傅婷婷 陳涵 陳攀攀 吳獻鵬 蔣峻

高血壓這一全球公共衛(wèi)生問題，目前正影響著約全球1/4的人口，而我國人群近50年來高血壓患病率呈明顯上升趨勢，目前我國約有2億高血壓患者。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)推算，我國難治性高血壓患者約占總高血壓人群的5%～20%。腎臟去神經(jīng)治療高血壓的概念起源于20世紀(jì)初。1924年，Papin和Ambard兩位科學(xué)家首次在人體上進行外科去腎臟神經(jīng)術(shù)[1]。1934年，Page和Heuer首次采用外科雙側(cè)腎臟交感神經(jīng)去除術(shù)治療嚴(yán)重的原發(fā)性高血壓。交感神經(jīng)切除術(shù)作為除降壓藥物治療外的一個替代性治療手段，存在創(chuàng)傷大、圍術(shù)期病死率高、伴發(fā)各種遠期并發(fā)癥，如無汗癥、直立性低血壓、直立性心動過速、腸道功能紊亂、四肢冰冷、性功能障礙等危害。隨著多種強效降壓藥物的問世，該方法已被逐步淘汰。然而，人們并未因此停止有關(guān)通過干預(yù)腎交感神經(jīng)調(diào)節(jié)血壓的研究和嘗試。2009年，美國ARDIAN公司發(fā)明的一種特殊的單電極射頻消融導(dǎo)管（Symplicity），可以安全地置入腎動脈管腔內(nèi)，同時與射頻發(fā)生器相連，釋放射頻電磁波實現(xiàn)腎交感神經(jīng)消融。同年，澳大利亞學(xué)者Krum等[13]首次實施了腎交感神經(jīng)消融術(shù)（renal denervation therapy，RDN）治療難治性高血壓，顯示出了顯著的降壓效果，醫(yī)療器械巨頭美敦力與ARDIAN的合作也使得Symplicity導(dǎo)管順利付諸商用，由此引發(fā)了醫(yī)學(xué)界對RDN研究的熱潮。21世紀(jì)初，RDN技術(shù)日益成熟，高血壓的非藥物治療領(lǐng)域重新獲得了關(guān)注。

1 RDN的病理生理基礎(chǔ)

腎臟神經(jīng)是連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟的橋梁，是腎臟重要的結(jié)構(gòu)和功能組成。對于各類物理和化學(xué)刺激，腎交感神經(jīng)激活，導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）被激活，腎血流量和腎小球濾過率降低，腎小管對鈉和水的重吸收增加。圖1為腎交感神經(jīng)對于血壓的調(diào)控機制。同理可得，抑制這類神經(jīng)的興奮則能產(chǎn)生相反的效果。

圖1 腎交感神經(jīng)對于血壓的調(diào)控機制

腎臟的自我調(diào)節(jié)在維持人體水、電解質(zhì)的穩(wěn)定中起著重要的作用。當(dāng)機體合并腎臟疾病或交感神經(jīng)興奮性傳入纖維損傷時，將導(dǎo)致外周和腎交感神經(jīng)活性增強、外周血管收縮、心輸出量增加、腎血管收縮、腎素過量釋放，最終導(dǎo)致機體血壓升高[2]。大量的動物實驗?zāi)Ｐ鸵殉浞肿C實了這一理論的真實性和可靠性[3]。自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）在幼年時期實行腎交感神經(jīng)阻斷術(shù)后，可出現(xiàn)長期降壓效應(yīng)[4]。將這類SHR的腎臟移植至未經(jīng)處理的SHR體內(nèi)，其平均動脈壓較對照組（移植了使用肼苯噠嗪治療的SHR腎臟）更低。這意味著腎交感神經(jīng)阻斷術(shù)后，SHR的腎臟功能可出現(xiàn)一系列慢性改變，即使腎交感神經(jīng)活性在后期得以恢復(fù)，其仍能使平均動脈壓降低[5]。因此，我們更有理由相信，腎臟的自我調(diào)節(jié)在SHR高血壓形成的發(fā)生、發(fā)展上起著舉足輕重的作用。

