安一方 章軼立 謝雁鳴 魏戌 姜俊杰 王凱莉

1. 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700 2. 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053 3. 北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院， 北京 100029 4. 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京 100102 5. 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091

絕經(jīng)后骨質疏松癥是絕經(jīng)后女性常發(fā)骨病，以骨量減少、骨組織微結構退化進而骨脆性增加而易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。其主要臨床表現(xiàn)有腰背或全身疼痛、脊柱變形及骨質疏松性骨折，骨折好發(fā)部位為髖部、前臂及脊柱。骨質疏松癥已成為全球性重要健康問題，世界范圍內(nèi)大約有2億人患有骨質疏松癥；在美國，2010年50歲或以上人群中約有1 020萬骨質疏松癥患者，女性820萬人，男性200萬人，患病率分別為15.4%和4.3%[2]。據(jù)估算，2010年歐盟國家中50歲或以上骨質疏松癥患者約2 760萬人，其中女性2 200萬人，男性560萬人，患病率分別為22.1%和6.6%，女性骨質疏松癥患病率約為男性的3～4倍[3]。根據(jù)以往流行病學調(diào)查估算，我國2006年50歲或以上人群骨質疏松癥患病人數(shù)約6 944萬人，其中女性5 410萬人，男性1 534萬人，患病率分別為30.8%和8.8%，60歲以上人群骨質疏松癥患病率明顯增高,女性尤為突出[4-5]。女性好發(fā)骨質疏松癥的原因，與絕經(jīng)后卵巢功能衰退和雌激素缺乏有關，雌激素減少對所有類型的骨細胞均有影響，可導致骨轉換失衡而發(fā)生骨量減少和骨脆性增加[6-7]，有研究顯示，絕經(jīng)后骨形成和骨吸收指標水平分別增加37%～52%和79%～97%[8-9]。

基于國內(nèi)外骨質疏松癥診療指南及骨質疏松癥中醫(yī)臨床實踐指南推薦藥物[5, 10, 11]發(fā)現(xiàn)，西藥治療骨質疏松癥，療效確切，但其安全性值得關注[5, 12]。因此，在尋求療效確切的藥物同時提高藥物安全性同樣重要。

仙靈骨葆膠囊是由苗族醫(yī)藥配方開發(fā)制成的新型民族藥，主要用于治療骨質疏松癥、骨折、骨性關節(jié)炎等，其藥物組成包括淫羊藿、續(xù)斷、補骨脂、熟地黃、丹參、知母，具有滋補肝腎，活血通絡，強筋壯骨的作用[13-14]。有研究表明，仙靈骨葆復方通過色譜法分離后，經(jīng)HPLC指紋圖譜發(fā)現(xiàn)的9種復合物(包括淫羊藿中的苯丙酯類、補骨脂中的香豆素類、續(xù)斷中的萜類)可有效促進小鼠活體內(nèi)成骨細胞樣UMRR106細胞的增殖和/或礦化作用[15]；淫羊藿類植物類黃酮對絕經(jīng)晚期婦女骨丟失有良好的預防作用[16]；絕經(jīng)后骨質疏松癥患者服用常規(guī)劑量仙靈骨葆膠囊6個月后，腰椎骨密度較基線增高[17]。目前，仙靈骨葆膠囊(國藥準字 Z20025337)作為骨質疏松癥類非處方藥品已被列入《國家基本藥物目錄》，在臨床上應用廣泛。

檢索各數(shù)據(jù)庫獲得現(xiàn)有對仙靈骨葆膠囊的系統(tǒng)評價共7篇[18-24]，其中兩篇針對其安全性做出系統(tǒng)評價，另外5篇對其療效和安全性的評價均有涉及。現(xiàn)有系統(tǒng)評價均存在納入文獻不全面、更新不及時等缺陷，本研究基于仙靈骨葆膠囊治療絕經(jīng)后骨質疏松癥隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價及Meta分析，全面評價該藥有效性及安全性，為臨床用藥提供更加可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型：隨機對照試驗，語種、發(fā)表狀態(tài)及隨訪的時長不限。

1.1.2研究對象：絕經(jīng)后且明確診斷為原發(fā)性骨質疏松癥的女性患者，診斷標準可參照WHO推薦診斷標準或中國診斷標準[5, 25-28]。

1.1.3干預措施：以驗證仙靈骨葆膠囊治療絕經(jīng)后骨質疏松癥有效性為主要目的，試驗組單用仙靈骨葆膠囊或在對照組常規(guī)干預措施基礎上聯(lián)合仙靈骨葆膠囊(劑量、用法及療程均不限)；對照組可為無干預、安慰劑或常規(guī)干預措施。常規(guī)干預措施包括相關指南[5, 10-11]推薦藥物(雙膦酸鹽類、激素聯(lián)合治療、降鈣素類等)和骨健康基本補充劑(鈣劑和維生素D)。

