(陜西省延安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，延安市 716000，電子郵箱：yanliangnaa@163.com)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，胰島素抵抗和高胰島素血癥在PCOS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[1]。有研究顯示，胰島素抵抗和高胰島素血癥通過(guò)直接(誘導(dǎo)卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素)和間接[增加黃體生成素(luteinizing hormone，LH)分泌，降低胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白以及激素結(jié)合球蛋白的肝臟合成]的方式升高雄激素水平[2]。胰島素抵抗會(huì)對(duì)妊娠和生育造成不良影響，而PCOS也會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。二甲雙胍能夠抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和脂肪生成，并增加外周葡萄糖的攝取，同時(shí)減少脂肪酸氧化。研究表明二甲雙胍能降低PCOS患者的胰島素抵抗和內(nèi)分泌參數(shù)水平，是治療PCOS最常用的藥物[5]。但單獨(dú)使用二甲雙胍無(wú)法完全恢復(fù)PCOS患者正常的生殖功能，且許多PCOS患者對(duì)胰島素增敏劑反應(yīng)不佳。吡格列酮為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑，能夠降低肝臟和外周組織的胰島素抵抗，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎作用[6]。鑒于二甲雙胍和吡格列酮在治療胰島素抵抗方面的具有“疊加效應(yīng)”，本研究探討二甲雙胍與吡格列酮對(duì)PCOS患者性激素以及血糖、胰島素、血脂代謝水平的影響，以期為臨床PCOS的治療用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年7月至2016年12月間我院婦產(chǎn)科收治的66例PCOS患者，年齡(29.1±5.82)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者性發(fā)育正常，沒(méi)有口服避孕藥或抗雄激素。(2)符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，其中月經(jīng)稀發(fā)為月經(jīng)周期間隔≥35 d，繼發(fā)性閉經(jīng)為至少6個(gè)月沒(méi)有月經(jīng)；② 高雄性激素血癥的表現(xiàn)，如多毛癥，痤瘡和(或)血清總睪酮>0.7 μg/L；③ 超聲檢查顯示多囊卵巢，即至少1個(gè)卵巢存在12個(gè)以上的包膜下卵泡，直徑2～9 mm不等，或卵巢體積增加(>10 cm3)；至少符合兩種癥狀即可診斷為PCOS。(3)研究開(kāi)始前3個(gè)月內(nèi)未接受任何影響激素水平、脂蛋白或糖代謝或食欲的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能障礙、高泌乳素血癥、庫(kù)欣氏綜合征、雄激素分泌腫瘤、糖尿病、非經(jīng)典型21-羥化酶缺乏癥、自身免疫性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重高血壓、接受過(guò)子宮切除術(shù)、肝或腎功能異常、活動(dòng)性肝病、已知患有心臟病、妊娠和哺乳期的女性。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為二甲雙胍組22例、吡格列酮組21例及聯(lián)合用藥組23例，3組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。所有研究對(duì)象均簽署書(shū)面知情同意，研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 3組患者一般資料比較(x±s)

注：FIN為空腹胰島素；空腹G/I比值為空腹血糖/胰島素比值；DHEAS為硫酸脫氫表雄酮；FSH為促卵泡激素。

1.2 用藥方法 二甲雙胍組給予進(jìn)餐時(shí)口服二甲雙胍(商品名：格華止；廠(chǎng)家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：72H203003)500 mg，3次/d。吡格列酮組給予進(jìn)餐時(shí)口服吡格列酮(商品名：艾可拓；廠(chǎng)家：武田制藥，批號(hào)：0B025)30 mg，3次/d。聯(lián)合用藥組同時(shí)給予口服吡格列酮及二甲雙胍，用法同上。3組療程均為3個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) (1)治療前及治療后3個(gè)月，于自發(fā)性出血的早期卵泡期(第3～5天)或孕激素誘發(fā)的撤退性出血10～12 h后(隔夜)采集空腹靜脈血標(biāo)本5 ml，常溫下1 500 r/min離心15 min，取上層血漿，用于檢測(cè)LH、FSH、FBG、FIN、DHEAS、總睪酮、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平。采用BT-3000PLUS型分析儀(意大利Biotemcnica公司)根據(jù)葡萄糖氧化酶法測(cè)定FBG；采用DiaSorin公司LIAISON?型分析儀根據(jù)化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定空腹血清胰島素、LH、FSH、總睪酮及DHEAS；采用BT-3000PLUS型分析儀(意大利Biotemcnica公司)根據(jù)分光光度法測(cè)定TC、TG、HDL-C及LDL-C。(2)比較3組患者治療前及治療后3個(gè)月的體重、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、腰臀比及痤瘡評(píng)分[7]。(3)比較3組治療前及治療后3個(gè)月的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗(homeostatic model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)及胰島素敏感性定量檢查指數(shù)(quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI)，計(jì)算公式：HOMA-IR=FIN×FBG/22.5，其中FIN、FBG的單位分別采用μU/ml、mmol/L；QUICKI=1/(FIN×FBG)，F(xiàn)IN、FBG的單位分別采用μU/ml、mg/dl。(4)比較3組患者治療后3個(gè)月的月經(jīng)周期改善率，其中根據(jù)月經(jīng)周期是否穩(wěn)定判斷改善情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用(x±s)表示，兩組間采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者治療前后體重、BMI、腰臀比比較 3組患治療前后體重、BMI及腰臀比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前后體重、BMI和腰臀比比較(x±s)

