楊曉嵐，田俊強(qiáng)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科 甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730000)

目前，惡性腫瘤的檢出率越來(lái)越高，由于其具有多種發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)，往往確診已屬中晚期。膀胱癌以尿路上皮癌(urothelium carcinoma，UC)最常見，年齡≥40歲、男性、環(huán)境致癌物質(zhì)暴露(吸煙、工業(yè)化學(xué)品、砷等)是已知的膀胱癌危險(xiǎn)因素。膀胱癌以非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)多見，復(fù)發(fā)率高，但可通過尿道膀胱電切術(shù)治療。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌約占最初診斷UC的20%[1]。對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，常行根治術(shù)，并輔以術(shù)后化療和放療，但患者的5年生存率僅為50%，已伴癌灶轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅為14個(gè)月，故仍需積極尋找治療膀胱癌的新方法[2-3]。

近年來(lái)，機(jī)體免疫對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，免疫治療腫瘤的臨床試驗(yàn)亦取得了理想的效果，膀胱癌的一線治療正在發(fā)生變化。腫瘤細(xì)胞可通過阻斷控制T細(xì)胞抑制和激活的分子途徑或通過招募免疫抑制性T細(xì)胞(如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)避免自身的殺傷[4]。利用免疫系統(tǒng)對(duì)抗惡性腫瘤并非21世紀(jì)獨(dú)有，NMIBC的治療是膀胱癌免疫治療的最早形式。1976年，Morales等[5]發(fā)現(xiàn)，利用膀胱癌的抗原性和免疫原性行卡介苗膀胱內(nèi)灌注化療可有效地預(yù)防NMIBC和原位癌。1990年，美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration of the United States，F(xiàn)DA)正式批準(zhǔn)將卡介苗膀胱內(nèi)灌注化療作為首個(gè)用于膀胱癌的治療的免疫療法。然而卡介苗治療膀胱癌的失敗率很高，常出現(xiàn)疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)，且卡介苗的生產(chǎn)短缺限制了NMIBC的治療[6]。程序性細(xì)胞死亡受體(programmed cell death，PD)1/程序性細(xì)胞死亡配體(programmed cell death ligand，PD-L)1信號(hào)通路在介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸及形成腫瘤免疫微環(huán)境中具有重要意義。PD-1/PD-L1通路抑制劑治療腫瘤的療效較好，且不良反應(yīng)較少，逐漸成為腫瘤治療的新選擇。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于膀胱癌治療的PD-1/PD-L1抑制劑包括Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab，并可能將重新定義膀胱癌的治療標(biāo)準(zhǔn)[7]?，F(xiàn)就近年來(lái)PD-1/PD-L1抑制劑治療膀胱癌的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PD-1/PD-L1概述

PD-1是分子量為50 000～55 000的Ⅰ型跨膜糖蛋白，又稱為CD279，屬于CD28-B7家族，于1992年由Ishida等[8]首次發(fā)現(xiàn)。PD-1分子由胞質(zhì)區(qū)、疏水區(qū)及胞外區(qū)構(gòu)成，其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞毒T淋巴相關(guān)抗原-4有23%的同源性，但PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應(yīng)更少[4]。其中，胞質(zhì)區(qū)的酪氨酸殘基參與構(gòu)成免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序，并在負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞活化與增殖以及介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸中具有重要作用[8-9]。免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序可能是PD-1/PD-L1抑制劑的作用靶點(diǎn)之一，其活性可能隨著PD-1表達(dá)的增加而升高。正常情況下，PD-1在活化的免疫細(xì)胞(如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等)中表達(dá)，并通過負(fù)調(diào)控機(jī)制抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性，避免導(dǎo)致周圍組織的免疫損害以及自身免疫性疾病。Nishimura等[10]的研究證實(shí)，隨著年齡的增長(zhǎng)，PD-1缺陷小鼠可發(fā)展為典型的狼瘡性腎小球腎炎和破壞性關(guān)節(jié)炎。目前已明確的PD-L包括PD-L1和PD-L2。PD-L1在正常組織及腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，如泌尿系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等[11]。PD-L2與PD-L1在氨基酸序列上的相似度約為40%，目前發(fā)現(xiàn)僅在樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及某些B細(xì)胞的亞類中表達(dá)，且兩種配體與PD-1的親和力也有差異，目前對(duì)PD-L1抑制劑的研究較多[12]。PD-1/PD-L1信號(hào)通路的過度激活可促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境的形成，從而抑制T細(xì)胞的活化與增殖，使腫瘤細(xì)胞免于機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控與殺傷。當(dāng)患者感染人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、患系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病時(shí)，可能由于T細(xì)胞表面高表達(dá)的PD-1誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子，從而逃避機(jī)體的免疫識(shí)別與清除。