1.1.4結局指標：

1) 主要結局指標：①骨折數(shù)及骨折類型(髖部、前臂、脊柱或其他類型)；②由骨質疏松癥直接或間接導致的死亡數(shù)；

2) 次要結局指標：①骨密度(bone mineral density,BMD)；②生化指標：血清I型原膠原氨基端前肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide,P1NP)、I型膠原羧基端肽交聯(lián)(βcross-linked C-telopeptide of type 1 collagen,β-CTX)；血清鈣(serum calcium,Ca)、磷(phosphorus,P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、雌二醇(oestradiol,E2)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、降血鈣素(calcitonin,CT)、骨鈣素(bone gla protein,BGP)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)；③疼痛；④服藥后不良反應。

1.2排除標準

無法獲取全文的文獻；重復發(fā)表的文獻。

1.3文獻檢索

英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed，Cochrane Library，Clinical trials. gov；檢索策略為將檢索詞“xinlinggubao”、“XLGB”、“xian-ling-gu-bao”、“osteoporosis”組合檢索；中文數(shù)據(jù)庫包括：CNKI、萬方、VIP、CBM，檢索策略為以“仙靈骨葆”和“骨質疏松”為檢索詞分別在各庫進行不同方式檢索，均取檢索所得條目最多者為最終結果。以上各數(shù)據(jù)庫檢索時限均為自建庫以來至2017年11月，檢索結果以題錄形式導入NoteExpress V3.0軟件。

1.4數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員用同一自制的表格分別獨立進行數(shù)據(jù)提取，并最終核對、統(tǒng)一提取結果。意見不一致處，則通過研究小組討論加以判定。提取內(nèi)容包括：研究的一般特征(如第一作者、發(fā)表年份等)、研究對象信息(如年齡、絕經(jīng)時長)、干預措施(包括具體治療的藥物、給藥途徑、劑量、頻次、療程等)、療效診斷標準及結局指標。

1.5偏倚風險評估

根據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(version 5.3.5)中第二部分第八章節(jié)內(nèi)容制定以下7項進行偏倚風險評估：隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結局評估中的盲法、結局完整(無失訪、脫落、剔除)、選擇性發(fā)表、其他偏倚。對各項分別以“高”、“低”、“不確定”對偏倚風險加以判定。

1.6統(tǒng)計學分析

運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio,RR)，連續(xù)變量資料采用組間均數(shù)的差值(means differences,MD)，兩者均以95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI)表示。采用χ2檢驗分析各研究之間統(tǒng)計學異質性，異質性沒有統(tǒng)計學意義時(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應模型；存在明顯統(tǒng)計學異質性時(P≤0.10，I2>50%)，分析異質性來源，采用亞分組分析或敏感性分析；存在明顯統(tǒng)計學異質性而臨床異質性較小時，采用隨機效應模型。采用漏斗圖評估和檢測是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1文獻篩選：檢索獲得文獻共1 779篇，NoteExpress軟件查重后閱讀摘要或全文，并對照納入標準和排除標準篩選文獻，最終納入中文文獻15篇[29-43]，英文文獻1篇[17]，共16篇。16篇文獻所報道的臨床隨機對照試驗有15項[29-43]在中國進行，1項[17]由國內(nèi)外多中心協(xié)作進行，最早的文獻在2004年發(fā)表。篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flowchart of the study screening and selection process

2.2納入研究的基本特征

2.2.1研究對象：本系統(tǒng)評價納入的16項臨床隨機對照試驗共有1 358例患者，均為絕經(jīng)后骨質疏松癥患者，有8項研究[17]參照了中國相關診斷標準，4項[31, 33, 34, 36]參照了WHO推薦診斷標準，3項研究[17, 29, 32]自擬診斷標準，1項[41]研究未說明診斷標準。根據(jù)干預措施的不同，將其中3項臨床試驗[17, 31, 36]拆分成了6項研究(鐘2015a；鐘2015b；Zhu2012a；Zhu2012b；吳2010a；吳2010b)。因此，本研究共納入了19項原始研究，最小樣本量40例，最大樣本量122例，總樣本量1 492例，試驗組754例，對照組738例。見表1。

2.2.2干預措施：19項原始研究中，試驗組干預措施包括：①仙靈骨葆膠囊，有12項研究[29-38]的用法用量為(口服，3粒/次，每日兩次)，2項[42, 43]為(口服，2粒/次，每日三次)，1項[39]為(口服，3粒/次，每日三次)，1項[39]為(口服，2粒/次，每日兩次)，1項[41]未說明用法用量；②復方仙靈骨葆制劑(淫羊藿、續(xù)斷、補骨脂、地黃、丹參、知母加工制作成顆粒后裝入膠囊)，1項研究[41]設置了高劑量組(Zhu2012b，口服，6 g/天)和低劑量組(Zhu2012a，口服，3 g/天)。對照組干預措施包括：鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽類、降鈣素、安慰劑等?？偗煶谭謩e有1個月、2個月、3個月、6個月和12個月。見表1。

2.2.3對照方式：4項研究[31, 36, 40, 41]為單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施，13項研究[29-39, 42, 43]為仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預；2項研究[17]為仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs安慰劑+常規(guī)干預。