2.2 3組患者治療前后生化指標(biāo)比較 治療后，3組FIN、HOMA-IR指數(shù)均較治療前降低，QUICKI及空腹G/I比值均較治療前升高(均P<0.05)；吡格列酮組、聯(lián)合用藥組、二甲雙胍組FBG依次升高，聯(lián)合用藥組、吡格列酮組、二甲雙胍組HOMA-IR指數(shù)依次升高(均P<0.05)，但3組FIN、QUICKI及空腹G/I比值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療前后，3組的TC、TG、HDL-C、LDL-C、DHEAS水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，二甲雙胍組總睪酮水平低于治療前，吡格列酮組總睪酮水平均高于其他兩組(均P<0.05)。治療后，3組LH/FSH比值均低于治療前，聯(lián)合用藥組FSH水平高于治療前，二甲雙胍組治療后LH水平低于治療前(均P<0.05)；二甲雙胍組、吡格列酮組、聯(lián)合用藥組FSH水平依次升高(均P<0.05)，但3組LH/FSH比值及LH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組患者治療前后激素水平比較(x±s)

續(xù)表3

組別nHDL-C(mg/dl)治療前治療后t值P值TC(mg/dl)治療前治療后t值P值TG(mg/dl)治療前治療后t值P值二甲雙胍組2251.1±12.152.9±11.00.5160.608215.0±36.5209.7±37.20.4770.636140.3±58.2147.0±78.90.3210.750吡格列酮組2151.1±12.552.8±12.50.4410.662185.6±51.6177.7±53.30.4880.628111.6±76.0100.9±61.80.5010.619聯(lián)合用藥組2352.2±12.255.7±13.20.9340.355196.0±36.6197.0±35.60.0940.926131.0±59.3114.3±78.50.8140.420 F值0.0600.4042.7353.0821.0962.242P值0.9420.6700.0730.0530.3410.118

組別nDHEAS(mg/L)治療前治療后t值P值總睪酮(μg/L)治療前治療后t值P值FSH(IU/L)治療前治療后t值P值二甲雙胍組221.5±0.71.4±0.50.5450.5880.7±0.20.6±0.12.0980.0425.2±1.75.5±1.40.6390.526吡格列酮組211.4±0.71.6±0.60.9940.3260.7±0.10.7±0.2*0.0001.0004.7±1.25.6±2.1*1.7050.096聯(lián)合用藥組231.4±0.71.5±0.80.4510.6540.6±0.20.6±0.1#0.0001.0005.6±2.27.0±2.2*#2.1580.036 F值0.1500.5102.4583.6671.4314.229P值0.8610.6030.0940.0310.2470.019

組別nLH(IU/L)治療前治療后t值P值LH/FSH比值治療前治療后t值P值二甲雙胍組227.9±2.36.3±2.42.2580.0291.6±0.61.1±0.43.2520.002吡格列酮組217.6±2.96.3±2.41.5830.1211.6±0.81.1±0.42.5620.014聯(lián)合用藥組236.8±2.76.4±2.20.5510.5851.4±0.71.0±0.52.2300.031 F值1.0450.0140.6060.391P值0.3580.9860.5490.678

注：與二甲雙胍組比較，*P<0.05；與吡格列酮組比較，#P<0.05。

2.3 3組患者月經(jīng)改善率及痤瘡評(píng)分比較 治療3個(gè)月后，二甲雙胍組月經(jīng)周期改善率為36.4%(8/22)，吡格列酮組月經(jīng)周期改善率為71.4%(15/21)，聯(lián)合用藥組月經(jīng)周期改善率為73.9%(17/23)，3組月經(jīng)周期改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.150，P=0.017)，其中聯(lián)合用藥組、吡格列酮組、二甲雙胍組月經(jīng)周期改善率依次降低(均P<0.05)。3組治療前痤瘡評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3組患者痤瘡評(píng)分均低于治療前，且聯(lián)合用藥組痤瘡評(píng)分低于二甲雙胍組及吡格列酮組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 3組患者痤瘡評(píng)分比較(x±s，分)

