朱錦賢 郭 毅 鄒元梅

(廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院腫瘤放療科，梧州市 543002，電子郵箱：vouw9450@sina.com)

宮頸癌是常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，近年來我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率明顯升高，早期宮頸癌的臨床表現(xiàn)多不典型，大多數(shù)患者確診時(shí)多已失去手術(shù)指征[1]。局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical cancer，LACC)是宮頸癌最常見的臨床類型，同步放化療治療能夠有效地控制病情進(jìn)展，減少?gòu)?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。隨著影像學(xué)、計(jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)和直線加速器技術(shù)的發(fā)展，輔助放療在LACC患者中得到廣泛應(yīng)用，但治療后多數(shù)患者出現(xiàn)較為明顯的急慢性放射反應(yīng)，這嚴(yán)重制約了治療進(jìn)程。體外適形放療為宮頸癌的主要放射治療手段，三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)和調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)是目前比較常用的體外適形放療技術(shù)，均能夠在保證療效的同時(shí)降低周圍器官的受照射劑量[2]，但關(guān)于兩者的臨床療效、急慢性放射反應(yīng)和生存情況仍存在爭(zhēng)議。本研究對(duì)比3D-CRT與IMRT聯(lián)合同步化療治療LACC患者的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月至2015年1月我院收治的LACC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)；(1)符合宮頸癌診斷[3]，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)臨床分期[3]為ⅡA～ⅢB期；(3)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡70歲，或<18歲；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)合并其他系統(tǒng)腫瘤或嚴(yán)重疾病；(4)對(duì)本研究所有藥物過敏。共納入82例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為3D-CRT組和IMRT組，每組41例，兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審議通過，并與患者和(或)其家屬簽訂知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 模擬定位：患者于定位前1 h排空膀胱，服用含有20 mL泛影葡胺注射液(廣州先靈藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090278；規(guī)格76%：20 mL)1 000 mL水，然后憋尿，使用Sensation Open CT模擬定位機(jī)(西門子公司)進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描，層厚5 mm，掃描上緣為第10胸椎，掃描下緣為股骨上端。放療醫(yī)師根據(jù)國(guó)際輻射單位與測(cè)量委員會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)[4]，對(duì)CT掃描圖像進(jìn)行逐層勾畫宮頸癌的臨床靶區(qū)，并將臨床靶區(qū)外放1 cm作為計(jì)劃靶區(qū)。危及器官的勾畫范圍包括小腸、結(jié)直腸、充盈狀態(tài)的膀胱、股骨頭以及骨盆。

1.2.2 放療計(jì)劃：放療計(jì)劃均使用Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng)(美國(guó)Varian公司)進(jìn)行制訂。(1)3D-CRT組：采用3D-CRT方案，即在常規(guī)適形放療的兩入射角(0°和180°)的基礎(chǔ)上增加90°和270°入射角度，對(duì)盆腔前后及左右對(duì)穿照射，照射野包括整個(gè)計(jì)劃靶區(qū)。(2)IMRT組：采用IMRT方案，使用入射角為0°、40°、80°、120°、160°、200°、240°、280°和320°的9野布野方式，使用系統(tǒng)自帶IMRT優(yōu)化算法，照射區(qū)域由臨床靶區(qū)向計(jì)劃靶區(qū)分別按腹向10 mm背向5 mm均勻外放。

1.2.3 照射實(shí)施:均使用23EX直線加速器(美國(guó)Varian公司)進(jìn)行照射，X線強(qiáng)度6 MV，處方劑量均為45 Gy，常規(guī)分割劑量1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，共3周。