2 PD-1/PD-L1與膀胱癌

與其他惡性腫瘤相同，泌尿系統(tǒng)腫瘤可通過下調(diào)腫瘤表達(dá)、上調(diào)免疫檢查點(diǎn)、滅活細(xì)胞毒性T細(xì)胞及維持腫瘤免疫微環(huán)境來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的殺傷。一項(xiàng)回顧性研究表明，膀胱癌腫瘤細(xì)胞及免疫細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)與腫瘤侵襲性呈正相關(guān)，均與膀胱癌復(fù)發(fā)及總生存期較短有關(guān)；多因素方差分析顯示，PD-L1免疫細(xì)胞是影響整體預(yù)后和無(wú)復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立因素[13]。PD-L1與膀胱癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切，與腫瘤細(xì)胞相比，免疫細(xì)胞可能對(duì)指導(dǎo)膀胱癌的免疫治療具有更積極的意義，在選擇治療對(duì)象時(shí)，應(yīng)評(píng)估其免疫細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)情況，而非局限于腫瘤細(xì)胞。

卡介苗通常用于UC的治療。Chevalier等[14]評(píng)估接受卡介苗治療膀胱癌患者血液和尿液中PD-L1+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平的前瞻性研究，PD-L1+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在接受卡介苗治療UC患者尿液中高表達(dá)；進(jìn)一步體外共培養(yǎng)試驗(yàn)表明，卡介苗感染尿路上皮細(xì)胞可部分通過β干擾素介導(dǎo)的機(jī)制誘導(dǎo)PD-L1+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，尿液中PD-L1+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的水平與卡介苗治療后膀胱癌的快速?gòu)?fù)發(fā)有關(guān)。由此可見，卡介苗聯(lián)合PD-L1抑制劑治療UC的預(yù)后可能優(yōu)于卡介苗單獨(dú)治療。

3 PD-1/PD-L1抑制劑與膀胱癌

3.1Nivolumab Nivolumab是百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種與PD-1結(jié)合的全人源化免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G4型單抗，可阻斷PD-1與PD-LI 和PD-L2的相互作用，但不激活依賴抗體或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性[15]。2015年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nivolumab用于治療既往使用過抗血管生成藥物的晚期腎癌患者，成為歐洲泌尿外科指南的推薦藥物[4]。Sharma等[16]評(píng)估Nivolumab治療265例轉(zhuǎn)移性UC或手術(shù)無(wú)法切除UC患者的安全性和有效性的Check Mate 275(NCT02387996)Ⅱ期多中心試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，81例PD-L1表達(dá)≥5%的患者中，23例(28.4%)達(dá)到客觀應(yīng)答；122例PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，29例(23.8%)達(dá)到客觀應(yīng)答；143例PD-L1表達(dá)<1%的患者中，23例(16.1%)達(dá)到客觀應(yīng)答?？傮w反應(yīng)率(overall response rate，ORR)為19.6%，完全緩解率為2%；中位生存期為8.7個(gè)月，其中PD-L1≥1%患者的中位生存期為11.3個(gè)月，PD-L1<1%患者的中位生存期為5.9個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為2.0個(gè)月；64%的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)，3例患者發(fā)生與治療有關(guān)的(肺炎、急性呼吸衰竭、急性循環(huán)衰竭)死亡。2018年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)更新的數(shù)據(jù)顯示，Check Mate 275總?cè)巳旱腛RR中值為20.4%，其中PD-L1表達(dá)<1%患者的ORR為16.1%，而PD-L1表達(dá)>5%的患者ORR中值為28.4%，中位PFS為1.9個(gè)月，中位生存期為8.6個(gè)月，反應(yīng)期中位數(shù)為17.7個(gè)月[17]?；谝陨显囼?yàn)，F(xiàn)DA于2017年2月2日批準(zhǔn)Nivolumab作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者的二線治療方案[18]。2018年6月15日Nivolumab成為我國(guó)批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑[19]。目前Nivolumab在我國(guó)僅用于非小細(xì)胞肺癌的治療，尚無(wú)有關(guān)其治療膀胱癌的大型臨床試驗(yàn)報(bào)道，期望將來(lái)Nivolumab能夠應(yīng)用于更多疾病的臨床治療，為癌癥患者帶來(lái)希望。

