成東亮，黃偉康，文戈，劉健萍，高明勇*

作者單位：

1. 佛山市第一人民醫(yī)院影像科，佛山 528000

2. 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院增城院區(qū)影像中心，廣州 511300

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床常見的惡性腫瘤。目前，臨床上多釆用影像學(xué)檢查與甲胎蛋白等標(biāo)志物檢測(cè)相結(jié)合的方法診斷HCC，但最終確診仍需依靠穿刺活檢或手術(shù)病理。分化程度低的HCC預(yù)后較差，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)75%[1]、肝移植后復(fù)發(fā)率也達(dá)8%～20%[2]。因此，客觀評(píng)價(jià)腫瘤的病理分級(jí)對(duì)于治療方案的選擇、預(yù)后的評(píng)估有重要的意義。本文針對(duì)MRI在評(píng)估HCC分化程度中的研究進(jìn)行綜述。

1 常規(guī)MRI表現(xiàn)

肝癌常規(guī)MR表現(xiàn)如大小、邊緣、囊變壞死等能否反映肝癌的病理分化程度？Chang等[3]研究發(fā)現(xiàn)HCC分化越差，腫瘤則越大，更易向肝外生長(zhǎng)。Pawlik等[4]研究發(fā)現(xiàn)大于5 cm的HCC分化差、易于發(fā)生隱匿性血管侵犯，但也有學(xué)者認(rèn)為腫瘤的大小、形態(tài)與分化程度并無顯著相關(guān)[5]。聶東雷[6]發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)HCC腫瘤出血、壞死多見，可能與腫瘤血管不成熟，容易出血壞死有關(guān)。此外，胡國(guó)祥等[5]認(rèn)為腫瘤邊緣與其病理分化程度相關(guān)，形態(tài)規(guī)則且邊緣清楚的多為高分化，低分化HCC往往形態(tài)不規(guī)則且邊緣模糊。綜合看來，肝癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)對(duì)肝癌病理分化的評(píng)估有一定意義，肝癌的病理級(jí)別越高，腫瘤往往越大、邊緣更不清楚、瘤內(nèi)易于出血和壞死。

2 三期增強(qiáng)掃描

眾所周知，肝癌在從再生結(jié)節(jié)至小肝癌的發(fā)展過程中，伴隨著肝動(dòng)脈供血的增加和門靜脈供血的減少，典型HCC表現(xiàn)為動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化而門脈期、延遲期迅速退卻的“快進(jìn)快出”模式。HCC的三期增強(qiáng)強(qiáng)化特點(diǎn)與腫瘤病理分化程度有明顯相關(guān)性，分化好的HCC由于肝竇微血管化不完全(微血管形成數(shù)目較少或微血管不成熟)和(或)腫瘤組織內(nèi)門靜脈系統(tǒng)破壞不完全，可接受肝動(dòng)脈、門靜脈或雙重供血，常以門靜脈期強(qiáng)化為主或表現(xiàn)為“雙期增強(qiáng)”；低分化HCC以肝動(dòng)脈供血為主，動(dòng)脈期常顯著強(qiáng)化[7]。此外，低分化肝癌門脈期對(duì)比劑廓清較快，這種廓清模式與腫瘤細(xì)胞層厚度及肝竇大小相關(guān)[8]。需要注意的是，肝硬化背景也可能是影響對(duì)比劑廓清快慢的因素之一[9]。

增強(qiáng)掃描對(duì)于HCC分化程度的評(píng)估依賴于準(zhǔn)確的三期掃描，尤其是動(dòng)脈期。臨床上在對(duì)比劑注射速率2.5～3.0 ml/s的情況下，注射后15 s開始動(dòng)脈期掃描，但患者個(gè)人情況包括體重、呼吸狀況、是否有肝硬化背景以及對(duì)比劑的用量和注射速度均會(huì)影響動(dòng)脈期的捕捉，在一定程度上影響結(jié)果判讀。其次，臨床上對(duì)于強(qiáng)化程度多基于主觀判斷，對(duì)于強(qiáng)化程度的量化存在差異，采用信號(hào)增強(qiáng)率可在一定程度上克服主觀影響[10]。