在人類高血壓中，交感神經(jīng)主要通過向循環(huán)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素（交感神經(jīng)系統(tǒng)中主要的神經(jīng)遞質(zhì)）來促使血壓升高，這一過程已被神經(jīng)纖維照相技術(shù)證實[6]。同時利用同位素示蹤技術(shù)能進一步測量交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素含量[7]。近期，大量報道已證實，難治性高血壓患者體內(nèi)交感神經(jīng)活性顯著增強[8]，應(yīng)用介入手段來干預(yù)腎交感信號的發(fā)放，從而達到降壓的目的，這為RDN提供了堅實的理論基礎(chǔ)。另外，高血壓往往與其他疾病共存，例如肥胖、代謝綜合征、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征及慢性腎臟病等，這些同病產(chǎn)生的病理生理機制往往也與交感神經(jīng)過分活躍密不可分[9]。事實上，近期的多項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，RDN能夠提高受試者自身基礎(chǔ)代謝的穩(wěn)態(tài)[10]，降低睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度[11]，甚至延緩慢性腎臟病的發(fā)展進程[12]。

2RDN操作流程

充分認識了交感神經(jīng)系統(tǒng)在原發(fā)性高血壓起病發(fā)生、發(fā)展中的作用，以RDN為首的新型高血壓有創(chuàng)治療手段競相出現(xiàn)。近些年，全球?qū)τ诟哐獕杭半y治性高血壓的臨床研究初步統(tǒng)計多達上萬種，而RDN可能是其中最具可行性和有效性的方法之一。

腎臟神經(jīng)起源于T10～L2脊神經(jīng)，包繞在腎動脈周圍，主要位于腎動脈外膜內(nèi)，這為通過腎主動脈管腔進行腎交感神經(jīng)導(dǎo)管消融手術(shù)提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。術(shù)前準(zhǔn)備：一般可在鎮(zhèn)靜或局部麻醉狀態(tài)下，借助或不借助超聲引導(dǎo)，在腹股溝處定位股動脈進行穿刺置鞘置管。腎動脈造影通常使用一種非離子型造影劑來顯示腎動脈形態(tài)及其開口、分支和副腎動脈。如果腎動脈解剖結(jié)構(gòu)符合要求，RDN消融導(dǎo)管可通過透視放置在腎動脈分叉處近端的起始位置開始進行消融。早期的RDN消融導(dǎo)管是單極性的，尖端只有一個電極，當(dāng)與射頻發(fā)生器連通時，可釋放電射頻波。近期形態(tài)各異的多極導(dǎo)管已被研發(fā)并投入使用，這些電極能夠同時釋放消融波，將能量相對更低但精確度更高的射頻脈沖穿透腎動脈壁，達到消融目的。無論是使用單極還是多極導(dǎo)管，一次消融之后都要以螺旋的方式重新定位下一消融位點（圖2）。在消融過程中需要不斷監(jiān)測導(dǎo)管尖端的溫度和阻抗，并且根據(jù)預(yù)定的算法調(diào)節(jié)射頻能量。治療完畢后需要對腎動脈再次進行造影，確保術(shù)后腎動脈的通暢性。同理，對側(cè)腎動脈和（或）副腎動脈重復(fù)這一過程。手術(shù)成功后，通過血管閉合裝置閉合血管穿刺點。

圖2 腎動脈螺旋式消融示意圖

3 RDN相關(guān)臨床研究進展

雖然有扎實的病理生理基礎(chǔ)和手術(shù)先例，迄今為止的臨床研究并未就RDN的療效得出統(tǒng)一結(jié)論。RDN在成為常規(guī)臨床治療手段之前，迫切需要開展更深入、更全面的研究。迄今為止幾項重大的RDN相關(guān)臨床研究的結(jié)果及其相關(guān)器械簡介見表1。

從先前研究中汲取的經(jīng)驗教訓(xùn)是極為寶貴的，大致可以歸納為以下幾點。

3.1 合適患者的選擇 診斷難治性高血壓必須排除白大衣效應(yīng)、藥物依從性差及繼發(fā)性高血壓等因素。目前可以通過尿檢來評價患者藥物依從性的好壞。有研究表明超過一半的難治性高血壓患者存在或多或少藥物依從性差的問題[13]。