2.2.4結局指標：16篇文獻中無研究報告骨折或死亡的發(fā)生。報告的次要結局指標情況：13篇文獻[17, 29-31, 33-35, 37, 39-43]報告了腰椎骨密度，11篇[17, 29-31, 34, 35, 38-40, 42, 43]文獻報告了髖部骨密度(股骨頸、股骨轉子間及Ward三角)，4篇[29, 31, 36, 37]報告了血清鈣、磷水平，3篇[29, 31, 36]報告了血清堿性磷酸酶，4篇[17, 37, 42, 43]報告了骨鈣素，2篇[41, 43]報告了雌二醇，2篇[17, 42]報告了I型膠原羧基端肽交聯(lián)，4篇[32, 34, 35, 39]報告了疼痛評分，6篇[17, 34, 37-39, 41]報告了服藥后不良反應。16篇文獻中均無報告血清I型原膠原氨基端前肽(P1NP)、甲狀旁腺激素(PTH)及降血鈣素(CT)三項結局指標。此外，有8篇[29-31, 33, 35, 36, 38, 40]報告了臨床有效率，亦納入療效評價。見表1。

表1 納入研究基本特征 Table 1 The characteristics of the included studies

注：C對照組；T試驗組；XLGB為仙靈骨葆膠囊；CT為單一種類藥物常規(guī)治療；CTs為兩種或以上藥物常規(guī)治療；BMD1 腰椎骨密度；BMD2 髖部骨密度；Ca 血清鈣；P 血清磷；ALP 血清堿性磷酸酶；BGP 骨鈣素；E2雌二醇；β-CTX I型膠原羧基端肽交聯(lián)；IL-6 白細胞介素-6。

2.3偏倚風險評估

16篇文獻中，4篇[17, 39, 42, 43]說明了隨機序列的產(chǎn)生方法，其余未具體說明；1項[17]提及分配隱匿、雙盲，其余文獻均未涉及；1篇[17]報告了脫落病例及原因，其余文獻有完整結局報告；所有文獻均未交代結局評估是否采用盲法，且不清楚有無選擇性發(fā)表及其他偏倚。根據(jù)Cochrane手冊“對隨機對照試驗偏倚風險的評估工具(Version5.3.5)對納入的研究進行方法學質量評價得出的結果，見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評估圖Fig.2 Risk of bias graph: review authors’ judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies

圖3 單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施 臨床有效率分析Fig.3 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule group and conventional treatment group in effective ratio

2.4療效分析

對各研究總療程末指標檢測結果進行分析評價，并且在每個指標下根據(jù)干預措施的不同，各分出兩個亞組：亞組1為單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施，亞組2為仙靈骨葆膠囊加常規(guī)干預Vs常規(guī)干預，分別予以分析；對2項[17]干預措施為仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs安慰劑+常規(guī)干預的研究，進行單獨分析。

2.4.1臨床有效率：10項研究[29-31, 33, 35, 36, 38, 40]報告了臨床有效率，將每項研究的有效率進行二分類指標轉化，即有效和無效(文獻中描述為“顯效”、“有效”轉化為有效，“緩解”、“無效”轉化為無效)。

亞組1(單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施)中有3項研究[31, 36, 40]涉及了該指標，異質性檢驗結果顯示P=0.000 9，I2=86%，異質性較大，進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)其中1項研究[40]對照組干預措施為中成藥骨疏康顆粒，其他研究均為西藥或骨健康基本補充劑(鈣劑、維生素D等)，可能是產(chǎn)生異質性的主要原因，剔除該項研究后，異質性檢驗結果P=0.69，I2=0%，故采用固定效應模型，OR=0.97，95%CI(0.39，2.39)，P=0.94，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖3。對未納入合成的1項研究[40]描述性分析：總樣本量為121，試驗組58例，治療后有效55例，對照組63例，治療后有效32例，OR=17.76，95%CI(5.02,62.78)，P<0.000 01，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，仙靈骨葆膠囊組療效明顯優(yōu)于骨疏康顆粒組。

亞組2(仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預)包括7項研究[29-31, 33, 35, 36, 38]，異質性檢驗結果顯示P=0.33，I2=13%，故采用固定效應模型，OR=3.35，95%CI(1.86，6.05)，P<0.000 1，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，仙靈骨葆膠囊加常規(guī)干預組療效明顯優(yōu)于常規(guī)干預組。見圖4。

圖4 仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預 臨床有效率分析Fig.4 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in effective ratio

2.4.2骨密度

腰椎骨密度：13項研究[29-31, 33-37, 39, 41-43]報告了腰椎骨密度。

亞組1(單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施)包括3項研究[31, 40, 41]，異質性檢驗結果顯示P=0.001 ，I2=85%，異質性較大，進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)其中1項研究[31]的總療程為3個月，其他兩項研究均為6個月，可能是產(chǎn)生異質性的主要原因，剔除該項研究后，異質性檢驗結果P=0.89，I2=0%，故采用固定效應模型，MD=0.08，95%CI(0.03，0.14)，P=0.002 ，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，仙靈骨葆膠囊組療效明顯優(yōu)于常規(guī)干預組。見圖5。對未納入合成的1項研究[31]描述性分析：總樣本量為40，試驗組和對照組各20例，治療后試驗組和對照組腰椎骨密度分別為(0.88±0.04)g/cm2和(0.91±0.05)g/cm2，MD=-0.03，95%CI(-0.06,0.00)，P=0.04，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，常規(guī)干預組組療效優(yōu)于仙靈骨葆膠囊組。

