)正常認(rèn)知功能的維持起重要作用。臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，內(nèi)源性雌激素可以防止血壓升高，這可能由于一氧化氮和前列環(huán)素1所介導(dǎo)的血管舒張作用增加[28]。另有研究表明，更年期血清雌二醇水平的急劇下降與某些認(rèn)知障礙有關(guān)，且在其注意力和記憶領(lǐng)域尤為顯著[29]。此外，血清雌二醇水平的下降還增加了高血壓和高膽固醇血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和晚年阿爾茨海默病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。

除激素水平降低外,絕經(jīng)后女性腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、交感神經(jīng)激活及絕經(jīng)后癥狀的出現(xiàn)，也可能是絕經(jīng)后高血壓患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的原因。一項(xiàng)針對(duì)40～70歲女性的研究發(fā)現(xiàn)，與同齡男性相比，絕經(jīng)后女性腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)激素的基因表達(dá)水平升高，該系統(tǒng)的激活及基因水平的升高進(jìn)一步加重了高血壓的波動(dòng)性，從而間接影響了絕經(jīng)后高血壓患者的認(rèn)知功能[31]。另有研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后交感神經(jīng)活性較絕經(jīng)前稍有升高[32]。目前，針對(duì)頑固性高血壓患者可行腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，其主要治療目的為消融腎交感神經(jīng)從而抑制交感神經(jīng)活性，使血壓恢復(fù)正常水平，但其療效尚不明確，需大量高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，絕經(jīng)后女性患者由于體內(nèi)激素水平的變化常會(huì)產(chǎn)生一系列絕經(jīng)后癥狀，如出汗、情緒不佳、睡眠質(zhì)量明顯下降、睡眠中斷等，這些癥狀會(huì)影響血壓的波動(dòng)，進(jìn)一步增加了血壓的變異率，從而加快認(rèn)知功能的發(fā)展。以上絕經(jīng)后高血壓患者體內(nèi)激素水平的變化及其自身的絕經(jīng)后癥狀進(jìn)一步增加了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并為絕經(jīng)后高血壓患者的認(rèn)知功能障礙治療提供了方向及靶點(diǎn)。

3 絕經(jīng)后高血壓患者認(rèn)知功能障礙的治療

高血壓是認(rèn)知功能障礙的主要危險(xiǎn)因素，因此控制血壓成為延緩認(rèn)知障礙發(fā)展的重要舉措，但也包括非藥物治療、雌激素替代治療等。

3.1非藥物治療 不恰當(dāng)?shù)纳罘绞郊铀倭诵难芗膊〉陌l(fā)生及發(fā)展，而心血管疾病的發(fā)展進(jìn)一步加重了認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展，因此戒煙、控制體重、合理運(yùn)動(dòng)、低鹽低脂飲食等生活方式的改變顯得尤為重要。一項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，體重下降5%～10%可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[33]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)提出，低飽和脂肪酸及豐富的水果、蔬菜、魚、全谷類和高纖維食物飲食方式可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[34]。且每個(gè)高血壓患者在行藥物治療前均應(yīng)接受健康宣教，突出了非藥物治療的重要性。因此，上述非藥物治療的方式須引起高度重視并付諸行動(dòng)，以更好地防止心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，從而間接延緩高血壓對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響。

3.2降壓藥物治療 針對(duì)絕經(jīng)后高血壓患者認(rèn)知功能障礙治療的重點(diǎn)為如何更好地控制血壓水平，從而延緩認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展，目前仍以常見的五大類降壓藥為主，但治療效果結(jié)論不一。一些前瞻性觀察研究表明，降壓治療可能降低老年人發(fā)生認(rèn)知障礙及癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[33-37]。具有穿透血-腦屏障的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑抑制海馬中血管緊張素的活性，從而防止認(rèn)知功能的減退[38]。同時(shí)，血管緊張素Ⅱ的1型受體拮抗劑可以預(yù)防腦細(xì)胞損傷，減少引起神經(jīng)元損傷的氧化應(yīng)激反應(yīng)。Fogari等[39]對(duì)使用替米沙坦和氫氯噻嗪治療與服用賴諾普利和氫氯噻嗪治療的高血壓患者進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示前者的認(rèn)知功能明顯改善。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究指出，與安慰劑相比，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的代表藥物雷米普利能使認(rèn)知障礙的發(fā)生率降低41%[40]。Iwanami等[41]的研究表明，依普利酮對(duì)缺血腦損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制為改善腦血流量，減少野生型小鼠的氧化應(yīng)激。在一項(xiàng)針對(duì)高血壓患者的研究中，未接受抗高血壓藥物治療的患者其認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加4.3倍，而接受抗高血壓藥物治療的患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)僅增加1.9倍[42]。一項(xiàng)Meta分析顯示，雖然不同類型降壓藥物的平均血壓水平?jīng)]有明顯變化，但血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑在改善總體認(rèn)知方面優(yōu)于安慰劑，且較β受體阻滯劑、利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑更為有效[37]。目前，高血壓合并認(rèn)知功能障礙患者在選擇降壓藥物時(shí)，難以抉擇哪種藥物臨床獲益最多，因此需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究提供更充足的證據(jù)，以減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，從而進(jìn)一步降低癡呆的發(fā)病率。

3.3雌激素替代治療 絕經(jīng)后高血壓患病率的上升與雌激素水平的降低密切相關(guān)[43]。且既往研究發(fā)現(xiàn)，雌激素對(duì)認(rèn)知功能的神經(jīng)元細(xì)胞存在保護(hù)作用[22-23]。因此，雌激素替代治療可作為一個(gè)重要靶點(diǎn)。目前，已有研究評(píng)估了雌激素替代療法對(duì)更年期婦女認(rèn)知功能的影響。雖然這些研究在其試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)估中存在不一致，但均支持雌激素替代治療，特別是在維持幾種短期記憶和認(rèn)知方面[44]。前額葉活動(dòng)在正常認(rèn)知維持中起重要作用，一項(xiàng)研究表明，絕經(jīng)早期雌激素替代治療增加了控制認(rèn)知相關(guān)的前額葉活動(dòng)[45]。此外，其對(duì)65歲以下婦女語言保留力的有益影響已得到認(rèn)可[46]，且雌激素替代治療可以緩解絕經(jīng)后癥狀，減小血壓的變異性，保證較低且平穩(wěn)的血壓水平，從而進(jìn)一步減少對(duì)認(rèn)知功能的損傷。

4 小 結(jié)

在最基本的語境中，認(rèn)知功能是一種學(xué)習(xí)、保留和回憶信息的能力。在日常生活中，它代表了一組復(fù)雜、多維的智力，如判斷力、記憶力和思維能力。因此，在更廣泛的背景下，認(rèn)知功能是包括與知識(shí)相關(guān)的所有心智能力和過程，對(duì)人們的生活、工作、學(xué)習(xí)等意義重大。隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的到來，絕經(jīng)后高血壓患病率的上升造成了廣泛的認(rèn)知功能紊亂，從而進(jìn)一步增加了血管性癡呆的發(fā)病率，造成更大的老年性相關(guān)疾病的社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此延緩認(rèn)知功能障礙迫在眉睫。女性高血壓患者具有性別特征的特殊機(jī)制，所以未來應(yīng)從其自身特點(diǎn)出發(fā)，以更好地提高對(duì)絕經(jīng)后高血壓的認(rèn)識(shí)和管理，從而降低絕經(jīng)后高血壓所致的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率。