注：與二甲雙胍組比較，*P<0.05；與吡格列酮組比較，#P<0.05。

3 討 論

研究表明，二甲雙胍與吡格列酮均能夠明顯改善PCOS患者的卵巢功能、臨床特征、激素和代謝指標(biāo)[8-9]。本研究結(jié)果顯示，治療后3組FIN、HOMA-IR指數(shù)均較治療前降低，QUICKI及空腹G/I比值均較治療前升高(均P<0.05)，說(shuō)明二甲雙胍、吡格列酮單獨(dú)或聯(lián)合治療均能改善PCOS患者的胰島素抵抗及高胰島素血癥，而這有助于降低PCOS患者因胰島素抵抗可能誘發(fā)的代謝綜合征和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，吡格列酮或其他類(lèi)型噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)治療能夠改善PCOS患者胰島素作用和胰島素抵抗，但會(huì)增加體重、腰臀比和BMI，其原因可能是TZD引起胰島素從內(nèi)臟到皮下脂肪的優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)移，以及改善肝、外周組織的胰島素敏感性[10-11]。但本研究結(jié)果顯示，3組治療前后體重、BMI及腰臀比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，可能與研究例數(shù)較少、觀(guān)察時(shí)間較短有關(guān)。治療后，3組患者月經(jīng)周期均不同程度改善，而聯(lián)合用藥組與吡格列酮組月經(jīng)周期改善率均高于二甲雙胍組(均P<0.05)，與以往研究結(jié)果相似[12-14]。因此，經(jīng)TZD治療后PCOS患者月經(jīng)周期的改善可能并不是通過(guò)減輕體重來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

有研究表明，PCOS患者雄激素水平升高可能是外周胰島素抵抗所致高胰島素血癥引起的[14-15]。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍組治療后總睪酮水平低于治療前(P<0.05)，而聯(lián)合治療組與吡格列酮組治療前后總睪酮水平差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且治療后吡格列酮組T水平均高于二甲雙胍組與聯(lián)合用藥組(均P<0.05)，這與以往的研究結(jié)果[16-17]不一致，可能是選取患者的種族及標(biāo)本量有所不同導(dǎo)致。研究表明，二甲雙胍能更有效地降低PCOS患者雄性激素水平，而吡格列酮能夠更好地降低PCOS患者血清胰島素和胰島素抵抗[17]。在本研究中，接受吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合治療后的PCOS患者總睪酮水平改變不明顯的原因可能為：(1)二甲雙胍對(duì)雄激素的產(chǎn)生有抑制作用；(2)吡格列酮?jiǎng)┝坎蛔?。Valsamakis等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者在懷孕期間繼續(xù)使用二甲雙胍可降低流產(chǎn)、妊娠糖尿病和胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生率。但羅格列酮和吡格列酮為妊娠C類(lèi)藥物，因此，服用這些藥物的PCOS患者應(yīng)采取避孕措施，并在懷孕后立即停止服用。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍組、吡格列酮組、聯(lián)合用藥組治療后FSH水平依次升高(P<0.05)。

Negrotto等[19]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)二甲雙胍反應(yīng)不佳的PCOS患者接受吡格列酮和二甲雙胍聯(lián)合治療后，胰島素抵抗、空腹血糖、胰島素水平和DHEAS水平顯著降低，HDL-C和性激素結(jié)合球蛋白水平顯著增加，月經(jīng)周期改善。但Wysham等[20]的研究結(jié)果顯示，對(duì)于胰島素敏感性正常的非肥胖PCOS患者，二甲雙胍與吡格列酮聯(lián)合治療的療效并未明顯優(yōu)于單一藥物治療。本研究結(jié)果也顯示，3組治療前后的TC、TG、HDL-C、LDL-C、DHEAS水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，說(shuō)明二甲雙胍與吡格列酮聯(lián)合治療對(duì)POCS患者性激素及血脂代謝的調(diào)節(jié)并不一定優(yōu)于單一藥物治療。

此外，治療后3組患者痤瘡評(píng)分均低于治療前，且聯(lián)合用藥組痤瘡評(píng)分低于二甲雙胍組及吡格列酮組(均P<0.05)，提示聯(lián)合用藥組患者機(jī)體激素紊亂得到較大改善。

總之，二甲雙胍與吡格列酮聯(lián)合治療能更好地改善PCOS患者胰島素抵抗及月經(jīng)周期；但與單一藥物治療相比，二甲雙胍與吡格列酮聯(lián)合治療對(duì)PCOS患者的性激素及血脂代謝調(diào)節(jié)并無(wú)優(yōu)勢(shì)。本研究中存在一些缺陷，如樣本量過(guò)小、藥物治療時(shí)間及隨訪(fǎng)時(shí)間短，在下一步研究中需擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)藥物治療時(shí)間和隨訪(fǎng)期，以評(píng)估二甲雙胍和吡格列酮在PCOS患者中作用。