張敏杰 樊永強(qiáng) 董勝利

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普外科，太原市 030001，電子郵箱：931448886@qq.com)

胃癌是全球第五大惡性腫瘤[1]，受健康意識(shí)、診斷水平等因素影響，我國(guó)胃癌患者一經(jīng)確診，多已進(jìn)入進(jìn)展期，需接受手術(shù)治療。但單純手術(shù)并不能達(dá)到完全根治腫瘤的目的，其術(shù)后的高復(fù)發(fā)率[2]使輔助治療的作用不容忽視。多項(xiàng)研究表明，進(jìn)展期胃癌術(shù)后輔以放療或化療等治療可減少局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，提高術(shù)后生存率，有效改善預(yù)后[3-5]。2001年，前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)INT0116的結(jié)果顯示，胃癌術(shù)后輔以同步放化療可明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率[6]；隨后，課題組報(bào)告了試驗(yàn)的新進(jìn)展，進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)[7]。但同步放化療在胃癌中的作用仍然備受爭(zhēng)議：首先，INT0116試驗(yàn)中的對(duì)照組患者接受的是單純手術(shù)而非化療；其次，INT0116試驗(yàn)中接受D2淋巴結(jié)清掃的患者僅占10%，無(wú)法證明此類患者能否從術(shù)后同步放化療中獲益，同步放化療可能只是淋巴結(jié)清掃不徹底的補(bǔ)救措施；另外，同步放化療毒性較大，患者耐受性差。目前，進(jìn)展期胃癌D2根治術(shù)后的主要輔助治療手段是單純化療，但隨著近年來(lái)放療技術(shù)的不斷發(fā)展，三維適型放射治療(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)等新技術(shù)的應(yīng)用使精確放療成為可能。本研究通過(guò)系統(tǒng)分析，評(píng)價(jià)臨床進(jìn)展期胃癌患者D2根治術(shù)后行同步放化療或單純化療的療效及安全性，旨在為進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后輔助治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于進(jìn)展期胃癌患者D2根治術(shù)后行同步放化療與單純化療療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文檢索詞包括胃癌、胃腫瘤、D2、放化療、化療、隨機(jī)，英文檢索詞為gastric cancer、stomach neoplasms、stomach cancer、chemoradiotherapy、chemotherapy、D2、randomly。為防止遺漏，對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行溯源檢索。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2018年8月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不限語(yǔ)種。(2)研究對(duì)象：① 經(jīng)組織病理或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為胃癌；② 經(jīng)胃鏡及影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌組織侵犯超出黏膜下層，符合進(jìn)展期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；③ 患者術(shù)前未接受過(guò)化療、放療或其他綜合性治療；④ 患者一般狀況良好，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查無(wú)明顯異常；⑤ 不限國(guó)籍、種族、性別和年齡。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者接受同步放化療，對(duì)照組患者接受單純化療。兩組化療方案完全相同，何種放療方案以及化療的具體給藥方式不限；(4)結(jié)局指標(biāo)中應(yīng)至少包含以下其中一項(xiàng)，包括生存率、無(wú)病生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率及治療相關(guān)不良反應(yīng)。(5)文獻(xiàn)直接提供比值比(odds ratio，OR)及其95%CI，或提供能夠轉(zhuǎn)換為OR及95%CI的原始數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)手術(shù)方式非D2根治術(shù)；(3)數(shù)據(jù)不完整，結(jié)局效應(yīng)不明顯；(4)對(duì)同一研究人群重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(5)試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺乏對(duì)照組；(6)病例對(duì)照研究、綜述、病例報(bào)道、摘要；(7)無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，有不同意見(jiàn)通過(guò)協(xié)商解決或由第3位研究者協(xié)助裁定。資料提取內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本情況，包括文題、第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)等；(2)納入研究的基線特征，如樣本量、患者年齡、胃癌組織學(xué)類型、隨訪時(shí)間等；(3)具體干預(yù)措施；(4)Cochrane標(biāo)準(zhǔn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵要素；(5)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)及其結(jié)果。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。評(píng)價(jià)主要內(nèi)容有以下7項(xiàng)：(1)隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)對(duì)參與者和實(shí)施者施盲；(4)對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲；(5)結(jié)局資料的完整性；(6)是否存在對(duì)目標(biāo)結(jié)局的選擇性報(bào)告；(7)其他偏倚的控制。其中，“Low risk”代表低風(fēng)險(xiǎn)，“Unclear risk”代表無(wú)充足證據(jù)對(duì)其偏倚進(jìn)行判斷，“High risk”代表高風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用OR值及95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)判斷納入研究結(jié)果間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P>0.10，I2<50%，則表示各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之則表示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量 初檢共獲得文獻(xiàn)270篇，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、全文閱讀等步驟，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入10篇文獻(xiàn)[8-17]，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中8篇[8-15]來(lái)自中國(guó)，2篇[16-17]來(lái)自韓國(guó)。共納入進(jìn)展期胃癌D2根治術(shù)后患者710例，其中357例患者術(shù)后接受同步放化療，353例患者術(shù)后接受單純化療。見(jiàn)表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果顯示，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較好。見(jiàn)圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：ECOG：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分。FOLFOX4方案：奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣；ECF方案：表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶；XELOX方案：奧沙利鉑+卡培他濱；SOX方案：奧沙利鉑+替吉奧膠囊；FP方案：5-氟尿嘧啶+順鉑；FL方案：5-氟尿嘧啶+四氫葉酸?！啊北硎疚墨I(xiàn)未提供各組的年齡數(shù)據(jù)；“*”表示平均年齡。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總生存率：共7篇文獻(xiàn)[8-9，11-15]對(duì)術(shù)后1年、2年生存率進(jìn)行了描述，共6篇文獻(xiàn)[8,10,12-15]對(duì)術(shù)后3年生存率進(jìn)行了描述，共2篇文獻(xiàn)[16-17]對(duì)術(shù)后5年生存率進(jìn)行了描述。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的1年(OR=2.32，95%CI：1.50～3.59；P<0.001)、2年(OR=2.74，95%CI：1.89～3.96；P<0.001)、3年(OR=2.44，95%CI：1.67～3.57；P<0.001)生存率均高于對(duì)照組，但兩組患者的5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.35，95%CI：0.69～2.63；P=0.39)。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者1、2、3、5年生存率的Meta分析