1.2.4 同步化療方案：兩組均采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療。每周期第1天給予紫杉醇注射液(江蘇揚(yáng)子江醫(yī)藥經(jīng)營(yíng)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20053001)，每次135～200 mg/m2,用生理鹽水稀釋后靜脈滴注，滴注時(shí)間大于3 h；卡鉑注射液(美國(guó)百時(shí)美施貴寶制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20110231)，每次400 mg/m2，用生理鹽水稀釋后靜脈滴注，3周為1個(gè)周期，共3個(gè)周期。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組患者的療效、總生存期、無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)、急慢性放射反應(yīng)發(fā)生情況。(1)療效：在治療周期結(jié)束后8周進(jìn)行療效評(píng)定，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]。完全緩解，原有病灶在動(dòng)脈期的增強(qiáng)顯影完全消失；部分緩解，原有病灶直徑較治療前減小≥30%性；病情穩(wěn)定，原有病灶直徑較治療前減小<30%或未增加或增加≤20%；病情進(jìn)展，病灶直徑增大20%或出現(xiàn)新的病灶?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)總生存期：從開始治療至全因死亡或隨訪截止的時(shí)間。(3)PFS：是指從入組至發(fā)生任何事件的時(shí)間，包括全因死亡、疾病進(jìn)展、改換化療方案、改為化療、加用其他治療、發(fā)生致死性或不能耐受的副作用等事件。(4)放射反應(yīng)：根據(jù)常見不良反應(yīng)事件術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行評(píng)估，主要分析0～Ⅲ級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 隨訪 通過電話、微信和門診檢查進(jìn)行隨訪。治療期間，每2周門診復(fù)查，完成治療后的第1年，每2個(gè)月門診復(fù)查1次，以后每3個(gè)月1次，共2年。隨訪截止時(shí)間2018年6月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件和GraphPad Prism 7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及其95%置信區(qū)間和P值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比 兩組患者的臨床療效、ORR和DCR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組患者總生存期的對(duì)比 兩組均未達(dá)到中位生存時(shí)間，3D-CRT組、IMRT組的3年死亡率分別為31.71%(13/41)和29.27%(12/41)，兩組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.906，95%CI：0.414，1.984；P=0.805)，見圖1。

圖1 兩組患者的總生存曲線

2.3 兩組患者PFS對(duì)比 3D-CRT組、IMRT組患者的中位PFS分別為28(9～36)個(gè)月、33(15～36)個(gè)月，兩組的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.826,95%CI：0.457，1.492；P=0.520)，見圖2。

圖2 兩組患者的PFS曲線

2.4 兩組患者急性放射反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組患者的急性放射反應(yīng)分級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=2.079，P=0.033)。3D-CRT組共15例(36.59%)患者出現(xiàn)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)急性放射反應(yīng)，IMRT組共7例(17.07%)患者Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)急性放射反應(yīng)，3D-CRT組的急性放射反應(yīng)發(fā)生率高于IMRT組(χ2=3.976，P=0.046)，3D-CRT組Ⅲ級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率為9.76%，高于IMRT組的2.44%(χ2=0.852，P=0.356)。見表3。

表3 兩組患者急性放射反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]

2.5 兩組患者慢性放射反應(yīng)發(fā)生對(duì)比 兩組間慢性放射反應(yīng)分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=2.420，P=0.016)。3D-CRT組中20例(48.78%)患者出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)慢性放射反應(yīng)，IMRT組中10例(24.39%)患者出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)慢性放射反應(yīng)，3D-CRT組的慢性放射反應(yīng)發(fā)生率高于IMRT組(χ2=4.201，P=0.040)，3D-CRT組Ⅲ級(jí)放射反應(yīng)發(fā)生率為17.07%，高于IMRT組的4.88%(χ2=1.997，P=0.158)。見表4。

表4 兩組患者慢性放射反應(yīng)發(fā)生對(duì)比[n(%)]