亞組2(仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預)包括10項研究[29-31, 33-35, 37, 39, 42, 43]，異質性檢驗結果顯示P<0.000 01，I2=93%，存在明顯異質性，其原因可能與聯(lián)合干預措施的種類及數(shù)量有關。

根據(jù)聯(lián)合干預措施的種類及數(shù)量的差異，分析異質性原因：其中3項研究[30, 33-34]，干預措施為仙靈骨葆膠囊+兩種或以上常規(guī)干預Vs兩種或以上常規(guī)干預，異質性檢驗結果顯示P<0.000 01，I2=95%，去掉1項研究[30]后顯示P=1.0，I2=0%，故采用固定效應模型，MD=0.00，95%CI(-0.04，0.03)，P=0.93，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖6。其中7項研究[30]，干預措施為仙靈骨葆膠囊+單一常規(guī)干預vs單一常規(guī)干預，異質性檢驗結果顯示P<0.000 01，I2=93%，去掉1項研究[42]后顯示P=0.09，I2=48%，故采用固定效應模型，MD=0.06，95%CI(0.04，0.07)，P<0.000 01，兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義，仙靈骨葆膠囊+單一常規(guī)干預組療效優(yōu)于單一常規(guī)干預組，見圖7。對其中未納入合成的研究分別進行描述性分析：1項研究[30]總樣本量為60，試驗組和對照組各30例，治療后試驗組和對照組腰椎骨密度分別為(0.97±0.10)g/cm2和(0.77±0.10)g/cm2，MD=0.20，95%CI(0.15,0.25)，P<0.000 01，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，仙靈骨葆膠囊+兩種或以上常規(guī)干預組療效優(yōu)于兩種或以上常規(guī)干預組；1項研究[42]總樣本量為68，試驗組和對照組各34例，治療后試驗組和對照組腰椎骨密度分別為(0.821 ±0.120 )g/cm2和(0.518 ±0.097 )g/cm2，MD=0.30，95%CI(0.25,0.35)，P<0.000 01，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，仙靈骨葆膠囊+單一常規(guī)干預組療效優(yōu)于單一常規(guī)干預組。

圖6 仙靈骨葆膠囊+兩種或以上常規(guī)干預Vs兩種或以上常規(guī)干預 腰椎骨密度分析Fig.6 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+two or more conventional interventions group and two or more conventional interventions group in bone mineral density in the lumbar spines

圖7 仙靈骨葆膠囊+單一常規(guī)干預Vs單一常規(guī)干預 腰椎骨密度分析Fig.7 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+single conventional intervention group and single conventional intervention group in bone mineral density in the lumbar spines

髖部骨密度：11項研究[29-31, 34-35, 38-40, 42-43]報告了髖部骨密度，部位包括股骨頸、股骨轉子間及Ward三角。

亞組1(單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施)包括2項研究[31, 40]，異質性檢驗結果顯示P=0.4，I2=0%，故采用固定效應模型，MD=0.02，95%CI(-0.01，0.05)，P=0.26，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖8。

圖8 單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施 髖部骨密度分析Fig.8 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule group and conventional treatment group in bone mineral density of the hip

亞組2(仙靈骨葆膠囊加常規(guī)干預Vs常規(guī)干預)包括9項研究[29-31, 34, 35, 38, 39, 42, 43]，異質性檢驗結果顯示P<0.000 01，I2=95%，存在明顯異質性，故根據(jù)各研究總療程的不同(包括2個月、3個月、6個月、12個月)，分別做分析：1項研究[38]療程為2個月，總樣本量為70，試驗組和對照組各35例，治療后試驗組和對照組髖部密度分別為(0.650 ±0.095 )g/cm2和(0.633 ±0.083 )g/cm2，MD=0.02，95%CI(-0.02,0.06)，P=0.43，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義；1項研究[31]療程為3個月，總樣本量為40，試驗組和對照組各20例，治療后試驗組和對照組髖部密度分別為(0.72±0.06)g/cm2和(0.71±0.06)g/cm2，MD=0.01，95%CI(-0.03,0.05)，P=0.60，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義；5項研究[29, 30, 34, 35, 39]療程為6個月，異質性檢驗結果顯示P<0.000 01，I2=92%，嘗試采用隨機效應模型，MD=0.08，95%CI(0.03，0.14)，P=0.001 ，提示仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)干預組療效可能優(yōu)于常規(guī)干預組，見圖9；2項研究[42-43]療程為12個月，異質性檢驗結果顯示P<0.000 01，I2=99%，僅做描述性分析：其中1項研究[42]總樣本量為68，試驗組和對照組各34例，治療后試驗組和對照組髖部密度分別為(0.731±0.1)g/cm2和(0.431±0.09)g/cm2，MD=0.30，95%CI(0.25,0.35)，P<0.000 01，仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)干預組療效優(yōu)于常規(guī)干預組；另一項研究[43]總樣本量為112，試驗組62例，對照組50例，治療后試驗組和對照組髖部密度分別為(0.660 ±0.124 )g/cm2和(0.631 ±0.089 )g/cm2，MD=0.03，95%CI(-0.01,0.07)，P=0.15，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。