3.2Pembrolizumab Pembrolizumab是Merck公司研發(fā)的全人源化IgG4型抗PD-1單抗，通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用來(lái)阻斷T細(xì)胞的抑制信號(hào)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫。2017年5月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將Pembrolizumab作為化療后12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性UC患者的二線治療用藥，同時(shí)還批準(zhǔn)其作為順鉑不合格患者局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC的一線藥物[20]。一項(xiàng)對(duì)542例鉑化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者進(jìn)行的比較Pembrolizumab與化療(多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿)的KEYNOTE045 (NCT02256436)國(guó)際性Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與化療組相比，Pembrolizumab治療組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%，且Pembrolizumab治療組患者的所有免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于化療組。Pembrolizumab治療最常見的不良反應(yīng)為瘙癢(19.5%)、疲勞(13.9%)和惡心(10.9%)，僅1例患者死于治療相關(guān)性肺炎；隨后，將中位隨訪時(shí)間延長(zhǎng)27.7個(gè)月的研究顯示，Pembrolizumab的中位生存期較前延長(zhǎng)(10.3個(gè)月比 7.3個(gè)月)；與化療組相比，Pembrolizumab治療組的ORR更高(21.1%比11.0%)[21]。

歐洲藥品管理局對(duì)KEYNOTE-361的早期數(shù)據(jù)進(jìn)行審查后表示，接受Pembrolizumab一線治療的PD-L1低表達(dá)UC患者的存活率降低，建議限制Pembrolizumab作為UC一線治療的使用[22]。同時(shí)，一項(xiàng)PURE-01研究印證了PD-L1表達(dá)水平對(duì)膀胱癌治療效果的影響，在35例PD-L1綜合評(píng)分≥10%的患者中，19例(54%)患者出現(xiàn)病理完全應(yīng)答，只有2例(13%，2/15)PD-L1綜合評(píng)分<10%的膀胱癌患者出現(xiàn)病理完全應(yīng)答[23]。

3.3Atezolizumab Atezolizumab是一種全人源化IgG1型抗PD-L1單抗，可選擇性與PD-L1結(jié)合，從而阻斷其與PD-1及CD80(B7.1)的相互作用，使T細(xì)胞克服外周對(duì)腫瘤細(xì)胞的耐受性。Atezolizumab有一個(gè)Fc結(jié)構(gòu)域，通過依賴抗體和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性來(lái)防止T細(xì)胞衰竭[15]。2016年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Atezolizumab用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性UC以及接受鉑化療的UC患者，也是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療膀胱癌的PD-1/PD-L1抑制劑[18]。一項(xiàng)納入95例轉(zhuǎn)移性UC患者的NCT01375842Ⅰ期試驗(yàn)研究(具體試驗(yàn)方案為Atezolizumab 1 200 mg/3周，直到患者出現(xiàn)不可接受的毒性作用或主動(dòng)放棄治療為止)顯示，患者的部分應(yīng)答率為26%，中位PFS為2.7個(gè)月，中位生存期為10.1個(gè)月；其中PD-LI表達(dá)≥5%者占40%，中位生存期為14.6個(gè)月；PD-LI表達(dá)<5%占11%，中位生存期為7.6個(gè)月，未發(fā)生與治療有關(guān)的死亡[24]。

