杜小林，王襄陽(yáng)，毛修月，李 恒，田新華

(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)外科，福建 廈門361012)

癌癥嚴(yán)重影響著人類的身心健康，目前其發(fā)病機(jī)制和病因尚不十分明確。為降低癌癥的發(fā)病率、死亡率并改善患者的預(yù)后還有很多問題和難點(diǎn)需要研究探索。微RNA(microRNAs，miRNAs)是腫瘤研究的熱點(diǎn)之一,大部分miRNA的異常表達(dá)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。過去認(rèn)為隨從鏈最終被降解，因此關(guān)于此研究較少，從而忽視其潛在作用。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，隨從鏈miRNA*也在許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著一定的角色，與腫瘤的增殖、遷移以及預(yù)后等相關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-21-3p在泌尿系惡性腫瘤(腎癌、前列腺癌)[2-3]、消化道惡性腫瘤(食管癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌)[4-6]、女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤(卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌)[7-8]、頭頸部惡性腫瘤(喉癌、口腔癌)[9]、皮膚惡性腫瘤[10]，呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤(肺癌)[11]、乳腺癌[12]等中高表達(dá)，但具體功能不一。現(xiàn)就miR-21-3p與腫瘤的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 miR-21-3p簡(jiǎn)介

miRNAs是一種長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的非編碼內(nèi)源性小RNA，廣泛存在于動(dòng)植物中,許多miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮抑癌或促癌作用，其中miRNA 21也稱為hsa-mir-21、miRNA21、miR-21，其由miR-21基因編碼，是最早發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物miRNAs之一，人類miR-21基因位于染色體17q23.2上[13]。miR-21的形成過程首先是細(xì)胞核內(nèi)編碼miR-21的基因被RNaseⅢDROSHA復(fù)合物剪切加工成長(zhǎng)為70～100 nt 的帶有莖-環(huán)結(jié)構(gòu)的miR-21前體(pre-miR-21)，然后在Ran-GTP依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin5的介導(dǎo)下從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，之后進(jìn)一步經(jīng)RNAseⅢ酶Dicer(果蠅中為Dicer1)剪切為約22 nt大小的雙鏈RNA分子,即所謂的引導(dǎo)鏈(miRNA)和隨從鏈(稱為miRNA*)。過去認(rèn)為，引導(dǎo)鏈被選擇性加載到Argonaute(AGO)蛋白上，然后進(jìn)一步裝配到miRNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體中，與靶基因信使RNA(message RNA，mRNA)結(jié)合，從而發(fā)揮相關(guān)調(diào)控作用，而隨從鏈因其較低的表達(dá)水平而被解旋酶降解[14]。然而最新證據(jù)表明，miRNA*在某些組織中的表達(dá)高于miRNA[15]，而且還可以作為功能鏈發(fā)揮重要作用[16]。如今對(duì)miRNA與miRNA*的命名逐漸被“miRNA-x-5p”和“miRNA-x-3p”所替代，如miR-21-5p和miR-21-3p，分別表示從pre-miR-21的5′端和 3′端加工而來。但miRNAs還存在許多亞型，這一發(fā)現(xiàn)開始顛覆經(jīng)典的“一臂一miRNA”的觀點(diǎn)[17-18]。

2 miR-21-3p與腫瘤

在我國(guó)，癌癥已經(jīng)成為人群死亡的首要原因，如此高的死亡率無疑給患者及其家屬帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但治療措施仍無明顯進(jìn)步。miRNAs可作為一種新的、非侵入性的生物標(biāo)志物，或可給腫瘤的診斷和治療等提供指導(dǎo)性意見。miR-21-3p在很多常見腫瘤中異常表達(dá)，因此深入探討miR-21-3p與腫瘤之間的關(guān)系對(duì)腫瘤的治療具有潛在的重要作用。

