劉海鵬 劉小微 朱 峰

(1 徐州醫(yī)科大學附屬徐州兒童醫(yī)院急診科，江蘇省徐州市 221000，電子郵箱：lhp85123@sina.com；2 江蘇省徐州市傳染病醫(yī)院婦產(chǎn)科，徐州市 221000)

肺炎支原體是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病原體之一，占10%～40%[1]。學齡期兒童是支原體肺炎的高發(fā)人群，而流行病學表明，肺炎支原體肺炎的發(fā)病年齡有逐年下降的趨勢[2]，且難治肺炎性支原體肺炎(refractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP)發(fā)病率逐年上升[3]。本文回顧性分析89例支原體肺炎患兒的臨床資料，總結(jié)RMPP的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查特點，為早期判斷RMPP的病情、減少并發(fā)癥和提高治療效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇徐州醫(yī)科大學附屬徐州市兒童醫(yī)院急診科2016年3月至2018年10月收治的92例支原體肺炎患兒作為研究對象。納入標準：符合《褚福堂實用兒科學(第7版)》[4]中有關(guān)支原體肺炎的診斷標準。排除標準：(1)治療不規(guī)范和病歷資料不完整者；(2)支氣管哮喘、肺結(jié)核、川崎病、肺膿腫、傳染性單核細胞增多癥、先天性心臟病等患者。其中，39例RMPP (RMPP組)中，男性22例、女性17例，年齡2～16歲；53例普通支原體肺炎(普通組)中，男性33例、女性20例，年齡3～14歲。

1.2 RMPP診斷標準 支原體肺炎經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療7 d及以上，臨床征象加重、仍持續(xù)發(fā)熱或肺部影像學加重者診斷為RMPP。

1.3 治療方法 所有入組患兒的治療方案參照中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組制定的《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(試行)(上)》[5]和《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015年版)》[6]。

1.4 資料收集 (1)一般資料，包括年齡、性別、發(fā)病至入院時間和住院時間。(2)臨床表現(xiàn)，包括肺炎相關(guān)表現(xiàn)及肺外并發(fā)癥。(3)入院時的實驗室檢查及肺部CT影像學檢查結(jié)果，其中實驗室檢查指標包括中性粒細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細胞計數(shù)、血沉、降鈣素原和白細胞介素(interleukin,IL)-6、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase,isoenzymes MB,CK-MB)、ALT和羥丁酸脫氫酶(hydroxybutyrate dehydrogenase,HBDH)等炎癥指標和血生化指標，以及CD3、CD4等10種免疫學指標。

1.5 統(tǒng)計學分析 使用 SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的資料以[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒的一般資料比較 兩組患兒的年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，而RMPP組發(fā)病至入院時間和住院時間均長于普通組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的一般資料比較

2.2 兩組患兒的臨床表現(xiàn)比較 RMPP組患兒熱程和咳嗽持續(xù)時間長于普通組，且入院時存在扁桃體腫大和肺部啰音的患兒比例高于普通組(均P<0.05)，見表2。兩組均無血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)肌肉方面的并發(fā)癥發(fā)生，RMPP組合并皮膚系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的患兒比例高于普通組(均P<0.05)，見表3。

表2 兩組患兒的肺炎相關(guān)表現(xiàn)比較

注：*為采用確切概率法進行比較。

表3 兩組患兒的肺外并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

注：*為采用確切概率法進行比較。

2.3 兩組實驗室檢查結(jié)果比較 RMPP組患兒中性粒細胞計數(shù)、CRP、降鈣素原、IL-6、LDH、HBDH水平均高于普通組(均P<0.05)，見表4。RMPP組的CD4水平、CD4/CD8比值均低于普通組，而CD8、IgA、IgG和IgM水平均高于普通組(均P<0.05)，見表5。

