莊 婧 韋杰敏 劉倍材 李橋川

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液內科，南寧市 530021，電子郵箱：466244817@qq.com)

血液病患者因原發(fā)病特點、化療等原因，易出現粒細胞缺乏[1]。血液病患者在粒細胞缺乏期易發(fā)生血流感染，以革蘭陰性菌引起多見，且病情發(fā)展快、病死率高[2]。本研究回顧性分析我院血液病患者粒細胞缺乏期革蘭陰性菌血流感染的病原菌分布、藥敏結果，為指導臨床抗感染治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2007年1月至2018年12月我院血液內科確診為革蘭陰性菌血流感染的423例血液病患者。納入標準：均為粒細胞缺乏期出現革蘭陰性菌血流感染；符合粒細胞缺乏的診斷，即患者外周血中性粒細胞絕對計數<0.5×109/L或預計48 h后中性粒細胞絕對計數<0.5×109/L[3]；符合原衛(wèi)生部《醫(yī)院感染診斷標準》[4]中有關血流感染的診斷標準，且經血培養(yǎng)確診為革蘭陰性菌引起的血流感染。排除標準：血培養(yǎng)結果陽性但未經治療出院的患者。其中男性266例,女性157例；年齡1～72歲,中位年齡33歲。原發(fā)病包括急性髓系白血病175例，急性淋巴細胞白血病140例，非霍奇金淋巴瘤27例，再生障礙性貧血25例，慢性髓性白血病15例，重型β地中海貧血15例，骨髓增生異常綜合征8例，急性混合細胞白血病6例，急性白血病(分型待定)4例，以及其他類型血液病8例。按照細菌分離培養(yǎng)時間，將病例及其所檢出病原菌分為A組(2007年1月至2012年12月)與B組(2013年1月至2018年12月)進行比較。

1.2 細菌鑒定及藥敏試驗 細菌分離培養(yǎng)參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行，每例患者均行多次血培養(yǎng)，取陽性結果進行分析；同一患者連續(xù)分離出同一菌株不重復計入。細菌生化鑒定采用ATB Expression鑒定系統(tǒng)(法國生物梅里埃公司)和VITEK 2革蘭氏陰性細菌鑒定卡(法國生物梅里埃公司，批號：2410803203)。藥敏試驗采用Kirby-Bauer紙片擴散法。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用WHONET5.6軟件對病原菌分布和耐藥性進行分析。采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，組間比較采用χ2檢驗，部分采用Fisher精確概率檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 病原菌分布特點 423例患者共分離出451株革蘭陰性菌，A組共135例患者(142株病原菌)，B組共288例患者(309株病原菌)。451株革蘭陰性菌中，前3位病原菌依次為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌。見表1。

表1 血液病患者粒細胞缺乏期革蘭陰性菌血流感染的病原菌分布情況

2.2 兩組主要病原菌變遷情況 與A組相比，B組的大腸埃希菌構成比降低，銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌的構成比升高，但差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 A組與B組主要病原菌的構成情況比較[n(%)]

2.3 兩組主要病原菌藥敏結果比較 大腸埃希菌對碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦和替加環(huán)素敏感性較好(耐藥率均<20%)，但B組有耐替加環(huán)素菌株出現；兩組銅綠假單胞菌對美羅培南和左氧氟沙星敏感性好(耐藥率均<10%)，而B組銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率較A組升高，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.567，P=0.059)；兩組肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦和替加環(huán)素敏感性好(耐藥率均<10%)。見表3。

表3 A組與B組主要病原菌的耐藥率

注：部分菌株未針對所有抗菌藥物行藥敏試驗，耐藥率按實際檢測菌株數計算；“—”代表未進行藥敏試驗。

2.4 患者轉歸 423例患者中，343例患者經抗感染治療后好轉(81.1%)，80例(18.9%)患者死亡。A組病死率為17.0%(23/135)，B組病死率為19.8%(57/288)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.455，P=0.500)。

3 討 論

血液病患者粒細胞缺乏期易發(fā)生血流感染，甚至危及生命[5]。本研究結果顯示，粒細胞缺乏期血流感染患者雖然經抗感染治療，仍有18.9%的患者死亡，因此及時有效的抗感染治療非常關鍵[2]；同時，A組與B組的病死率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，即近6年血流感染相關死亡率無上升趨勢，表明我院血液病患者粒細胞缺乏期發(fā)生的血流感染仍在可控范圍內。粒細胞缺乏期血流感染患者的主要癥狀為發(fā)熱，且由于血培養(yǎng)結果耗時長，因此粒細胞缺乏期發(fā)熱患者的抗感染治療臨床上以經驗性治療為主。了解粒細胞缺乏期血液病患者血流感染病原菌分布及藥敏結果，有助于指導粒細胞缺乏期發(fā)熱患者的經驗性抗感染治療。

《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌臨床應用指南(2016年版)》[3]建議，針對粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的經驗性抗感染治療方案應覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌。國內研究結果顯示，引起血液惡性腫瘤患者化療后合并血流感染的前3位革蘭陰性菌分別為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌[6]。本組423例患者共分離得到451株革蘭陰性菌，前3位分別為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌，與國內同期研究結果相似[7]。因此，對于在粒細胞缺乏期出現發(fā)熱的血液病患者，初始經驗性抗感染治療應覆蓋這3種病原菌。同時，本研究結果顯示，A組與B組的大腸埃希菌構成比差異雖無統(tǒng)計學意義，但近6年大腸埃希菌構成比較前稍有下降，這可能與病房條件改善、醫(yī)院感染防控意識提高以及血液病治療過程中重視胃腸道黏膜保護有關。

本研究的藥敏結果顯示，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦和替加環(huán)素敏感性較好，但近6年有替加環(huán)素耐藥的大腸埃希菌出現；銅綠假單胞菌對美羅培南和左氧氟沙星敏感性好。根據《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌臨床應用指南(2016年版)》的建議，對于病情較輕者，可采用“升階梯策略”，初始采用β-內酰胺酶抑制劑復合制劑(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦)；對于病情較危重者，可采用“降階梯策略”，初始治療可采用碳青霉烯類[3]。此外，雖然與前6年比較，近6年銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率變化無統(tǒng)計學意義，但其較前上升了近22%，因此對于銅綠假單胞菌感染患者，在應用碳青霉烯類藥物治療時應避免使用亞胺培南。

綜上所述，導致血液病患者粒細胞缺乏期血流感染的常見革蘭陰性菌為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌；需要結合當地以及本單位/科室的致病菌流行病學和耐藥監(jiān)測數據特點合理使用抗生素進行治療。