圖9 仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預 療程6個月 髖部骨密度分析Fig.9 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in bone mineral density of the hip in 6 months of the treatment

2.4.3血清鈣：6項研究[29, 31, 36, 37]報告了血清鈣生化指標。

亞組1(單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施)包括2項研究[31, 36]，異質性檢驗結果顯示P=0.21，I2=35%，考慮采用隨機效應模型，MD=-0.03，95%CI(-0.07，0.01)，P=0.10，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖10。

圖10 單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施 血清鈣分析Fig.10 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule group and conventional treatment group in serum calcium

圖11 仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預 血清鈣分析Fig.11 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in serum calcium

亞組2(仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預)包括4項研究[29, 31, 36, 37]，異質性檢驗結果顯示P<0.000 01，I2=96%，存在明顯異質性，原因未明確。其中2項研究[31, 37]異質性檢驗結果顯示P=0.1，I2=0%，故采用固定效應模型，MD=0.03，95%CI(-0.01，0.07)，P=0.15，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖11。對未合成的2項研究分別做描述性分析：1項研究[29]總樣本量為62，試驗組、對照組各31例，治療后試驗組和對照組血清鈣水平分別為(2.9±0.25)mmol/L和(2.31±0.24)mmol/L，MD=0.59，95%CI(0.47,0.71)，P<0.000 01，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，仙靈骨葆膠囊組療效優(yōu)于常規(guī)干預組；1項研究[36]總樣本量為71，試驗組38例，對照組各33例，治療后試驗組和對照組血清鈣水平分別為(2.55±0.13)mmol/L和(2.38±0.12)mmol/L，MD=0.17，95%CI(0.11,0.23)，P<0.000 01，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，仙靈骨葆膠囊組療效優(yōu)于常規(guī)干預組。

2.4.4血清磷：6項研究[29，31，36，37]報告了血磷水平。

亞組1(單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施)包括2項研究[31, 36]，異質性檢驗結果顯示P<0.000 01，I2=97%，分別做描述性分析：1項研究[31]總樣本量為40，試驗組、對照組各20例，治療后試驗組和對照組血清磷水平分別為(1.25±0.04)mmol/L和(1.27±0.04)mmol/L，MD=-0.02，95%CI(-0.04,0.00)，P=0.11，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義；1項研究[36]總樣本量為70，試驗組37例，對照組33例，治療后試驗組和對照組血清磷水平分別為(1.13±0.09)mmol/L和(1.28±0.07)mmol/L，MD=-0.15，95%CI(-0.19,-0.11)，P<0.000 01，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，常規(guī)干預組療效優(yōu)于仙靈骨葆膠囊組。

亞組2(仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預)包括4項研究[29, 31, 36, 37]，異質性檢驗結果顯示P=0.000 6，I2=83%，存在明顯異質性，其原因可能為其中3項研究[31, 36, 37]的總療程均小于或等于3個月(3個月或1個月)，1項研究[31, 36, 37]的總療程為6個月，去除該項后，異質性檢驗結果顯示P=0.15，I2=47%，考慮采用隨機效應模型，MD=0.02，95%CI(-0.02，0.06)，P=0.36，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖12。對1項研究[29]僅做描述性分析：總樣本量為62，試驗組、對照組各31例，治療后試驗組和對照組血清磷水平分別為(1.93±0.22)mmol/L和(1.63±0.35)mmol/L，MD=0.30，95%CI(0.15,0.45)，P<0.000 1，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，仙靈骨葆膠囊組療效優(yōu)于常規(guī)干預組。

圖12 仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預 血清磷分析Fig.12 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in serum phosphorus

2.4.5血清堿性磷酸酶：5項研究[29, 31, 36]報告了血清堿性磷酸酶水平。

亞組1(單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預措施)包括2項研究[31, 36]，異質性檢驗結果顯示P=0.80，I2=0%，故采用固定效應模型，MD=-1.48，95%CI(-3.24，0.29)，P=0.10，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。見圖13。

圖13 單用仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預 血清堿性磷酸酶分析Fig.13 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule group and conventional treatment group in serum alkaline phosphatase

圖14 仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預 血清堿性磷酸酶分析Fig.14 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in serum alkaline phosphatase