2.1miR-21-3p與泌尿系統(tǒng)腫瘤 腎癌居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位,占成人惡性腫瘤的2%～3%，其發(fā)病率與年齡密切相關(guān)[19]。腎癌的惡性程度高,早期無明顯癥狀，對(duì)放療、化療、內(nèi)分泌治療、免疫治療、靶向治療等均不敏感，導(dǎo)致腎癌的預(yù)后差、死亡率高。Osanto等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在腎透明細(xì)胞癌中miR-21-3p呈高表達(dá)，并與L1細(xì)胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule，L1CAM)的表達(dá)呈正相關(guān)，這導(dǎo)致腎癌細(xì)胞(A498、FoeHn、786-0)的遷移能力增強(qiáng)，從而縮短了患者的中位生存期。在正常腎臟中，L1CAM與miR-21-3p的表達(dá)無相關(guān)性,引導(dǎo)鏈miR-21-5p的表達(dá)也與L1CAM無相關(guān)性[1]。也有研究發(fā)現(xiàn)，miR-21-5p的過表達(dá)與腎癌患者的預(yù)后不良相關(guān)，這一機(jī)制與特異性AT-富序列結(jié)合蛋白1在腎透明細(xì)胞癌中表達(dá)的下調(diào)相關(guān)[2]。另外，前列腺癌雖然在我國(guó)的發(fā)病率低于西方國(guó)家，但隨著老齡化的到來，其發(fā)病率也呈明顯上升的趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌PC3細(xì)胞中靶向miR-21-3p可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力[21]。在前列腺癌患者的尿液中miR-21-5p水平的上調(diào)有助于鑒別良惡性前列腺增生，特異性較好[3]。因此檢測(cè)尿液中miRNAs的表達(dá)水平可能有助于預(yù)測(cè)泌尿系統(tǒng)腫瘤的存在。與其他miRNA一樣，miR-21-3p可能也在泌尿系統(tǒng)腫瘤患者的血液中過表達(dá)。提示miR-21-3p、miR-21-5p可能在腎癌及前列腺癌中扮演著致癌作用，且miRNAs檢測(cè)屬于非創(chuàng)傷性檢查。

2.2miR-21-3p與消化道腫瘤

2.2.1食管癌 現(xiàn)已證明miRNA譜在區(qū)分正常組織與腫瘤組織、腫瘤亞型以及預(yù)測(cè)癌癥預(yù)后方面是有效的，但其應(yīng)用于診斷和治療還需要考慮檢測(cè)技術(shù)的實(shí)用性以及miRNA測(cè)量的可重復(fù)性和特異性。食管癌是來源于食管上皮組織的惡性病變，其發(fā)病具有地區(qū)差異性，主要與遺傳因素、飲食習(xí)慣、環(huán)境因素等相關(guān)。盡管經(jīng)手術(shù)、放療、化療后患者的死亡率有所降低，但仍然比較嚴(yán)峻，缺乏良好的生物學(xué)標(biāo)志物指導(dǎo)臨床診療以及評(píng)估預(yù)后是其中的一個(gè)重要因素。最新數(shù)據(jù)表明，食管癌占癌癥總體死亡率的第四位[22]。有學(xué)者利用微陣列分析和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，hsa-miR-21*在食管鱗癌組織中的表達(dá)高于癌旁組織，并與食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，此外還發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-21-3p可使食管癌細(xì)胞Eca9706的侵襲和遷移能力增強(qiáng)[23-24]。提示miR-21-3p可作為癌基因增加食管癌的侵襲和遷移能力，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。與正常食管組織相比，miR-21-5p在食管癌組織中也呈高表達(dá)[4]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，miR-21-5p的下調(diào)抑制了食管癌細(xì)胞的增殖能力，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這一機(jī)制與細(xì)胞黏附分子2(cell adhesion molecule 2，CADM 2)/蛋白激酶B通路相關(guān)[25]。綜上所述，無論是miR-21-3p還是miR-21-5p在食管癌中均具有致癌作用。基于在食管鱗癌中的差異表達(dá)，未來miRNA或許可用于高危人群的早期篩查和早期檢測(cè)。