與Pembrolizumab類似，歐洲藥品管理局對(duì)NCT02807636試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行審查發(fā)現(xiàn)，Atezolizumab對(duì)PD-L1低表達(dá)患者的治療效果欠佳，并建議限制使用Atezolizumab作為UC的一線治療[22]。生產(chǎn)Pembrolizumab的默克公司和生產(chǎn)Atezolizumab的Genentech公司均停止招募低水平PD-L1患者進(jìn)行Atezolizumab或Pembrolizumab單藥治療[20]。由此可見，在某些情況下，化療可能比Pembrolizumab與Atezolizumab治療更有效。此外，合適的治療時(shí)機(jī)和治療對(duì)象的選擇尤為重要，PD-L1高表達(dá)患者可能從中獲益，應(yīng)在治療前對(duì)PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，包括腫瘤組織、免疫細(xì)胞、轉(zhuǎn)移灶中PD-L1的表達(dá)水平。在評(píng)價(jià)Atezolizumab活性及有效性的研究中，除檢測(cè)PD-LI外，還評(píng)價(jià)了癌癥基因組圖譜基因表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷，發(fā)現(xiàn)PD-LI表達(dá)以及對(duì)Atezolizumab的反應(yīng)與免疫激活基因表達(dá)有關(guān)，如γ干擾素誘導(dǎo)的Th1型趨化因子(CXC趨化因子配體9和CXC趨化因子配體10)[25-26]。

3.4Durvalumab Durvalumab是一種全人源化IgG1型抗PD-L1單抗，通過PD-L1與PD-1及CD80的相互作用而發(fā)揮作用。2016年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Durvalumab用于治療PD-L1陽(yáng)性的不可手術(shù)或已轉(zhuǎn)移的基于鉑化療的膀胱癌患者[18]。一項(xiàng)對(duì)61例排除免疫相關(guān)疾病、應(yīng)用大量激素以及具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移UC患者的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn) (NCT01693562)發(fā)現(xiàn)，可評(píng)價(jià)的42例患者的總ORR為31.0%，其中PD-L1陽(yáng)性(PD-L1表達(dá)>25%)亞組和PD-L1陰性(PD-L1表達(dá)<25%)亞組的ORR分別為46.4%和0%。腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性亞組的ORR為46.7%，陰性亞組的ORR為22.2%，免疫細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性亞組和PD-L1陰性亞組的ORR分別為55.6%和12.5%[27]。有研究顯示，61例膀胱惡性腫瘤患者中，39例患者(64%)發(fā)生了irAEs[2]。檢測(cè)膀胱癌各亞組中免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平的研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞PD-L1 的表達(dá)水平對(duì)患者ORR的影響更大[28]，因此，不應(yīng)忽略臨床綜合評(píng)估時(shí)對(duì)膀胱癌及其他疾病不同治療前的免疫細(xì)胞分析。一項(xiàng)對(duì)191例局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，103例符合療效分析標(biāo)準(zhǔn)，總ORR為17.8%，其中PD-L1陽(yáng)性表達(dá)者ORR為27.6%，PD-L1陰性表達(dá)者ORR為5.1%；所有患者的中位PFS為1.5個(gè)月，中位生存期為18.2個(gè)月，7例達(dá)到完全緩解[29]。