2.2.2 無(wú)病生存率：共2篇文獻(xiàn)[12-13]對(duì)術(shù)后1年、2年無(wú)病生存率進(jìn)行了描述，共6篇文獻(xiàn)[10,12-13,15-17]對(duì)術(shù)后3年無(wú)病生存率進(jìn)行了描述，共2篇文獻(xiàn)[16-17]對(duì)術(shù)后5年無(wú)病生存率進(jìn)行了描述。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的1年(OR=1.94，95%CI：1.03～3.64；P=0.04)、2年(OR=1.80，95%CI：1.02～3.17；P=0.04)、3年(OR=2.30，95%CI：1.53～3.44；P<0.001)無(wú)病生存率均高于對(duì)照組，但兩組患者的5年無(wú)病生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.79，95%CI：0.92～3.49；P=0.09)。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者1、2、3、5年無(wú)病生存率的Meta分析

2.2.3 復(fù)發(fā)率：共2篇文獻(xiàn)[11，14]對(duì)術(shù)后1年、2年復(fù)發(fā)率進(jìn)行了描述，共2篇文獻(xiàn)[10，14]對(duì)術(shù)后3年復(fù)發(fā)率進(jìn)行了描述。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的1年(OR=0.27，95%CI：0.11～0.64；P=0.003)、2年(OR=0.29，95%CI：0.13～0.64；P=0.002)、3年(OR=0.26，95%CI：0.11～0.59；P=0.001)復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者1、2、3年復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.2.4 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率：共3篇文獻(xiàn)[8，16-17]對(duì)術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率進(jìn)行了描述。合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率時(shí)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組(OR=0.44，95%CI：0.24～0.80；P=0.008)。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的Meta分析

2.2.5 不良反應(yīng)：共9篇文獻(xiàn)[8-16]對(duì)患者接受輔助治療后3～4級(jí)不良反應(yīng)進(jìn)行了描述。在合并各項(xiàng)3～4級(jí)不良反應(yīng)時(shí)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，而其他各項(xiàng)3～4級(jí)不良反應(yīng)在兩組患者中的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖6及表2。

圖6 兩組患者3～4級(jí)不良反應(yīng)的meta分析

表2 3～4級(jí)不良反應(yīng)Meta分析的文獻(xiàn)特征及異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果

2.3 發(fā)表偏倚 結(jié)局指標(biāo)中，1年復(fù)發(fā)率納入文獻(xiàn)最多，為7篇，因納入研究數(shù)量不足10篇，故未行漏斗圖檢驗(yàn)。