2.2.2胃癌 在我國(guó)，胃癌的總體發(fā)病率居惡性腫瘤的第二位，總體死亡率居第三位[22]，其病因復(fù)雜,與遺傳因素、病原體感染、飲食因素、精神因素、地球化學(xué)因素、癌前狀態(tài)等有關(guān)。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是改善胃癌患者預(yù)后的關(guān)鍵，但因缺乏有效的早期診斷的特異性標(biāo)志物，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期，導(dǎo)致患者的病死率高，預(yù)后差。Xu等[26]發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中miR-21-3p和miR-21-5p的表達(dá)水平高于癌旁組織，且表達(dá)水平與患者的TNM分期有關(guān)，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中miR-21-5p和miR-21-3p的表達(dá)明顯升高(P<0.01)，不同的是miR-21-5p的表達(dá)與腫瘤分化程度相關(guān)，而miR-21-3p與腫瘤分化程度無關(guān)。提示miR-21-3p在胃癌患者中的表達(dá)或可指導(dǎo)評(píng)估是否存在潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，幫助臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-21-5p可通過靶向Smad7誘導(dǎo)腹膜間皮細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化以及促進(jìn)腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移[27]。不僅如此，miR-21-5p還可以作為青年胃癌患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其預(yù)測(cè)胃癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為86.7%和65.5%[28]，結(jié)合病理學(xué)檢查可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。miRNA作為腫瘤的生物標(biāo)志物尚處于起步階段，為使miRNA更好地應(yīng)用于臨床，必須對(duì)腫瘤患者進(jìn)行大規(guī)模的研究評(píng)估。

2.2.3肝癌 我國(guó)肝癌的總體發(fā)病率居第四位，而總體死亡率居第二位，死亡率僅次于肺癌[22]。Tarasov等[5]發(fā)現(xiàn)，肝癌HeLa細(xì)胞經(jīng)X線和絲裂霉素C處理后miR-21-3p的表達(dá)增加。用小檗堿作用于肝癌HepG 2細(xì)胞后miR-21-3p的表達(dá)也是升高的，其過表達(dá)是通過靶向3′非翻譯區(qū)(untranslated region,UTR)，降低蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(methionine adenosyltransferase,MAT)2A和2B的表達(dá)，從而增加HepG2細(xì)胞內(nèi)S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-methionine,SAM)的含量，抑制HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其凋亡[29]。提示miR-21-3p具有抑癌作用。需要說明的是，MAT是催化SAM合成的一種細(xì)胞酶，在肝細(xì)胞癌中，MAT1A下調(diào)和MAT2A上調(diào)發(fā)生被稱為MAT1A:MAT2A開關(guān)，該開關(guān)伴隨著MAT2B表達(dá)的增加，導(dǎo)致SAM水平降低，促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

2.2.4結(jié)直腸癌 目前尚缺乏一種無創(chuàng)、可靠和經(jīng)濟(jì)有效的結(jié)直腸癌篩查方法。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌中miR-21-3p的表達(dá)明顯高于健康對(duì)照組[6,30-31]，其高表達(dá)具有性別依賴性[25]。miR-21-3p可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲，這一機(jī)制可能是通過負(fù)調(diào)節(jié)Smad7或促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，不同miR-21-3p亞型對(duì)結(jié)直腸癌的影響不同[18]。抑制miR-21-3p不僅通過Smad 4/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路直接靶向多重剪接RNA結(jié)合蛋白，從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可通過下調(diào)HCT 116細(xì)胞中cyclinD1和cyclinE的表達(dá)阻滯細(xì)胞周期[30]。Rotelli等[32]在結(jié)直腸癌患者術(shù)前的糞便中發(fā)現(xiàn)miR-21-3p的水平升高，但術(shù)后明顯下降。以上研究提示，靶向miR-21-3p可能是治療結(jié)直腸癌的潛在靶點(diǎn)，并可作為結(jié)直腸癌早期篩查以及預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)之一。miR-21-5p在結(jié)直腸癌中也異常表達(dá)，miR-21-5p與TET1(ten-eleven translocation 1)的結(jié)合位點(diǎn)在3′UTR，兩者的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這說明TET1是miR-21-5p在結(jié)直腸癌中的潛在靶點(diǎn)[33]。綜上，miR-21-5p與miR-21-3p均與結(jié)直腸癌相關(guān)，是潛在的致癌基因，兩者或許是結(jié)直腸癌診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。

miRNAs靶向目標(biāo)mRNAs的3′UTR，導(dǎo)致mRNA降解或抑制其翻譯，由于單個(gè)miRNA可以針對(duì)數(shù)百個(gè)mRNAs，調(diào)節(jié)多個(gè)生物學(xué)過程，包括凋亡、細(xì)胞分化、增殖。因此，針對(duì)單個(gè)miRNA的治療可能產(chǎn)生較大的效果，影響無數(shù)的細(xì)胞過程?，F(xiàn)在以miRNA為基礎(chǔ)的治療方式已逐步出現(xiàn)，如①反義寡核苷酸和miRNAs的合成類似物(Antagomirs)以沉默致癌miRNAs；②合成模擬物miRNAs (mimics)、化學(xué)修飾寡核苷酸或基于腺相關(guān)病毒的載體以恢復(fù)下調(diào)的抑癌miRNAs的表達(dá)。目前關(guān)于miRNAs*用于治療的研究較少。