表4 兩組患兒炎癥指標及血生化指標比較

組別nIL-6(x±s,ng/L)LDH[M(P25,P75),U/L]ALT[M(P25,P75),U/L]CK-MB[M(P25,P75),ng/mL]HBDH[M(P25,P75),U/L]RMPP組3912.72±1.14543(126,987)18(9,45)12(8,24)258(89,361)普通組538.21±1.33366(98,1023)16(11,38)14(11,26)137(62,278) t(u)值-15.0573.1420.672-0.7722.872P值<0.001<0.0010.2520.2140.001

表5 兩組免疫學指標比較

組別nIgE(x±s,g/L)IgG(x±s,g/L)IgM(x±s,g/L)C3(x±s,g/L)C4(x±s,g/L)RMPP組3984.24±15.2211.99±2.451.89±0.551.87±0.290.39±0.16普通組5382.19±21.287.79±2.681.25±0.471.72±0.440.43±0.19 t(u)值0.5397.7006.0032.325-1.066P值0.590<0.001<0.0010.7430.290

2.4 兩組患兒肺部CT影像學表現(xiàn)比較 RMPP組肺部磨玻璃狀病變和血管增粗發(fā)生率高于普通組(均P<0.05)，兩組均無支氣管狹窄發(fā)生。見表6。

表6 兩組患兒肺部影像學表現(xiàn)比較[n(%)]

注：*為采用確切概率法進行比較。

3 討 論

肺炎支原體是一種細胞壁缺陷的病原體，通過P1黏附蛋白與氣道上皮細胞黏附受體相結(jié)合，影響纖毛運動和吞噬細胞的吞噬功能，損傷呼吸道[7]。支原體肺炎是影響兒童呼吸道健康的主要間質(zhì)性肺炎，每3～7年出現(xiàn)一次大范圍流行[8]，亞洲國家是支原體肺炎的重災(zāi)區(qū)[8-10]。大部分兒童支原體肺炎的治療效果良好，部分有自愈傾向，但是仍會出現(xiàn)RMPP和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。RMPP病程較長，病情較重，治療困難，因此其治療成為兒科臨床的巨大挑戰(zhàn)，早期識別和治療是改善RMPP患兒臨床預后的關(guān)鍵。

