章軼立 魏戌 聶佩蕓 申浩 虞鯤 康樹(shù) 謝雁鳴*

1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700 2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院科研處，北京 100102 3. 中國(guó)人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京 100872 4. 上海大華醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200237 5. 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門(mén)醫(yī)院放射科，北京 100700

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果，可顯著增加患者的致殘率和病死率，并帶來(lái)極大的家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1,2]。流行病學(xué)顯示，截至2010年，全球范圍內(nèi)約有21%的50歲～84歲的婦女患有骨質(zhì)疏松癥，歐洲約有2 200萬(wàn)婦女受到影響[3]；2014年美國(guó)國(guó)立骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(NOF)估計(jì)，美國(guó)約有1 020萬(wàn)骨質(zhì)疏松癥患者，每年發(fā)生超過(guò) 200 萬(wàn)例骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性骨折，其中女性占 70%[4]；2015年文獻(xiàn)顯示，中國(guó)目前40歲以上的骨質(zhì)疏松癥患者已有1.12億，其中女性發(fā)病尤其突出。

對(duì)該病危險(xiǎn)人群進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，預(yù)測(cè)未來(lái)幾年內(nèi)患病的危險(xiǎn)程度、發(fā)展趨勢(shì)及相關(guān)的危險(xiǎn)因素，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)防與診治的基礎(chǔ)和核心環(huán)節(jié)。目前國(guó)際較常用的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具主要包括骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)易工具(FRAX?)、Garvan nomogram評(píng)估工具、亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩選工具 (Osteoporosis Selfassessment Tool for Asians，OSTA)等，但適用于國(guó)人使用且專(zhuān)門(mén)針對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測(cè)工具仍然缺乏。《中醫(yī)藥健康服務(wù)發(fā)展規(guī)劃(2015—2020年)》[5]中指出：通過(guò)中醫(yī)健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)等方式，提供中醫(yī)特色健康管理服務(wù)，是國(guó)家的戰(zhàn)略需求與導(dǎo)向。故本研究在中醫(yī)學(xué)“治未病”理論指導(dǎo)下，利用課題組前期在北京市東城區(qū)及上海市徐匯區(qū)連續(xù) 3 年登記40～65歲女性骨質(zhì)疏松癥高危人群的危險(xiǎn)因素及中醫(yī)癥狀信息，嘗試建立絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究數(shù)據(jù)來(lái)自課題組2009-2011年，在北京、上海兩地接受“社區(qū)40歲～65歲婦女骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素及證候”課題調(diào)查患者，其詳細(xì)介紹請(qǐng)參考有關(guān)文獻(xiàn)[6,7]。共計(jì)1498例患者組成本研究的3年縱向分析數(shù)據(jù)，遴選其中絕經(jīng)后的1129例患者作為構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的3年研究數(shù)據(jù)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

以WHO推薦的T值參考范圍[8]作為骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：BMD低于同性別、同種族健康成人 <1.0 SD屬于骨量正常；降低1.0～2.5 SD之間為骨量減少；降低程度≥2.5 SD為骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松性骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》[9](2017版)定義：指在日常生活中未受到明顯外力或受到“通常不會(huì)引起骨折外力”而發(fā)生的骨折。“通常不會(huì)引起骨折外力”指人體從站立高度或低于站立高度跌倒產(chǎn)生的作用力。

1.3 SMOTE 過(guò)抽樣算法

設(shè)少數(shù)類(lèi)的樣本數(shù)為 B，增加樣本后樣本增長(zhǎng) n倍，最近鄰點(diǎn)數(shù)為k，Smote 算法的主要的處理步驟如為：①計(jì)算數(shù)據(jù)集中的每個(gè)少數(shù)類(lèi)樣本的k個(gè)最近鄰點(diǎn)；近鄰的選擇可采用距離或相似系數(shù)；②隨機(jī)抽取少數(shù)類(lèi)樣本點(diǎn)i的k個(gè)最近鄰點(diǎn)中的一個(gè)樣本j；③計(jì)算出樣本i與樣本j的全部屬性的差值Q；④產(chǎn)生了一個(gè)介于 0 與 1 之間的隨機(jī)數(shù)R；⑤合成生成少數(shù)類(lèi)的合成樣本：Sample new=Sample i + R×Q；⑥重復(fù)進(jìn)行①～⑤，直至產(chǎn)生的少數(shù)類(lèi)樣本i合成 n 倍并達(dá)到要求為止；⑦重復(fù)進(jìn)行①～⑥，直至所有的少數(shù)類(lèi)樣本都被處理完畢為止。