與其他系統(tǒng)的腫瘤相比，消化系統(tǒng)腫瘤與miR-21-3p的關(guān)系研究的相對(duì)較多。miR-21-3p參與了腫瘤的增殖、凋亡以及遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移等病理過程，其在部分消化系統(tǒng)腫瘤中不僅具有診斷價(jià)值，還能預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，有巨大的應(yīng)用前景，是高危人群早期篩查、早期檢測(cè)以及治療的生物標(biāo)志物和可能的藥物靶點(diǎn)。miR-21-3p與miR-21-5p的作用既存在相關(guān)性也具有不同性，雖然在大部分消化系統(tǒng)腫瘤中均具有致癌作用，但其作用的靶點(diǎn)是不同的。需要特別指出的是，miR-21-3p在肝癌HepG 2細(xì)胞中能抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡，這提示miR-21-3p作為隨從鏈并不是毫無作用的，其在一部分腫瘤中發(fā)揮著致癌基因的作用，也在一部分腫瘤中發(fā)揮著抑癌基因的作用。此外，由于糞便與腸腔直接接觸，且大便中可能包含從惡性腫瘤中脫落的細(xì)胞，因此檢測(cè)大便中miRNAs的表達(dá)，可能能預(yù)測(cè)消化道腫瘤的存在。

2.3miR-21-3p與女性生殖系統(tǒng)腫瘤

2.3.1卵巢癌 卵巢癌作為女性三大常見的惡性腫瘤之一，其致死率為婦科惡性腫瘤之首。研究表明，卵巢癌的發(fā)生發(fā)展與miR-21-3p密切相關(guān)，其表達(dá)與L1CAM的表達(dá)呈正相關(guān)，這導(dǎo)致患者的總生存時(shí)間和無病生存時(shí)間縮短[1]。而靶向miR-21-3p不僅顯著抑制了卵巢癌SKOV3的增殖和侵襲，還可通過與多重剪接RNA結(jié)合蛋白、鳥嘌呤核苷酸交換因子以及鋅指蛋白608的3′UTR結(jié)合，降低卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑化療的敏感性[21]。不僅如此，miR-21-3p高表達(dá)可通過靶向下調(diào)神經(jīng)導(dǎo)航分子3而增加卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性[7]。與miR-21-3p不同，miR-21-5p對(duì)卵巢癌細(xì)胞A2780表現(xiàn)出增敏作用[8]。以上研究提示，miR-21-3p可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，增強(qiáng)順鉑的耐藥性。

2.3.2宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌 宮頸癌作為婦科最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病與人乳頭瘤病毒感染密切相關(guān)。子宮內(nèi)膜癌占婦科生殖道惡性腫瘤的20%～30%,其高危因素較多，包括長(zhǎng)期使用雌激素、不孕、功能失調(diào)性子宮出血、初潮早、絕經(jīng)延遲、多囊卵巢綜合征等。Han等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在人乳頭瘤病毒陽(yáng)性的宮頸癌組織中miR-21-3p和miR-21-5p的表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組；在子宮內(nèi)膜癌中，miR-21-3p不僅高表達(dá)，而且還與L1CAM的表達(dá)呈顯著正相關(guān)，導(dǎo)致患者的總生存時(shí)間縮短，但無病生存時(shí)間不受影響,而L1CAM與miR-21-5p的表達(dá)無相關(guān)性[1]。以上研究提示，miR-21-3p可能是子宮內(nèi)膜癌與宮頸癌的致癌因子。miRNAs在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，在治療方面的研究很有前景。目前仍然需要廣泛的臨床研究和轉(zhuǎn)化研究來提高基于miRNA治療的有效性。