有學者報告，由于多種肺外器官和系統(tǒng)的參與，約25%的支原體肺炎病例臨床表現(xiàn)復雜化[11]。在本研究中，RMPP患兒出現(xiàn)多個肺外系統(tǒng)的損傷表現(xiàn)，對機體的皮膚系統(tǒng)、黏膜系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)影響較為明顯，其中心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥最為常見，包括心內(nèi)膜炎及心包炎、血管炎，臨床表現(xiàn)為胸悶、頭暈、心悸、面色蒼白、出冷汗等；而RMPP組心血管系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率高于普通組，且心肌酶HBDH水平高于普通組(均P<0.05)，這提示與普通支原體肺炎比較，RMPP更易累及心血管系統(tǒng)，且損傷更為嚴重。此外，與普通組比較，RMPP組患兒的熱程、咳嗽持續(xù)時間均較長，入院時存在扁桃體腫大和肺部啰音的患兒比例更高(均P<0.05)，這提示RMPP的臨床表現(xiàn)重于普通支原體肺炎，而持續(xù)的高熱表明RMPP患兒機體出現(xiàn)持續(xù)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。此外，RMPP組患兒發(fā)病至入院時間較長，而這可耽誤治療，進一步影響病情。RMPP的發(fā)病機制較為復雜，目前仍不明確。RMPP的損傷機制有直接損傷和免疫損傷，直接損傷對機體的影響遠小于免疫損傷。RMPP對免疫系統(tǒng)的影響包括體液免疫損傷、細胞免疫損傷、炎性損傷、抗原免疫損傷、免疫逃避和免疫抑制等[12]。肺炎支原體抗原與人體多器官的相關(guān)蛋白具有高度同源性，因此在肺炎支原體感染過程中，特別是RMPP病程中，淋巴細胞、心肌細胞、紅細胞和腦細胞中會形成自身抗體和抗原抗體免疫復合物，造成多系統(tǒng)免疫損傷[13]。 機體在感染肺炎支原體后，大量炎性因子(包括腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10)被釋放并參與清除支原體[14-16]，在這個過程中會造成機體免疫功能的損害，進一步加劇T淋巴細胞亞群比例的失調(diào)。本研究結(jié)果還顯示，RMPP組的CD4水平、CD4/CD8比值低于普通組(均P<0.05)，這提示與普通肺炎支原體患兒相比，RMPP患兒的CD8 細胞毒性T淋巴細胞功能相對活躍，而CD4 輔助性T淋巴細胞功能的抑制更為明顯。同時，RMPP組患兒IgG和IgM水平高于普通組(P<0.05)。其原因可能與免疫系統(tǒng)的抗感染機制有關(guān)：機體在肺炎支原體的刺激下，機體免疫細胞與補體系統(tǒng)被激活，從而誘導IgM和IgG產(chǎn)生，阻止肺炎支原體的侵入性損傷、中和內(nèi)毒素和緩解病理損傷[17-18]，而RMPP因病情較長，機體適應(yīng)性免疫被激活，B細胞分泌免疫球蛋白增高。但本研究未觀察到兩組間補體存在明顯差異，這可能與樣本量較少、積極治療等因素有關(guān)。此外，免疫損傷會導致多系統(tǒng)功能障礙，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)。本研究中，RMPP組的中性粒細胞計數(shù)、CRP、降鈣素原和IL-6水平均高于普通組(均P<0.05)，提示RMPP患兒機體的炎癥反應(yīng)更為強烈。肺炎支原體感染可導致血清中IL-8等炎性介質(zhì)水平顯著升高，中性粒細胞定位于炎癥部位，釋放活性物質(zhì)，造成組織損傷[19]，而炎癥反應(yīng)與病情嚴重程度有關(guān)，因此RMPP患兒表現(xiàn)出更為明顯的炎癥反應(yīng)。RMPP組患兒LDH高于普通組(均P<0.05)，而LDH是多器官功能損傷的敏感指標，也是臨床上應(yīng)用激素治療的重要參考指標，這也進一步說明RMPP全身炎癥反應(yīng)較重，系統(tǒng)損傷風險較高。

支原體肺炎的影像學表現(xiàn)差異很大，常累及肺上、下葉，以實變和支氣管血管束增厚為主要表現(xiàn)，約半數(shù)患兒會出現(xiàn)雙肺受累[20]。有86%的支原體肺炎病例的胸部影像學征象是肺實變，有超過50%累及肺下葉和出現(xiàn)結(jié)節(jié)性陰影，而恢復期CT表現(xiàn)以小葉狀結(jié)節(jié)為主[21]。本研究結(jié)果顯示，RMPP組患兒CT主要表現(xiàn)為斑片狀陰影、血管增粗和胸腔積液，部分患兒還存在馬賽克征和磨玻璃狀陰影等間質(zhì)性肺炎的典型影像學表現(xiàn)，與其他研究[22]結(jié)果相似；且RMPP組患兒肺部磨玻璃狀病變、血管增粗發(fā)生率均高于普通組(均P<0.05)，表明RMPP患兒的肺部CT表現(xiàn)較對照組更為嚴重。

總之，與普通支原體肺炎比較，兒童RMPP的肺部及肺外臨床表現(xiàn)較重，間質(zhì)性肺炎的影像學表現(xiàn)、機體的炎癥反應(yīng)及免疫損傷更為嚴重。過度炎癥反應(yīng)與異常免疫反應(yīng)、肺內(nèi)外并發(fā)癥以及免疫損傷是RMPP病情進展的可能原因，免疫系統(tǒng)或可成為其干預和治療的潛在靶點。