2.4.6骨鈣素：3項研究[37, 42, 43]報告了骨鈣素水平。

3項研究均歸于亞組2(仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預)，異質性檢驗結果顯示P<0.000 01，I2=97%，放棄合成，僅分別作描述性分析。1項研究[37]總樣本量為107，試驗組54例，對照組53例，治療后試驗組和對照組骨鈣素水平分別為(5.78±2.53)μg/L和(5.22±1.98)μg/L，MD=0.56，95%CI(-0.30，1.42)，P=0.20，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義；1項研究[42]總樣本量為68，試驗組、對照組各34例，治療后試驗組和對照組骨鈣素水平分別為(7.21±2.54)μg/L和(5.36±1.42)μg/L，MD=1.85，95%CI(0.87，2.83)，P=0.000 2，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義；1項研究[43]總樣本量為112，試驗組62例，對照組50例，治療后試驗組和對照組骨鈣素水平分別為(18.46±1.082 )μg/L和(12.22±1.712 )μg/L，MD=6.24，95%CI(5.69，6.79)，P<0.000 01，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義。

2.4.7雌二醇：2項研究[41, 43]報告了治療后雌二醇水平，可能由于檢測方法不同，兩項研究報告的雌二醇水平數(shù)值差別較大，故放棄合成，而僅做描述性分析：1項研究[43]說明了采用放射免疫分析法檢測，治療后試驗組與對照組雌二醇水平分別為(13.90±1.468 )nmol/L和(11.68±1.350 )nmol/L，MD=2.22，95%CI(1.70，2.74)，P<0.000 01，試驗組與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義；另一項[41]未說明具體檢測方法，治療后試驗組與對照組雌二醇水平分別為(320.8±52.2)pmol/L和(158.2±375)pmol/L，MD=162.60，95%CI(139.60，185.60)，P<0.000 01，試驗組與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義。

2.4.8I型膠原羧基端肽交聯(lián)(β-CTX)

1項研究[42]報告了I型膠原羧基端肽交聯(lián)水平，歸于亞組2(仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預)，總樣本量為68，試驗組、對照組各34例，治療后試驗組和對照組I型膠原羧基端肽交聯(lián)水平分別為(0.27±0.16)μg/L和(0.59±0.36)μg/L，MD=-0.32，95%CI(-0.45，-0.19)，P<0.000 01，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義。

2.4.9白細胞介素-6(IL-6)

1項研究[42]報告了白細胞介素-6水平，歸于亞組2(仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預)，總樣本量為112，試驗組62例，對照組50例，治療后試驗組和對照組I型膠原羧基端肽交聯(lián)水平分別為(95.1±20.34)pg/mL和(228.4±15.49)pg/mL，MD=-133.30，95%CI(-139.49，-126.66)，P<0.000 01，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義。

2.4.10疼痛：4項研究[32, 34, 35, 39]報告了疼痛指標，均歸于亞組2(仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預)，其中3項[34, 35, 39]采用視覺模擬評分法(VAS)，1項[32]未說明評分方法。采用視覺模擬評分法的3項研究中有2項[35, 39]測評了靜息痛和活動痛，另外1項[34]未說明疼痛性質。4項研究異質性檢驗P=0.07，I2=58%，存在異質性，原因可能是因為評分方法不完全統(tǒng)一，采用隨機效應模型，MD=-1.71，95%CI(-2.39，-1.03)，P<0.000 01，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，試驗組疼痛療效優(yōu)于對照組。見圖15。

圖15 仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預 疼痛分析Fig.15 Forest plot comparing between the Xianling Gubao capsule+conventional treatment group and conventional treatment group in pain

原始研究中均無報告血清I型原膠原氨基端前肽(P1NP)、甲狀旁腺激素(PTH)及降血鈣素(CT)三項結局指標。

另外，對2項干預措施為仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs安慰劑+常規(guī)干預的研究[17]，單獨進行分析：腰椎骨密度指標，異質性檢驗P=0.67，I2=0%，采用固定效應模型，MD=0.00，95%CI(-0.02，0.03)，P=0.72，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義；髖部骨密度指標，異質性檢驗P=1，I2=0%，采用固定效應模型，MD=-0.01，95%CI(-0.04，0.02)，P=0.44，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義；骨鈣素指標，異質性檢驗P=0.89，I2=0%，采用固定效應模型，MD=0.60，95%CI(-1.53，2.73)，P=0.58，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義；I型膠原羧基端肽交聯(lián)指標，異質性檢驗P=0.47，I2=0%，采用固定效應模型，MD=0.03，95%CI(-0.02，0.09)，P=0.24，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.5 不良反應

6項研究[17, 34, 37-39, 41]報告了服藥后不良反應情況，其中1項研究[41]報告兩組均未發(fā)生不良反應；1項[17]報告了低劑量仙靈骨葆組有2例胃部不適，1例胃灼痛，3例肝酶異常，高劑量組2例胃部不適，4例肝酶異常，安慰劑對照組有1例惡心嘔吐，3例便秘和胃腸不適，2例肝酶異常，各組腎功能指標、全血計數(shù)或心電圖特征與基線比較均無明顯變化；1項[34]報告了服用仙靈骨葆后出現(xiàn)上腹部不適2例，治療組服阿侖膦酸鈉后出現(xiàn)胃灼熱感1例，返酸1例，對照組服阿侖膦酸鈉后出現(xiàn)上腹部不適1例；1項[34]僅報告了2例服藥后出現(xiàn)輕度的惡心癥狀，未說明具體組別；1項[39]報告了試驗組有3例出現(xiàn)類似消化道癥狀，對照組有3例出現(xiàn)惡心癥狀；1項僅說明有少部分患者在治療初期出現(xiàn)短暫臉面潮紅、惡心、嘔吐等不良反應。