3 討 論

放療是宮頸癌患者的主要治療方式之一，對(duì)于LACC患者尤為重要。目前，隨著LACC的研究重點(diǎn)由廣義的ⅠB2～ⅣA宮頸癌期到狹義的ⅠB2和ⅡA2期宮頸癌的轉(zhuǎn)變，以及相關(guān)治療研究的深入，全身化療聯(lián)合外照射或局部照射放療方案獲得較好的效果[7]。與單純手術(shù)切除相比，同步放化療是根治性治療LACC更常用的標(biāo)準(zhǔn)方案，可更好地降低患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，且患者總體生存的獲益更大[8]。然而，化療藥物和放療均可以引起多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，嚴(yán)重地影響患者正常治療和生活質(zhì)量。通過技術(shù)手段提高放射治療的“精準(zhǔn)性”，降低其對(duì)正常組織的放射損傷，是目前放射治療的主要方向[9]。

作為較早應(yīng)用于臨床的放療技術(shù)，適形放療技術(shù)可以通過調(diào)節(jié)照射X線的形態(tài)以減少對(duì)周圍組織的照射劑量，且隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，3D-CRT技術(shù)可以通過在CT薄層掃描和MRI圖像指導(dǎo)下進(jìn)行精細(xì)勾畫，進(jìn)一步降低放射損傷。但3D-CRT除了對(duì)照射區(qū)域內(nèi)進(jìn)行普遍和等強(qiáng)度照射外，還可對(duì)照射區(qū)域外的正常組織有較為明顯的放射[10]。與3D-CRT的技術(shù)原理不同，IMRT通過使用多個(gè)放射源發(fā)出與腫瘤靶點(diǎn)形狀、大小相似的射線光束，減少在高劑量射線下病灶周圍正常組織的暴露體積和照射劑量，從而減少患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)[11]。

目前，紫杉醇聯(lián)合卡鉑是治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌最常用的一線方案之一。與順鉑等第一代鉑類化療藥物相比，卡鉑的腎毒性等毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，具有較好的耐受性。本研究比較不同放療方案聯(lián)合紫杉醇與卡鉑同步化療治療LACC的臨床效果，結(jié)果顯示，治療后3D-CRT組與IMRT組患者的臨床療效、ORR、DCR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，這提示，IMRT方案的近期治療效果與3D-CRT方案相當(dāng)。本研究對(duì)兩組患者進(jìn)了為期24個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示，兩組患者PFS和總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，這與夏怡等[12]、Liu等[13]的研究結(jié)果相似。有研究顯示，IMRT、3D-CRT對(duì)臨床靶區(qū)的照射劑量和照射體積無差異，表明IMRT能夠保證對(duì)臨床靶區(qū)的足量、有效的照射治療[14-16]。因此，IMRT輔助治療LACC可獲得與3D-CRT相似的遠(yuǎn)期療效。

急慢性放射反應(yīng)嚴(yán)重影響LACC患者的治療和生活質(zhì)量。宮頸位于盆腔下部，與周圍組織毗鄰關(guān)系密切，且由于小腸、結(jié)直腸、膀胱和輸尿管等對(duì)射線具有較高的敏感性，放射治療對(duì)周圍組織的損傷較為常見，改進(jìn)LACC的放療技術(shù)尤為迫切。本研究結(jié)果顯示，IMRT組患者的急慢性放射反應(yīng)發(fā)生率均低于3D-CRT組(P<0.05)，提示IMRT具有較好的安全性。這可能是因?yàn)镮MRT可以根據(jù)腫瘤的形態(tài)、大小設(shè)計(jì)治療方案，通過多個(gè)放射源調(diào)整劑量對(duì)各射野照射，保證治療靶區(qū)高劑量照射，同時(shí)最大限度地降低了對(duì)周圍正常組織的受量[17]，在提高目標(biāo)區(qū)劑量覆蓋率的同時(shí)，縮小危及器官的體積，從而降低毒副反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，3D-CRT和IMRT聯(lián)合紫杉醇與卡鉑方案治療LACC患者近遠(yuǎn)期臨床療效相似，但I(xiàn)MRT急慢性放射反應(yīng)少于且輕于3D-CRT。