表1 RDN相關(guān)臨床研究特點及結(jié)果

3.2 腎交感神經(jīng)解剖定位的深入理解 雖然遠端腎動脈周圍分布的交感神經(jīng)比近端少，但消融位點與交感神經(jīng)的平均距離在遠端段最小[14]，因此遠端消融的成功率較近端大。

3.3 療效的評價 對于RDN療效的測定必須借由動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）來完成，ABPM較診室血壓監(jiān)測對均值回歸的靈敏度低[15]，從而相對減少了測定所造成的偏倚。

3.4 手術(shù)的優(yōu)化 操作者經(jīng)驗的提升；充足的消融能量選擇；選擇多極消融導(dǎo)管盡可能達到完全消融的目標(biāo)。

3.5 術(shù)中消融的評估 目前還沒有完全可行的方法來評估RDN術(shù)中是否達到徹底的消融。有研究通過測定局部去甲腎上腺素溢出測定和腓腸肌交感神經(jīng)活性來評估RDN對交感神經(jīng)活動的影響[16-17]。但這些檢測都是有創(chuàng)的，很難在臨床上廣泛開展，因此我們迫切需要研發(fā)一項新的技術(shù)，能夠在術(shù)中便可準(zhǔn)確評估消融是否完全，以便操作者當(dāng)場就能作出相應(yīng)的策略調(diào)整。

4 治療現(xiàn)狀

目前RDN在歐洲心血管介入會議（EuroPCR）2018年年會上再次成為一個熱點話題，SPYRAL HTN-ON MED試驗所獲得的有利結(jié)果，預(yù)示著RDN仍是高血壓治療的一種可選手段，甚至可能替代藥物治療。但對11項隨機對照試驗的薈萃分析[18]表明，RDN未能顯示出較假手術(shù)或藥物治療的優(yōu)越性。同樣，Prague-15試驗結(jié)果表明，RDN的降壓效果不優(yōu)于螺內(nèi)酯。2013年歐洲心臟病協(xié)會/歐洲高血壓協(xié)會（ESC/ECH）治療高血壓的指南推薦難治性高血壓患者（ABPM證實收縮壓＞160mmHg，舒張壓＞110mmHg）為RDNⅠ類手術(shù)指征[19]。而其禁忌證則包括腎動脈存在解剖變異（如血管狹窄）、曾接受過腎動脈介入治療、患者不耐受手術(shù)、凝血功能障礙、孕婦、年齡＜18歲及1型糖尿病患者。RDN已經(jīng)被證實可持續(xù)降低難治性高血壓患者的血壓長達36個月[19]。除了控制血壓外，RDN對糖代謝、心力衰竭、心功能、心律失常、睡眠呼吸暫停綜合征、終末期腎病等也有一定臨床獲益。RDN是一項治療難治性高血壓的新技術(shù)，是在傳統(tǒng)方法上的突破和創(chuàng)新，但仍需大量的臨床試驗來進一步確定其遠期療效及適合人群。

5 展望

隨著RDN技術(shù)的與時俱進，RDN器械系統(tǒng)也不斷推陳出新；根據(jù)發(fā)放消融能量及實現(xiàn)去神經(jīng)支配方式的不同，目前可將其分為5類。

5.1 射頻消融系統(tǒng) （1）Symplicity系統(tǒng)（美敦力）；（2）EnligHTN 系統(tǒng)（圣猶達）；（3）Celsius ThermoCool消融系統(tǒng)（強生）；（4）Vessix V2球囊系統(tǒng)（Vessix）；（5）The covidien OneShotTM冷鹽水球囊系統(tǒng)（科維迪恩）。

5.2 超聲消融系統(tǒng) （1）Paradise系統(tǒng)（ReCor）；（2）TIVUS 系統(tǒng)（CardioSonic）；（3）Kona 系統(tǒng)（Kona Medical）。

5.3 冷凍消融系統(tǒng) （1）氬氦刀系統(tǒng)（GALIL MEDICAL）；（2）Freezor Xtra 7Fr冷凍系統(tǒng) （美敦力）；（3）Cryofocus系統(tǒng)（我國自主研發(fā)）。