3.5Avelumab Avelumab是一種全人源化IgG1型抗PD-L1單抗，可選擇性地抑制PD-1/PD-L1的相互作用，但不干擾PD-1/PD-L2通路。Avelumab保留一段固有的Fc區(qū)，在體外通過依賴抗體的細(xì)胞毒性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的裂解[30]。體外研究表明，在外周血單核細(xì)胞存在時(shí)，Avelumab可以裂解一系列人類腫瘤細(xì)胞[31]。2017年5月9日，F(xiàn)DA批準(zhǔn) Avelumab 作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者的二線用藥[29]。一項(xiàng)對(duì)44例接受Avelumab治療UC患者的Ⅰb期試驗(yàn)(NCT01772004)發(fā)現(xiàn)，Avelumab治療UC的ORR為18.2%，其中5例完全反應(yīng)，3例部分反應(yīng)，中位生存期為13.7個(gè)月；PD-L1表達(dá)陽(yáng)性與表達(dá)陰性患者的ORR分別為53.8%和4.2%[2]。另外一項(xiàng)納入249例不適合鉑基化療或鉑治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性UC患者的Ⅰb期試驗(yàn)中，對(duì)隨訪至少6個(gè)月的161例患者的分析顯示，ORR為17%，包括6%的完全緩解患者，中位PFS為 6.6周，中位生存期為6.5個(gè)月[32]。目前，還有Avelumab相關(guān)的臨床試驗(yàn)(如NCT0333040、NCT02554812、NCT02603432等)正在進(jìn)行。

4 其 他

4.1irAEs及處理措施 irAEs的整體發(fā)生率低于化療，且大部分可逆。常見irAEs有乏力、皮膚反應(yīng)、消化道癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)肺炎、肝腎功能異常、甲狀腺功能異常及糖尿病性酮癥酸中毒，治療終止后可能發(fā)生葡萄膜炎、胰腺炎、自身免疫性神經(jīng)病變、脫髓鞘、血管炎、運(yùn)動(dòng)功能障礙、腎上腺皮質(zhì)功能異常等[33-35]。通常irAEs的消化道癥狀及肝功能異常緩解較快，內(nèi)分泌癥狀緩解慢，聯(lián)合治療時(shí)，irAEs的發(fā)生率更高。irAEs通常采用糖皮質(zhì)激素治療，但長(zhǎng)期大劑量使用激素可導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)。當(dāng)激素治療無(wú)明顯改善時(shí)，可給予替代免疫抑制劑(如英夫利昔單抗、嗎替麥考酚酯)及阿片類拮抗劑(如納洛酮)治療[36]。

4.2PD-1/PD-LI抑制劑的有效性相關(guān)因素分析 PD-1/PD-L1高表達(dá)并不代表免疫治療有效。當(dāng)僅有少量T淋巴細(xì)胞時(shí)，機(jī)體無(wú)法進(jìn)行免疫應(yīng)答，因此，免疫治療可能并不適用于免疫缺陷以及各種治療方式失敗的終末期患者?？股氐念l繁過量使用引起的耐藥已得到廣泛認(rèn)可，相關(guān)報(bào)道指出，使用抗生素可影響機(jī)體的腸道菌群，進(jìn)而影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效[37]。目前相關(guān)試驗(yàn)僅用于非小細(xì)胞肺癌與腎癌，但不能確定使用抗生素對(duì)膀胱癌患者療效的影響。此外，宿主基因?qū)颊吖逃忻庖吖δ艿挠绊懣赡芤彩菍?dǎo)致免疫治療反應(yīng)差異的基礎(chǔ)之一。

疾病超進(jìn)展的發(fā)生與年齡密切相關(guān)，其發(fā)生率為9%～13.5%[38]。此外，MDM-2擴(kuò)增和表皮生長(zhǎng)因子受體突變可能亦與疾病超進(jìn)展有關(guān)。還需要對(duì)疾病超進(jìn)展與假性進(jìn)展進(jìn)行鑒別，假性進(jìn)展是大量T細(xì)胞和免疫調(diào)控細(xì)胞進(jìn)入腫瘤病灶區(qū)殺傷腫瘤，并非腫瘤增長(zhǎng)。通過循環(huán)腫瘤RNA液體活檢對(duì)循環(huán)腫瘤RNA變化譜進(jìn)行觀察可識(shí)別假性進(jìn)展[39]。腫瘤組織血運(yùn)豐富，腫瘤微環(huán)境可促進(jìn)血管生成因子(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子等)的分泌，進(jìn)而加速腫瘤血管異?；?，異常的腫瘤血管中細(xì)胞黏附分子(血管細(xì)胞黏附分子-1，細(xì)胞間黏附分子-1)降低，免疫細(xì)胞無(wú)法聚集并殺傷癌細(xì)胞。在腫瘤血管正?；南嚓P(guān)研究中，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體最常見，靶點(diǎn)藥物有酪氨酸激酶抑制劑和單抗類(如貝伐單抗、阿帕替尼)。