當(dāng)HCC膨脹性生長(zhǎng)，鄰近肝組織受壓，纖維組織增生，缺乏上皮組織而形成所謂的“假包膜”。病理學(xué)上“假包膜”內(nèi)層由新生小血管或小膽管組成，增強(qiáng)時(shí)常明顯強(qiáng)化，外層則是壓迫引起的纖維組織增生帶，強(qiáng)化不明顯。黃小芳[11]發(fā)現(xiàn)假包膜在低分化HCC中完整率低，動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯，而高分化HCC包膜完整率高，門脈期強(qiáng)化明顯，這種強(qiáng)化模式可能與腫瘤間質(zhì)產(chǎn)生的促血管生成的細(xì)胞因子有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)無包膜的HCC分化程度多較低，更易于發(fā)生血管侵犯[12]。因此，“假包膜征”是肝癌增強(qiáng)掃描較為特異性的影像表現(xiàn)，其通過限制腫瘤細(xì)胞肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、影響患者的預(yù)后。

3 DWI序列

DWI序列作為目前腹部掃描的標(biāo)準(zhǔn)方案，廣泛應(yīng)用于HCC診斷及研究中。腫瘤惡性增殖，伴隨著細(xì)胞密度、細(xì)胞核漿比增加，因此肝細(xì)胞癌 ADC值明顯低于正常肝組織。臨床上多b值應(yīng)用廣泛，b值常用范圍在0～1800 s/mm2之間，MR成像序列對(duì)水分子的擴(kuò)散敏感性隨著b值的增加而增加，但圖像信噪比則相應(yīng)下降，有研究發(fā)現(xiàn)b選擇800～1000 s/mm2時(shí)DWI對(duì)肝細(xì)胞癌的檢出及定性具備一定優(yōu)勢(shì)[13]。多項(xiàng)研究認(rèn)為低分化HCC ADC值顯著降低，但高、中分化HCC之間平均ADC存在重疊[13-14]。Nasu等[15]研究表明，HCC的組織學(xué)分級(jí)與平均ADC值無關(guān)，這種差異可能與T2的穿透效應(yīng)、灌注效應(yīng)以及其他未知的因素有關(guān)。Hirano等[16]認(rèn)為惡性腫異質(zhì)性明顯，細(xì)胞最致密的區(qū)域ADC值往往更小，平均ADC值并不能真實(shí)地反映細(xì)胞密度、病理分化程度；此外，囊變、壞死灶等因素也會(huì)影響ADC值。因此，有學(xué)者提出最小ADC值更能真實(shí)地反映腫瘤病理分化程度，但研究表明不同分化程度的HCC最小ADC也存在重疊[14]。

DWI信號(hào)不僅僅代表水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，在擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)方向上的各種運(yùn)動(dòng)都會(huì)改變信號(hào)，如動(dòng)脈搏動(dòng)、呼吸和血流灌注等[17]。有學(xué)者認(rèn)為HCC的ADC值更多反映的是腫瘤微毛細(xì)血管灌注，特別是利用小b值時(shí)[18]。HCC 分化程度較低時(shí)，腫瘤血管增多、血流灌注和微循環(huán)增加，腫瘤細(xì)胞密度增加等均可改變ADC值，腫瘤組織內(nèi)血流灌注和微循環(huán)等非布朗運(yùn)動(dòng)水分子的增加可抵消細(xì)胞密度增加形成的擴(kuò)散限制，最終導(dǎo)致ADC值增加[19]。此外，實(shí)際研究中是根據(jù)DWI信號(hào)強(qiáng)度變化而計(jì)算出ADC值，b值的選擇以及ADC值的計(jì)算方法、ROI的劃取均會(huì)影響ADC值。