2.6 發(fā)表偏倚評估

各結局指標中，報道腰椎骨密度和髖部骨密度的研究個數(shù)多于10項，進行發(fā)表偏倚評估:圖16、17中漏斗圖兩側均不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖16 腰椎骨密度漏斗圖Fig.16 Funnel plot of bone mineral density in the lumbar spines

圖17 髖部骨密度漏斗圖Fig.17 Funnel plot of bone mineral density of the hip

3 討論

3.1 證據(jù)總結

本系統(tǒng)評價納入了16篇文獻，共包含19項原始研究，總樣本量1 492例，試驗組754例，對照組738例，4項研究[31, 36, 40, 41]干預措施為單純仙靈骨葆膠囊Vs常規(guī)干預，13項研究[29-39, 42, 43]為仙靈骨葆膠囊加常規(guī)干預Vs常規(guī)干預，2項研究[17]干預措施為仙靈骨葆膠囊加常規(guī)干預Vs安慰劑加常規(guī)干預。對16篇文獻中的研究進行方法學質量評價：僅有1篇為高質量，其余均為低質量。在結局指標報告中，16篇文獻均無報告骨折或死亡的發(fā)生，報告的次要結局指標包括骨密度、血清鈣、磷、堿性磷酸酶、骨鈣素、雌二醇、I型膠原羧基端肽交聯(lián)、疼痛評分和臨床有效率。在療效上，單用仙靈骨葆膠囊對于提高腰椎骨密度療效優(yōu)于常規(guī)治療[MD=0.08，95%CI(0.03，0.14)，P=0.002 ]，在提高臨床有效率[OR=0.97，95%CI(0.39，2.39)，P=0.94]、髖部骨密度[MD=0.02，95%CI(-0.01，0.05)，P=0.26]、血清鈣[MD=-0.03，95%CI(-0.07，0.01)，P=0.10]、堿性磷酸酶[MD=-1.48，95%CI(-3.24，0.29)，P=0.10]水平方面兩組差異無統(tǒng)計學意義；仙靈骨葆膠囊加常規(guī)干預對于提高臨床有效率[OR=3.35，95%CI(1.86，6.05)，P<0.000 1]、改善疼痛[MD=-1.71，95%CI(-2.39，-1.03)，P<0.000 01]血清堿性磷酸酶[MD=3.34，95%CI(1.29，5.39)，P=0.001 ]療效優(yōu)于常規(guī)治療，在改善血清磷[MD=0.02，95%CI(-0.02，0.06)，P=0.36]、水平上兩組差異無統(tǒng)計學意義，在改善血清鈣、骨鈣素及雌二醇水平方面，證據(jù)不足，尚無法確定優(yōu)劣；僅有1項研究[42]報告了I型膠原羧基端肽交聯(lián)水平，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-0.32，95%CI(-0.45，-0.19)，P<0.000 01]；1項研究[43]報告了白細胞介素-6水平，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-133.30，95%CI(-139.49，-126.66)，P<0.000 01]。需要特別指出的是，在仙靈骨葆膠囊+常規(guī)干預Vs常規(guī)干預對于腰椎骨密度療效的比較中，仙靈骨葆膠囊+單一常規(guī)干預療效明顯優(yōu)于單一常規(guī)干預[MD=0.06，95%CI(0.04，0.07)，P<0.000 01]，而仙靈骨葆膠囊+兩種或以上常規(guī)干預Vs兩種或以上常規(guī)干預，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.00，95%CI(-0.04，0.03)，P=0.93]；在總療程為6個月時，仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)干預在提高髖部骨密度療效上可能優(yōu)于常規(guī)干預[MD=0.08，95%CI(0.03，0.14)，P=0.001 ]，而在總療程為2個月、3個月、12個月時，組間差異尚不明確；此外，在1項設有仙靈骨葆膠囊高、低劑量兩水平的隨機對照試驗研究[17]中，未發(fā)現(xiàn)有劑量依賴性。在安全性方面，6項研究[17, 34, 37-39, 41]報告了服藥后不良反應情況，主要有胃腸道刺激癥狀及肝酶異常，尚未發(fā)現(xiàn)各用藥組間不良反應發(fā)生率有明顯差異。

3.2 局限性

本研究對仙靈骨葆膠囊已發(fā)表的文獻進行檢索，但大部分原始研究的方法學質量較低且存在方法學異質性和臨床異質性；少數(shù)研究中的數(shù)據(jù)，有疑似錯誤之處，我們未能與原始研究者取得聯(lián)系以糾正可疑數(shù)據(jù)。