PBRM1基因缺失可能改變腫瘤細(xì)胞的整體表達(dá)譜，從而影響患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療的反應(yīng)。對(duì)35例腎透明細(xì)胞癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，多達(dá)41%的患者發(fā)生了PBRM1基因功能缺失的改變，與無(wú)PBRM1基因功能缺失的腫瘤患者相比，其生存期和無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)，腫瘤負(fù)擔(dān)持續(xù)減輕[40]。由此可見，PBRM1基因可能在其他腫瘤中具有同樣意義，對(duì)PBRM1基因的檢測(cè)有助于評(píng)估患者預(yù)后，對(duì)PBRM1基因的人為干預(yù)可能成為新的腫瘤治療措施。腫瘤干細(xì)胞具有自我更新和分化為原始異質(zhì)性腫瘤的所有細(xì)胞類型的能力，腫瘤干細(xì)胞的存在可能是治療失敗和腫瘤控制效果差的原因之一[41]。

4.3PD-L1檢測(cè) 檢測(cè)PD-L1表達(dá)水平對(duì)腫瘤的免疫治療具有重要意義，但不同PD-1/PD-L1抑制劑和不同臨床試驗(yàn)對(duì)PD-L1陽(yáng)性率的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，因此不能直接比較。此外，原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤中PD-L1的表達(dá)可能不同。目前，可通過免疫組織化學(xué)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞及其外泌體、循環(huán)腫瘤RNA等方法檢測(cè)PD-L1[42-43]。不同抗體使用及存在的系統(tǒng)差異導(dǎo)致PD-L1的檢測(cè)方法不同，且PD-1/PD-L1的表達(dá)呈動(dòng)態(tài)變化，缺氧、干擾素(如γ干擾素、腫瘤壞死因子-α)水平、是否接受過前期治療均可影響PD-1/PD-L1的表達(dá)[44]。2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)年會(huì)收錄了VENTANA SP142、VENTANA SP263、PD-L1 IHC pharmDx 22C3、PD-L1 IHC pharmDx 28-8等PD-L1相關(guān)免疫組織化學(xué)檢測(cè)試劑，其中PD-L1 IHC pharmDx 22C3與VENTANA SP263的一致性較好(≥85%)。另外，利用放射性核素(如銦-111、锝-99m、鋯-89、銅-64等)標(biāo)記PD-1/PD-L1抗體作為顯像劑的核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)對(duì)檢測(cè)PD-1/PD-L1表達(dá)具有一定意義，可在不同治療時(shí)期、不同病理階段動(dòng)態(tài)評(píng)估PD-1/PD-L1的表達(dá)，與傳統(tǒng)免疫組織化學(xué)方法相比，放射性核素標(biāo)記PD-1/PD-L1抗體檢測(cè)法的優(yōu)越性顯著[45]。

5 小 結(jié)

許多實(shí)驗(yàn)正在評(píng)價(jià)PD-1/PD-L1抑制劑單藥及與化療、放療等聯(lián)合治療膀胱癌的安全性及有效性。藥物選擇、治療前對(duì)患者的有效評(píng)估以及最佳用藥周期和聯(lián)合治療次序的確定等均可影響患者的治療效果，應(yīng)根據(jù)患者的性別、年齡、機(jī)體狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)條件給予個(gè)體化治療，使患者獲益。使用PD-1/PD-L1抑制劑治療膀胱癌的過程中，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密隨訪，針對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)適時(shí)給予藥物控制或終止治療；停止使用PD-1/PD-L1抑制劑后，仍有必要對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，特別是患者獲得持久反應(yīng)后容易出現(xiàn)自行停止治療。除Nivolumab外，國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗(如特瑞普利單抗注射液、信迪利單抗注射液)亦陸續(xù)在我國(guó)上市，更多抗腫瘤靶點(diǎn)及相關(guān)藥物正在研究，將為腫瘤的治療帶來(lái)新的希望。