2.4miR-21-3p與頭頸部腫瘤 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是頭頸部惡性腫瘤中病死率最高的，近年來其發(fā)病率和病死率逐年升高，約占我國(guó)全身惡性腫瘤的10%[34]。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌在全球的發(fā)病率為14/10萬(wàn)，發(fā)病與遺傳因素、生活環(huán)境(長(zhǎng)期過度吸煙、嗜酒、有害化學(xué)氣體)等有關(guān)[35-36]。Ganci等[9]發(fā)現(xiàn)，miR-21-3p的高表達(dá)是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因素。在頭頸鱗狀細(xì)胞癌中，與TP53基因突變相關(guān)的3種miRNA(miR-17-3p、miR-21-3p、miR-21-5p)的表達(dá)均與無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和癌癥相關(guān)生存時(shí)間有關(guān)[37]?？谇话┳鳛橐环N主要發(fā)生在口腔、唇、舌、牙齦或口咽的頭頸部的惡性腫瘤與miR-21-3p的表達(dá)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中miR-21-3p的表達(dá)明顯高于相應(yīng)的癌旁組織，并與口腔鱗狀細(xì)胞癌的生長(zhǎng)、侵襲以及局部復(fù)發(fā)相關(guān)，致使無復(fù)發(fā)生存時(shí)間縮短[38-39]。轉(zhuǎn)染miR-21-3p的抑制劑后，口腔鱗癌細(xì)胞的侵襲能力明顯減弱。以上研究提示，miR-21-3p可促進(jìn)口腔癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，是影響口腔癌預(yù)后的因素之一。

喉癌也是頭頸部惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率也一直呈上升趨勢(shì)。諸多研究發(fā)現(xiàn)，miR-21-3p在喉癌的癌組織和血清中高表達(dá)[40-42]。Zhang等[40]發(fā)現(xiàn)，喉癌患者血清中miR-21-3p的表達(dá)水平明顯高于咽喉炎患者和健康人，喉癌的惡性程度越高，分化程度越低，血清miR-21-3p的表達(dá)水平越高，且術(shù)后血清miR-21-3p的水平低于術(shù)前。Cybula等[42]發(fā)現(xiàn)，miR-21-3p在喉癌中扮演著致癌基因的作用，其潛在的靶基因?yàn)榫砬鞍?。

綜上，miR-21-3p的上調(diào)可能影響頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。隨著研究的深入，新技術(shù)為大規(guī)模的miRNA分類研究提供了新的可能性。進(jìn)一步的基因組研究有可能擴(kuò)大對(duì)miRNA在腫瘤中作用的認(rèn)識(shí)。需要注意的是，對(duì)miRNA*功能的評(píng)估必須與miRNA引導(dǎo)鏈的功能效應(yīng)相比較，才能準(zhǔn)確地描述miRNA*的生物學(xué)效應(yīng)。

2.5miR-21-3p與皮膚系統(tǒng)腫瘤 皮膚腫瘤也是較為常見的惡性腫瘤之一，主要包括黑色素瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、皮膚基底細(xì)胞癌等。黑色素瘤的發(fā)病率雖然只占皮膚腫瘤的4%，但死亡率卻占皮膚腫瘤的70%[43]，與其易侵襲、轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療難度大有關(guān)。Babapoor等[39]在侵襲性黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)，miR-21-3p與miR-21-5p均異常表達(dá)，且miR-21-5p在侵襲性黑色素瘤中的表達(dá)較原位黑色素瘤明顯增加，但未進(jìn)一步研究其具體的作用及機(jī)制。Kikulska等[10]也在非黑色素瘤皮膚癌(基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌)中發(fā)現(xiàn)了miR-21-3p的高表達(dá)，且其高表達(dá)伴隨著表皮分化基因GRHL1(Grainyhead-like 1)和GRHL3的協(xié)同下調(diào)，這兩種基因可能分別受miR-21-3p和miR-21-5p的調(diào)控,其中miR-21-5p調(diào)控GRHL3，而miR-21-3p通過與3′UTR相作用靶向調(diào)控GRHL1，與皮膚癌的形成有關(guān)。綜上所述，miR-21-3p可能參與皮膚腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。另外，一些新的候選miRNAs可能也與黑色素細(xì)胞系有關(guān)，可作為生物學(xué)標(biāo)志物，通過測(cè)定其在血液循環(huán)中的水平，幫助早期發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[44]。對(duì)黑色素細(xì)胞中miRNAs功能的研究將進(jìn)一步揭示黑色素瘤的發(fā)展和進(jìn)展。