總而言之，影響ADC值的因素眾多，DWI在一定程度上反映了腫瘤細(xì)胞的增殖，可作為預(yù)測(cè)HCC分化程度的重要依據(jù)，但不同級(jí)別的HCC在ADC部分存在重疊。

4 IVIM技術(shù)

如上所述，通過ADC值反映水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)具有一定的局限性，微循環(huán)血流灌注的存在往往會(huì)導(dǎo)致測(cè)得的ADC 值結(jié)果高于真實(shí)值[19]。雙指數(shù)模型通過掃描一系列的b值，以定量參數(shù)表示出來，恰好彌補(bǔ)了單指數(shù)模型的不足。研究表明基于IVIM生成的ADC值、D值對(duì)于鑒別低級(jí)別HCC和高級(jí)別HCC具有重要的參考價(jià)值，并且D值比ADC值具有更高的檢驗(yàn)效能[20-21]。究其原因可能D值除去了微血管灌注對(duì)于信號(hào)的抵消效應(yīng)。此外，IVIM原理認(rèn)為D*值和f值均與組織灌注水平相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為D*值及f值在一定程度上可反映腫瘤的新生血管與組織灌注，分化差的腫瘤毛細(xì)血管增生明顯，微循環(huán)灌注效應(yīng)越顯著[22]，但這種改變?cè)贖CC中未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，原因可能與病灶位置及供血?jiǎng)用}有關(guān)[23]。也有研究認(rèn)為D*和f值并不能準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤的分化程度，是由于技術(shù)固有的不穩(wěn)定性[24]；此外，D*值及f值不還反應(yīng)器官分泌過程，例如肝臟內(nèi)導(dǎo)管液體流動(dòng)等，這些都會(huì)影響腫瘤灌注相關(guān)參數(shù)[25]。綜上所述，D*值、f值易受多種因素的影響，意義尚不明確，其在評(píng)估HCC分化中作用仍需要進(jìn)一步證實(shí)。

5 對(duì)比劑

對(duì)比劑根據(jù)生物學(xué)分布可分為細(xì)胞外間隙非特異性對(duì)比劑、肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)比劑、血池分布對(duì)比劑等。其中Gd-DTPA是臨床上最為廣泛應(yīng)用的非特異性對(duì)比劑，其增強(qiáng)原理主要根據(jù)組織及病灶的血供及微血管通透性差異，臨床上部分微小HCC由于肝動(dòng)脈血供少，Gd-DTPA動(dòng)態(tài)增強(qiáng)不典型，病灶檢出與定性有一定難度；此外，部分肝臟局灶性病變的強(qiáng)化特點(diǎn)與HCC相仿，Gd-DTPA對(duì)于這兩部分疾病診斷和鑒別診斷有一定困難。

錳螯合劑如Mn-DPDP是一種肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑，Mn可以通過肝細(xì)胞膜上的慢鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，后由膽系排泄，被肝細(xì)胞攝取后分解出來的錳產(chǎn)生強(qiáng)的縮短T1效應(yīng)，提高肝實(shí)質(zhì)和肝癌病灶的信號(hào)對(duì)比，因此Mn的攝入量、速率一定程度上反映癌細(xì)胞與正常肝細(xì)胞之間的差異。分化差的HCC部分或全部喪失攝取Mn的功能，Kim等[26]中采用病變與肝臟的信噪比、增強(qiáng)率作為評(píng)估指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)高分化HCC的增強(qiáng)率顯著高于中、低分化HCC，但總體差異不顯著。Sutcliffe等[27]將其應(yīng)用于86例HCC患者，發(fā)現(xiàn)在128處病灶中，105處分化良好肝癌24 h后有101處表現(xiàn)為錳滯留(96%)，說明Mn-DPDP MRI延遲相的強(qiáng)化程度與組織分化程度相關(guān)。因此，Mn-DPDP MRI可用于評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度，為指導(dǎo)臨床制定合適的治療方案和手術(shù)切除范圍提供信息。

