朱國棟 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(metastatic renal-cell carcinoma，mRCC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要包括以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號通路的絡(luò)氨酸激酶拮抗劑為主的分子靶向藥物單藥治療(如舒尼替尼、培唑帕尼)。但幾項最新的Ⅲ期隨機對照臨床研究認(rèn)為，新型免疫治療藥物聯(lián)合治療(伊匹利姆單抗+納武單抗)或者新型免疫治療藥物與VEGF拮抗劑聯(lián)合用于mRCC一線治療，與傳統(tǒng)分子靶向藥物單藥相比可獲得更好的療效。但是，對于mRCC的一線治療方案而言，到底是新型免疫治療藥物(伊匹利姆單抗+納武單抗)聯(lián)用的療效好，還是新型免疫治療藥物聯(lián)合分子靶向藥物的療效好，仍不明確。本研究[DUDANI S,GRAHAM J,WELLS JC,et al.First-line immuno-oncology combination therapies in metastatic renal-cell carcinoma:results from the international metastatic renal-cell carcinoma database consortium.Eur Urol,2019,pii:S0302-2838(19)30609-8.]旨在借助國際最大的mRCC注冊數(shù)據(jù)庫(International mRCC Database Consortium，IMDC)對上述兩種不同的聯(lián)合治療方案用于mRCC患者一線治療的療效及安全性進(jìn)行比較，并評估了上述兩種不同治療方案對患者后續(xù)二線治療的療效影響。

作者對2005年至2018年12月31日期間，IMDC數(shù)據(jù)庫中收錄的來自38家醫(yī)學(xué)中心的10 007例mRCC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，搜尋其中接受任意一種新型免疫治療藥物+分子靶向藥物一線治療的病例，以及伊匹利姆單抗+納武單抗聯(lián)合一線治療的病例。收集的病例資料主要包括：患者的基線人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)、IMDC風(fēng)險評分、腫瘤治療情況以及預(yù)后情況。對所有患者的一線及二線治療藥物的應(yīng)答率(response rates，RRs)、治療初始至失敗的時間(time to treatment failure，TTF)、治療失敗后啟動下一治療方案的時間(time to next treatment，TNT)、患者的總生存期(overall survival，OS)進(jìn)行分析，并計算調(diào)整IMDC危險分層后的風(fēng)險比(hazard ratio，HR)。作者從IMDC數(shù)據(jù)庫中分別篩選了113例接受新型免疫治療藥物+分子靶向藥物治療的病例，75例接收伊匹利姆單抗+納武單抗治療的病例。前組隊列與后組隊列相比，一線RRS為33%vs.40%[95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)=-8%～22%，P=0.4]，TTF為14.3月vs.10.2月(P=0.2)，TNT為19.7月vs.17.9月(P=0.4)，中位OS仍未達(dá)到，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.17)；TTF、TNT以及OS調(diào)整的HR分別為0.71(95%CI=0.46～1.12，P=0.14)、0.65(95%CI=0.38～1.11,P=0.11)和1.74(95%CI=0.82～3.68，P=0.14)。在上述所有mRCC患者中，共有64例(34%)患者接受了二線治療，研究發(fā)現(xiàn)，如果患者接受VEGF為基礎(chǔ)的二線治療，那么一線接受新型免疫治療藥物+分子靶向藥物治療組患者的二線治療RRs明顯低于那些一線接受伊匹利姆單抗+納武單抗治療組患者(兩者的RRs分別為15%vs.45%，95%CI=3%～57%，P=0.04)，但是兩組患者的二線TTF并無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(3.7月vs.5.4月，P=0.4)。本研究認(rèn)為，一線接受新型免疫治療藥物+分子靶向藥物治療的mRCC患者，與伊匹利姆單抗+納武單抗聯(lián)合治療的mRCC患者，在一線治療效果及患者預(yù)后方面并無顯著性差異；另外，絕大多數(shù)患者的二線治療都選擇的是以VEGF為基礎(chǔ)的分子靶向藥物，二線治療的RRs在那些一線接受伊匹利姆單抗+納武單抗聯(lián)合治療的患者人群中較高。

點評：mRCC患者的治療方案在過去的20年經(jīng)歷了2次歷史性變革，其中第1次變革就是分子靶向藥物的應(yīng)用，第2次變革是新型免疫治療單抗的問世。近期一些Ⅲ期臨床研究證實，新型免疫治療與單抗的聯(lián)合治療，以及新型免疫治療單抗+分子靶向藥物的聯(lián)合治療對于透明細(xì)胞型mRCC患者一線治療的療效，可能優(yōu)于傳統(tǒng)的分子靶向藥物一線治療的療效。這些研究結(jié)果提示，我們可能正處于mRCC治療的第3次變革的浪潮當(dāng)中，即將迎來一線聯(lián)合治療時代。但是，這兩種不同的聯(lián)合治療方案對于mRCC患者一線治療的療效優(yōu)劣并不清楚。本文作者借助IMDC數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)上述兩種聯(lián)合治療方案的療效及患者的預(yù)后并無顯著性差異，只是二線治療的應(yīng)答率存在一定影響。本研究的主要缺陷在于回顧性研究、樣本量較小、隨訪時間短、沒有對藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行分析與比較；但本研究的突出貢獻(xiàn)在于首次比較了兩種不同的聯(lián)合治療方案(新型免疫治療單抗的組合vs.新型免疫治療單抗+分子靶向藥物的組合)對于mRCC患者一線治療的療效，并對不同聯(lián)合治療方案對患者二線治療效果的影響進(jìn)行了分析，具有較強的參考與借鑒價值，相信隨著后續(xù)研究樣本量的擴充以及隨訪時間的延長，這方面的研究結(jié)果一定會得到不斷的更新。