5.4 微波消融系統(tǒng) （1）非接觸的微波消融方案：通過該導(dǎo)管對腎血管周圍進行圓周式加熱，不接觸血管內(nèi)壁，或可有效地避免腎動脈內(nèi)膜和介質(zhì)損傷。

5.5 化學(xué)消融系統(tǒng) （1）Bullfrog系統(tǒng)：利用該系統(tǒng)可通過動脈壁向腎動脈外膜層的神經(jīng)組織直接注入神經(jīng)毒素類藥物（如長春新堿、胍乙啶），從而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性；（2）Peregrine系統(tǒng)：通過該系統(tǒng)向腎動脈外膜注射0.3ml的96%～98%無水乙醇，從而損傷血管外膜表面的交感神經(jīng)實現(xiàn)去神經(jīng)支配；（3）CT或MR引導(dǎo)下的經(jīng)皮穿刺腎血管外藥物消融。

RDN技術(shù)不斷發(fā)展，其相關(guān)驗證性研究也不斷更新，在EuroPCR2018年會上，Laura Mauri教授在會議現(xiàn)場公布了RADIANCE-HTN SOLO研究結(jié)果，即基于Paradise血管內(nèi)超聲消融導(dǎo)管的RDN在治療輕中度高血壓患者方面提示安全有效，但該研究目前只是得到短期結(jié)論（2個月），其長期療效還有待觀察。2018年ESC/ECH關(guān)于《高血壓的管理》指南提出，除非臨床研究和隨機對照試驗進一步驗證其安全性和有效性，否則不推薦使用基于設(shè)備的療法進行高血壓的常規(guī)治療（Ⅲ類推薦，B級）。

另外，無創(chuàng)治療方式是治療領(lǐng)域不懈追求的目標(biāo)。超聲介導(dǎo)的RDN是目前正在進行臨床試驗的非侵入性的腎去神經(jīng)支配術(shù)式。Kona系統(tǒng)是Kona Medical公司研發(fā)的體外超聲消融系統(tǒng)，能夠在多普勒超聲圖像引導(dǎo)下的體外聚焦超聲對腎神經(jīng)的能量傳遞過程，在治療過程中能夠隨著腎動脈的運動自動跟蹤、糾正位置。這種新型的治療儀器使用了一種仿生學(xué)上定制的相控陣超聲換能器，能產(chǎn)生和聚焦治療能量到腎動脈的深度，同時能夠邊定位邊治療。已有一小型自身對照研究驗證了該術(shù)式的安全性和有效性[20]：在該原理研究實驗中，研究人員利用了靶向?qū)Ч茉谀I動脈內(nèi)定位的條件下對24例難治性高血壓患者進行外部聚焦超聲腎交感神經(jīng)消融，追蹤隨訪6個月后，受試者平均收縮壓降低了27mmHg。隨著研究的深入開展，研究人員對23例診室收縮壓≥160mmHg且服用至少3種降壓藥物的難治性高血壓患者進行了完全無創(chuàng)的超聲介導(dǎo)的RDN，術(shù)后6周后的研究結(jié)果表明，入組患者平均診室收縮壓下降23mmHg[21]。目前，一項用于驗證靶向超聲介導(dǎo)的RDN與假手術(shù)效果比對的多中心隨機對照試驗正在火熱進行中。如果這項研究能夠顯示治療組血壓顯著下降，那么超聲介導(dǎo)的RDN可被證明是治療難治性高血壓的一種新型、有效、無創(chuàng)的治療手段。

近5年來，RDN在治療難治性高血壓的道路上舉步維艱，盡管SYMPLICITY HTN-3設(shè)計嚴(yán)謹，但其操作的漏洞和器械的缺陷，使其結(jié)論難以令人信服。到目前為止，研究人員一直無法確切證明這些RDN策略優(yōu)于單純藥物治療。SPYRAL HTN-ON MED和RADIANCE-HTN SOLO研究獲得的成功，對RDN技術(shù)的發(fā)展而言，既是里程碑，也是新開端，我們期待更大樣本量的研究來進一步證實，RDN是否能夠造福廣大的高血壓人群。