Gd-EOB-DTPA是特異性肝膽系統(tǒng)MRI對(duì)比劑，它既具有特異性細(xì)胞外間隙對(duì)比劑的特點(diǎn)，又可與血漿蛋白結(jié)合被肝細(xì)胞特異性吸收。肝膽特異期HCC無法攝取對(duì)比劑而呈低信號(hào)，可提高檢出率，但信號(hào)程度與組織分化程度的相關(guān)性存在一定爭(zhēng)議。Kim等[28]比較了不同分化程度HCC肝膽期相對(duì)信號(hào)值和相對(duì)強(qiáng)化比，發(fā)現(xiàn)隨著HCC分化程度的降低，相對(duì)信號(hào)值和相對(duì)強(qiáng)化比均顯著降低。Choi等[29]發(fā)現(xiàn)從再生結(jié)節(jié)發(fā)展至進(jìn)展期 HCC，肝細(xì)胞膜上OATP1B3蛋白攝取對(duì)比劑水平降低，造成膽管期信號(hào)會(huì)逐漸減低，意味著隨分化程度降低，HCC攝取對(duì)比劑會(huì)逐漸減少。也有學(xué)者認(rèn)為肝膽期信號(hào)預(yù)測(cè)HCC分化程度的價(jià)值有限。Channual等[30]認(rèn)為其可定量鑒別低級(jí)別DNs與高級(jí)別DNs和高級(jí)別HCC，但在高、低級(jí)別HCC之間存在顯著重疊，與病理分級(jí)不存在相關(guān)性。Kitao等[31]指出對(duì)比劑的攝取主要與肝細(xì)胞膜表面OATP1B3的表達(dá)有關(guān)，而與腫瘤的分化無關(guān)。目前相關(guān)的研究結(jié)論尚不一致，可能與大多數(shù)研究并未考慮HCC病灶的大小、內(nèi)部組織的異質(zhì)性等問題有關(guān)。

超順磁性氧化鐵(superparamagnetic iron oxide，SPIO)是網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞特異性對(duì)比劑，可被來自肝脾的Kupffer細(xì)胞攝取，從而反映功能性Kupffer細(xì)胞的數(shù)量。SPOI被Kupffer細(xì)胞吞噬后，能夠快速地縮短橫向弛豫時(shí)間T2和T2*，縮短T2信號(hào)，使正常肝組織信號(hào)強(qiáng)度明顯降低，而HCC由于缺乏或含有很少的Kupffer細(xì)胞，信號(hào)強(qiáng)度保持不變而呈高信號(hào)。研究表明SPOI增強(qiáng)MRI能提高肝癌的檢出率，還能間接反映組織內(nèi)Kupffer細(xì)胞的數(shù)量，可以預(yù)測(cè)肝癌的組織學(xué)分級(jí)[32-33]。Imai等[34]研究表明在SPIO增強(qiáng)T2WI上，高分化HCC呈等或低信號(hào)，而分化中等或差的HCC為高信號(hào)，且腫瘤病變與非腫瘤的信號(hào)比、腫瘤組織和非腫瘤組織的Kupffer數(shù)量比之間有很好的相關(guān)性。當(dāng)然，Kupffer細(xì)胞吞噬SPIO還與其吞噬能力有關(guān)，肝硬化背景下細(xì)胞吞噬能力下降。

綜上所述，MR多模態(tài)技術(shù)有助于評(píng)估HCC的分化程度，但結(jié)果各異，缺乏統(tǒng)一的結(jié)論。存在的問題主要包括：(1)大多數(shù)研究均為回顧性單中心、小樣本的研究，所得結(jié)論需要大型的前瞻性隊(duì)列研究驗(yàn)證；(2) MR成像影響因素復(fù)雜，需要規(guī)范掃描標(biāo)準(zhǔn)才有助于準(zhǔn)確評(píng)估；(3)醫(yī)師閱片存在主觀性。因此我們需要整合既往研究，建立多中心、多參數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)庫(kù)才有利于精準(zhǔn)評(píng)價(jià)HCC的分化程度。

利益沖突：無。