Chawla 等[10]的研究表明，該算法構(gòu)造新樣本的本質(zhì)是對(duì)少數(shù)類(lèi)樣本進(jìn)行類(lèi)內(nèi)的樣本插值，因此不會(huì)改變少數(shù)類(lèi)樣本集本身的空間邊界；而新樣本是依據(jù)樣本點(diǎn)與其最近鄰樣本點(diǎn)間的屬性進(jìn)行隨機(jī)插值獲得，從而保證該算法的可信度。

1.4 決策樹(shù)模型

決策樹(shù)是一種有效的機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)算法，從一組無(wú)規(guī)則的事例中提取出分類(lèi)規(guī)則，采用自頂向下的遞歸方式，在每個(gè)內(nèi)部節(jié)點(diǎn)進(jìn)行屬性值的比較并判斷該節(jié)點(diǎn)以下的分支，在葉子節(jié)點(diǎn)得到分類(lèi)的結(jié)論。目前最常用的決策樹(shù)算法有ID3 算法、CART 算法、CHAID 算法、C4.5 算法、C5.0 算法[11]。本研究選擇C4.5算法作為預(yù)測(cè)模型建立工具。首先篩選出對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折高危患者發(fā)生脆性骨折的危險(xiǎn)因素，然后建立預(yù)測(cè)模型。由于樣本量較小，在節(jié)點(diǎn)的設(shè)置中采用交叉驗(yàn)證，Mode 選用 Expert，修剪純度設(shè)為75，采用全局修剪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

基于spss 23.0對(duì)患者一般情況進(jìn)行描述分析，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用率和構(gòu)成比表示。運(yùn)用R3.3.3軟件的決策樹(shù)包，構(gòu)建基于SMOTE過(guò)抽樣數(shù)據(jù)的SMOTE-決策樹(shù)預(yù)警模型。并通過(guò)ROC曲線(xiàn)下面積進(jìn)行模型效能評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查完成情況

本研究于2009年3月-2009年8月， 在上海、北京兩地共收集到1 365名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的社區(qū)人群調(diào)查信息，其中北京市東城區(qū)有 600 名，上海市徐匯區(qū)有765名。截止到2011 年11 月底，共跟蹤到1 129名與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨折相關(guān)的調(diào)查信息，應(yīng)答率82.71%。其中，北京地區(qū)跟蹤到511例完整信息，應(yīng)答率85.16%；上海地區(qū)跟蹤618例完整信息，應(yīng)答率80.78%。

2.2 骨折發(fā)生情況

根據(jù)研究人群骨密度檢測(cè)結(jié)果和骨折發(fā)生原因分析，1 129名患者中共有49人發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，患病率約為4.34%。其中，扭傷 12 例，跌倒 37 例；骨折部位方面，橈骨遠(yuǎn)端的骨折 14 例，股骨上端 7 例，胸腰椎椎體6 例，踝關(guān)節(jié)22 例。

2.3 變量篩選

根據(jù)材料與方法部分設(shè)置的生長(zhǎng)和修剪規(guī)則，所建立分類(lèi)樹(shù)模型共包括 5 層，共19個(gè)結(jié)點(diǎn)(圖1)，共篩選出6個(gè)解釋變量。各指標(biāo)按重要程度從大到小依次為骨密度(BMD)、目眩、肉類(lèi)、生產(chǎn)次數(shù)、視物模糊和乏力。

圖1 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折決策樹(shù)模型圖Fig.1 Strategy tree model of postmenopausal osteoporotic fractures