2.6miR-21-3p與肺癌 肺癌既是現(xiàn)今最常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的首要原因[22]。這主要是因?yàn)榉伟┤狈τ行У脑缙诤Y查方法，而傳統(tǒng)的篩查方法效果較差，導(dǎo)致肺癌發(fā)現(xiàn)得較晚，如果血清中存在相應(yīng)的腫瘤標(biāo)志物，那么有可能成為肺癌早期篩查、危險(xiǎn)分層的一個(gè)重要方法。Jiang等[45]發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的癌組織以及血清中miR-21-3p的表達(dá)水平均高于健康對(duì)照組，且腫瘤組織中的表達(dá)水平與血清中的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)，但miR-21-3p的表達(dá)與肺癌TNM分期、腫瘤分化程度無相關(guān)性。此外，miR-21-5p在肺癌中也是高表達(dá)，并與非小細(xì)胞肺癌的放療具有相關(guān)性，抑制miR-21-5p可通過靶向錯(cuò)配修復(fù)基因2，增加非小細(xì)胞肺癌對(duì)放療的敏感性[11]。

2.7miR-21-3p與乳腺癌 乳腺癌居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位[22]，且患者呈年輕化趨勢(shì)。乳腺癌主要采用以手術(shù)治療為主輔以多種治療(放療、化療、內(nèi)分泌治療、基因治療)的臨床綜合治療模式，雖然現(xiàn)在乳腺癌的生存率明顯提高,但晚期和復(fù)發(fā)性乳腺癌仍是困擾臨床醫(yī)師的難題。研究發(fā)現(xiàn)，miR-21-3p在乳腺癌患者中的表達(dá)是上調(diào)的[46-47]，其過表達(dá)能增加乳腺癌細(xì)胞KPL-4和MCF-7的增殖能力[41]。小檗堿可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞MCF-7中miR-21-3p的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞色素P450 (cytochrome P450，CYP)酶系CYP1A1的表達(dá)，CYP1A主要參與活化多環(huán)芳烴類致癌物,抑制CYP1A的活性可抑制某些化合物在肝臟中產(chǎn)生毒性中間產(chǎn)物,降低致癌性,但miR-21-3p的高表達(dá)激活了芳烴受體[12]。此外，多環(huán)芳烴通過芳烴受體的介導(dǎo)以高度誘導(dǎo)CYP1A1形成，因此還需要進(jìn)一步探索相關(guān)研究。某些miRNA可以預(yù)測(cè)乳腺癌患者的預(yù)后，如miR-210已被證明在乳腺癌中具有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值[48]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，某些miRNA可能成為指導(dǎo)藥物藥理作用和毒性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[49-50]，這些發(fā)現(xiàn)將有助于更好地理解藥物配置、多藥耐藥以及藥物相互作用等。

3 展 望

隨著人們對(duì)癌癥的重視，關(guān)于miRNA與腫瘤調(diào)控方面的研究也取得了很大進(jìn)展，但對(duì)miRNA *與腫瘤分子調(diào)控機(jī)制的研究仍處于初級(jí)階段。眾所周知，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，其致病機(jī)制及病因仍然不是十分明確。因此，尋找腫瘤致病的關(guān)鍵基因或明確腫瘤發(fā)病的啟動(dòng)環(huán)節(jié)可能是探討多基因靶向聯(lián)合治療的新途徑和新方法。鑒于miRNA*在諸多腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，且廣泛存在于人體體液 (血漿、血清、尿液、精液、經(jīng)血)中，因而被認(rèn)為是理想的疾病標(biāo)志物，其作為惡性腫瘤研究的新熱點(diǎn)，在未來或許會(huì)成為腫瘤診斷、靶向治療、評(píng)估預(yù)后的無創(chuàng)生物標(biāo)志物寫入臨床指南，從而為腫瘤的危險(xiǎn)分層、治療、預(yù)后提供個(gè)體化指導(dǎo)。