3 討 論

單純根治性手術(shù)治療無(wú)法保證根治胃癌。Liu等[18]對(duì)1 304例行單純根治性手術(shù)的胃癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有554例患者術(shù)后2年內(nèi)胃癌復(fù)發(fā)，這提示術(shù)后行輔助治療非常重要。多項(xiàng)薈萃研究結(jié)果已經(jīng)表明，術(shù)后輔助化療可為進(jìn)展期胃癌D2根治術(shù)術(shù)后患者帶來(lái)明顯生存獲益[19-21]。而放療作為傳統(tǒng)的輔助治療手段，能否與化療聯(lián)用以增強(qiáng)其治療有效性，同時(shí)其不良反應(yīng)是否可耐受，均值得關(guān)注。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與接受單純手術(shù)者相比，D2根治術(shù)后接受同步放化療的進(jìn)展期胃癌患者的復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)均降低20%[22]；與單純化療比較，同步放化療并未顯著改善患者胃癌D2根治術(shù)后3年的無(wú)病生存率[23]。但由于該試驗(yàn)納入人群中包含早期胃癌患者，使得整體預(yù)后較好，故證據(jù)等級(jí)有限。

本研究結(jié)果顯示，與單純化療相比，術(shù)后接受同步放化療的患者術(shù)后1～3年的生存率及無(wú)病生存率更高，術(shù)后1～3年復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率更低(P<0.05)。這提示，進(jìn)展期胃癌D2根治術(shù)后輔以同步放化療，可為患者帶來(lái)明顯的近期生存獲益，并能減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，放化療的聯(lián)合應(yīng)用可減少胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)，這與Lee等[23]的研究結(jié)果相似。但兩組術(shù)后5年的生存率及無(wú)病生存率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明但同步放化療給患者帶來(lái)的遠(yuǎn)期生存獲益并不明顯。本研究結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組患者的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，但并未報(bào)告中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的病例，說(shuō)明與單純化療相比，同步放化療并未增加患者細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)；而在其他不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組比較并無(wú)統(tǒng)差異計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示同步放化療的安全性與單純化療相當(dāng)。

目前，胃癌患者術(shù)后放、化療方案的最佳選擇尚不明確，本研究納入的10篇文獻(xiàn)采用的放、化療方案亦不盡相同，這可能導(dǎo)致患者預(yù)后結(jié)果的差異，從而影響Meta分析的結(jié)果。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，放化療方案的改進(jìn)可能為患者帶來(lái)更大的生存獲益。在化療方面：S-1是一種口服氟尿嘧啶類藥物，其吸收可不受胃切除術(shù)的影響[24]。有研究表明，與單純手術(shù)相比，D2根治術(shù)后輔以S-1化療的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率均未超過(guò)6%[25]；此外，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)也證實(shí)S-1聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療在胃癌根治術(shù)后患者中的有效性及安全性[26]。因此，S-1聯(lián)合放療或可作為胃癌根治術(shù)后同步放化療的有效選擇。(2)Schwartz等[27]采用放療聯(lián)合紫杉醇或順鉑+5-氟尿嘧啶治療胃癌根治術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)兩種方案的胃腸道毒性均過(guò)大；但若在順鉑+5-氟尿嘧啶方案中去除5-氟尿嘧啶，則患者生存獲益明顯降低，故這兩種方案均不推薦。放療方面：二維放療適形度差，對(duì)胃周正常組織器官如肝、腎、腸道、脊髓的功能影響較大，3D-CRT的效果在一定程度上優(yōu)于二維放療[28]；IMRT可以向患者體內(nèi)特定區(qū)域提供高劑量的輻射，對(duì)周圍組織影響較小，也是一個(gè)不錯(cuò)的選擇；此外，容積調(diào)強(qiáng)弧形治療技術(shù)、螺旋斷層放療等先進(jìn)技術(shù)的開展更有利于優(yōu)化局部放療劑量，同時(shí)保護(hù)正常組織器官，從而進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者治療完成率。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在以下不足：(1)文獻(xiàn)檢索可能不夠全面，納入分析的文獻(xiàn)均來(lái)自東亞國(guó)家，缺乏歐美、日本等國(guó)家的數(shù)據(jù)。(2)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量一般，僅有3篇描述了隨機(jī)的方式，部分文獻(xiàn)缺乏無(wú)病生存率、生存率等重要指標(biāo)。(3)受原始資料的限制，無(wú)法進(jìn)行TNM分期及術(shù)后病理方面的亞組分析。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌患者D2根治術(shù)術(shù)后輔以同步放化療的療效優(yōu)于單純化療，尤其在控制局部復(fù)發(fā)方面，且其安全性與單純化療相當(dāng)。但同步放化療對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存獲益的影響仍不明確，需臨床進(jìn)一步探索。