2.4 模型解釋

從決策樹(shù)模型圖可見(jiàn)，樹(shù)型結(jié)構(gòu)的第一層是按照研究對(duì)象的骨密度情況進(jìn)行拆分。因此，在本研究中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響最大的影響因素為患者骨密度水平。經(jīng)過(guò)逐層各影響因素的分類(lèi)，最終骨折人群比例占13%。骨折人群主要分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)如下：①骨量異常患者且分娩次數(shù)超過(guò)1次者；②骨量異?；颊?，無(wú)分娩史但平日肉類(lèi)攝入較少者；③骨量正常者，平日無(wú)目眩癥狀，但分娩次數(shù)超過(guò)1次且經(jīng)常乏力者；④骨量正常患者，平日時(shí)有目眩癥狀但無(wú)視物模糊情況者；⑤骨量減少患者。

2.5 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)

利用該分類(lèi)樹(shù)模型所得預(yù)測(cè)概率繪制ROC曲線(xiàn)，計(jì)算ROC曲線(xiàn)下面積為0.871(95%CI=0.8226-0.9211)，模型預(yù)測(cè)能力較好。

圖2 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測(cè)模型的ROC曲線(xiàn)下面積Fig.2 Strategy tree model of postmenopausal osteoporotic fractures

3 討論

選擇在社區(qū)防治 OP 的發(fā)展，必定是今后 OP 等慢性病防治工作的重點(diǎn)，而面對(duì)當(dāng)前大部分社區(qū)基礎(chǔ)設(shè)施薄弱、專(zhuān)業(yè)人員不足的情況，研究應(yīng)用經(jīng)濟(jì)、實(shí)用、快速、準(zhǔn)確、安全、無(wú)痛苦的篩檢方法，是識(shí)別OP 高危人群的重要手段，已成為 OP 預(yù)防與控制的關(guān)鍵。

本研究基于2009-2011年，北京、上海兩地社區(qū)接受“社區(qū)40歲～65歲婦女骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素及證候”課題調(diào)查患者數(shù)據(jù)，以是否發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨折為結(jié)局變量，通過(guò)SMOTE算法平衡原始數(shù)據(jù)，運(yùn)用決策樹(shù)模型，篩選出絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的六個(gè)常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，即：骨密度、生產(chǎn)次數(shù)、食物種類(lèi)(肉類(lèi))、和以肝腎為證候要素靶位，陰虛為主的中醫(yī)特征性癥狀(目眩、乏力、視物模糊)，初步構(gòu)建出具有良好預(yù)測(cè)效能的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折初發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)危險(xiǎn)因素

骨密度值降低是骨質(zhì)疏松性骨折的重要危險(xiǎn)因素之一，其含量也被作為確診發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的“金指標(biāo)”[12]。美國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[13]，患者BMD值下降1SD，其骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)即增加1.5～3倍。本研究中，絕次數(shù)模型得出的骨密度位列決策樹(shù)頂端，提示該影響因素與骨折的關(guān)系最為密切。

飲食中Ca2+和VitD是決定骨峰值的重要因素，對(duì)兒童、成人的相關(guān)調(diào)查均發(fā)現(xiàn)，牛奶對(duì)腰椎、股骨近端骨峰值有明顯影響，每天飲用牛奶者較不喝或偶爾喝者骨峰值高 6.6%[14]。本研究的問(wèn)卷中涉及到日常生活中的主要食物種類(lèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，富含蛋白質(zhì)、鈣磷等微量元素的蛋奶類(lèi)、肉類(lèi)等食物與骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率成反比關(guān)系，提示注重該類(lèi)食物的攝入可有效降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生概率。

經(jīng)帶胎產(chǎn)是女性特有的生理功能，同樣也是影響骨質(zhì)疏松性骨折的重要因素。隨著孕產(chǎn)次數(shù)增加，女性總哺乳時(shí)長(zhǎng)增加，產(chǎn)后哺乳閉經(jīng)導(dǎo)致雌激素水平低下和高泌乳素水平、哺乳期間為了滿(mǎn)足幼兒鈣的需要，體內(nèi)進(jìn)行骨鈣動(dòng)員，鈣質(zhì)流失加大、產(chǎn)后鈣攝入量不足，均可導(dǎo)致女性骨質(zhì)疏松。