3.3 啟示

納入研究中均無報告絕經(jīng)后骨質疏松癥的主要結局指標——骨折數(shù)及骨折類型及骨質疏松癥直接或間接導致的死亡數(shù)，其原因可能是由于存在研究對象選擇偏倚以及隨訪時間較短；在療效評價中，Meta合成結果顯示，單用仙靈骨葆膠囊對于提高腰椎骨密度療效優(yōu)于單一常規(guī)干預，仙靈骨葆膠囊+單一常規(guī)干預對于提高腰椎骨密度療效亦明顯優(yōu)于單一常規(guī)干預(6項研究合成)，而仙靈骨葆膠囊+兩種或以上常規(guī)干預與兩種或以上常規(guī)干預在改善腰椎骨密度療效比較中，差異無統(tǒng)計學意義，提示仙靈骨葆膠囊在改善腰椎骨密度方面，有一定療效，但與兩種或以上抗骨質疏松藥物聯(lián)用并未顯現(xiàn)出明顯疊加增效作用；在改善髖部骨密度方面，單用仙靈骨葆膠囊或仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療相比較，優(yōu)劣不明顯，但在總療程為6個月時，仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)干預療效可能優(yōu)于常規(guī)干預，綜上可發(fā)現(xiàn)仙靈骨葆膠囊在改善腰椎骨密度和髖部骨密度療效上存在差異，其原因可能是股骨近端的大量皮質骨代謝活躍度低于腰椎的松質骨[44]；此外，在髖部骨密度療效分析中，僅在總療程為6個月時，仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)干預療效可能優(yōu)于常規(guī)干預，在總療程為2個月、3個月、12個月時，組間差異不明確，有研究[17]提出仙靈骨葆膠囊中復合物成分對骨的影響可能為短暫性重塑，而非長期穩(wěn)定效果，但療程小于6個月時，是否具有短暫性重塑效果，目前證據(jù)尚不足以驗證。仙靈骨葆膠囊加常規(guī)干預提高臨床有效率、改善疼痛療效優(yōu)勢明顯。在大部分生化指標Meta合成分析中，均存在異質性大的問題，其原因可能與研究對象基線、測量環(huán)境及測量方法等存在差異有關。在安全性方面，近年雖來有服用仙靈骨葆膠囊導致肝損傷的個例報道[45-47]，但在本研究中尚未發(fā)現(xiàn)各用藥組間不良反應發(fā)生率有明顯差異。

本研究納入的原始研究，大部分在國內(nèi)進行，且方法學質量較低，故未來的研究應更加注重科學合理的頂層設計，報告結果應嚴格遵循國際公認CONSORT標準[48]；此外，大部分研究為簡單隨機分組，僅能分析單一因素對效應的影響，而諸如療程、患者絕經(jīng)后時長等因素均可導致療效變化，故今后應有大樣本、高質量研究對此加以探索。

基于本研究結果提示，今后臨床防治絕經(jīng)后骨質疏松癥應重點關注用藥時機、個體化治療以及聯(lián)合用藥的選擇等。有研究證實早期預防性干預絕經(jīng)后骨質疏松癥可延緩疾病發(fā)生發(fā)展[49-50]。鑒于患者年齡、身體狀況、疾病進展等因素，臨床可結合患者個體差異合理用藥，并定期評估發(fā)生骨質疏松性骨折的風險，適時調(diào)整藥物種類和療程。目前，尚無證據(jù)支持兩種或多種抗骨質疏松藥的聯(lián)合使用在減少骨折發(fā)生方面優(yōu)于單一藥物，聯(lián)合使用抗骨吸收藥物也僅小幅度提升骨密度改善的療效[10, 51]，因此，國內(nèi)外指南[10, 51]均不建議聯(lián)合應用抗骨質疏松藥物，特殊情況除外(如患者骨折風險極高而需給予強有效治療，或使用甲狀旁腺激素類似物等骨形成促進劑后序貫聯(lián)合使用骨吸收抑制劑[52])；關于聯(lián)合中藥的使用，《中藥新藥臨床研究指導原則》指出中藥可以與骨健康基本補充劑(鈣劑和維生素D)聯(lián)用[4]，但除此之外，中藥與抗骨質疏松藥聯(lián)合使用是否療效更佳且安全而使患者最大獲益，尚需進一步研究。中藥治療絕經(jīng)后骨質疏松癥在改善癥狀方面療效好，但臨床上應根據(jù)中醫(yī)理論辯證施治，才能最大發(fā)揮中藥療效及減少不良反應的發(fā)生。

4 結論

根據(jù)本研究結果所得結論：仙靈骨葆膠囊在改善腰椎骨密度、提高臨床有效率及改善疼痛方面療效確切，但在改善髖部骨密度方面優(yōu)勢不明顯，總療程可能是其重要影響因素。此外，仙靈骨葆膠囊聯(lián)合單一抗骨質疏松藥物具有增效作用，與兩種或以上抗骨質疏松藥物聯(lián)用疊加增效作用尚待研究。