3.2 中醫(yī)證候要素

2011年發(fā)布的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》中，對(duì)于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥規(guī)定了腎陽(yáng)虛證、脾腎陽(yáng)虛證、肝腎陰虛證和血瘀氣滯證四型。《醫(yī)精經(jīng)義》言:“腎藏精, 精生髓, 髓生骨, 故骨者腎之所合也；髓者, 精之所生也, 精足則髓足, 髓在骨內(nèi), 髓足則骨強(qiáng)。”說(shuō)明骨之強(qiáng)勁與脆性是腎中精氣盛衰的重要標(biāo)志，腎中精氣充盈。則骨髓生化有源骨才能得到骨髓的滋養(yǎng), 則能強(qiáng)健有力。婦女到了絕經(jīng)的年齡, “天癸”絕，腎精虛少，化源不足，不能營(yíng)養(yǎng)骨骼而致骨髓空虛, 進(jìn)而導(dǎo)致了絕經(jīng)后婦女原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

肝藏血主筋，腎藏精主骨，中醫(yī)素有“精血同源”、“肝腎同源”之說(shuō)，藏血和藏精之間的關(guān)系實(shí)際上是精和血之間存在著相互滋生相互轉(zhuǎn)化的關(guān)系。 血的化生有賴(lài)于腎中精氣的氣化；腎中精氣的充盛有賴(lài)于血液的濡養(yǎng)。絕經(jīng)期婦女多有情志不遂，肝郁諸證明顯， 肝氣郁結(jié)，可耗傷陰血，而致肝陰不足，導(dǎo)致腎精虧虛，使骨髓失養(yǎng)，髓枯筋燥，痿廢不起。腎虛日久，亦必?fù)p及肝，最終肝腎陰虛。

本研究表明，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的中醫(yī)證候要素以陰虛為主，涉及臟腑主要包括肝腎，也進(jìn)一步佐證了先賢醫(yī)籍中的理論。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者[15]針對(duì)91例PMOP中醫(yī)證型分布規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥患者中肝腎陰虛型最多44例占48.35%，腎陰虛型19例占20.88%，腎陽(yáng)虛型12例占13.19%，脾腎陽(yáng)虛型10例占10.99%，脾胃虛弱型6例占6.59%，說(shuō)明在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患者中，陰虛證仍是最主要的證型。

3.3 對(duì)臨床的啟示

本研究形成的骨質(zhì)疏松骨折早期預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)效能，是識(shí)別社區(qū)絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松性骨折高危人群的簡(jiǎn)易工具。在高危人群的預(yù)防和治療中，基于本研究篩選出的危險(xiǎn)因素，應(yīng)重點(diǎn)對(duì)骨密度進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。同時(shí)，日常生活中應(yīng)注意膳食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，青少年時(shí)期多進(jìn)食奶制品、豆制品、肉類(lèi)、魚(yú)類(lèi)、新鮮蔬菜、蛋類(lèi)等富含鈣質(zhì)、蛋白質(zhì)類(lèi)食物，以增加峰值骨量水平；絕經(jīng)后中老年女性也應(yīng)適當(dāng)增加該類(lèi)食物，減緩骨量流失。隨著年齡和絕經(jīng)年限的增加，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者趨于肝腎陰虛為主的體質(zhì)類(lèi)型，故在臨床治療該類(lèi)患者時(shí)，遣方用藥應(yīng)注意顧護(hù)患者肝腎之陰?；颊呷粘Ｉ钪?，可根據(jù)自身情況適量選取滋補(bǔ)肝腎之品代茶飲、煲湯等。當(dāng)絕經(jīng)后女性出現(xiàn)手足煩熱、盜汗、目眩、視物模糊等肝腎陰虛癥狀時(shí)，應(yīng)警惕發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的可能性并盡早預(yù)防。

3.4 局限性

本研究為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測(cè)提供了一定的參考，但限于實(shí)際條件限制，數(shù)據(jù)取樣不是很充足，發(fā)病患者樣本量及來(lái)源地太少，未必能反映總體的真實(shí)情況。故在今后的研究中，可以通過(guò)相應(yīng)統(tǒng)計(jì)算法，事先減少數(shù)據(jù)間的不平衡性，再基于其他數(shù)學(xué)模型構(gòu)建預(yù)測(cè)工具，以對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充與完善。