杜小霞，秦朝霞

功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是為了證明大腦代謝的區(qū)域性、時變變化而開發(fā)的一類成像方法。這些代謝變化可能是任務誘導的認知狀態(tài)變化或靜息大腦無調(diào)節(jié)過程的結果。fMRI自1990年問世以來，已經(jīng)在認知神經(jīng)科學、臨床精神病學/心理學和手術前計劃等領域的大量研究中得到應用。fMRI的普及源于其廣泛的可用性、非侵入性、相對較低的成本和良好的空間分辨率。fMRI越來越多地用作疾病、監(jiān)測治療或研究藥理作用的生物標志物。fMRI問世以來有著廣泛的應用并對多個學科產(chǎn)生重要的影響。本文將從fMRI的起源說起，再介紹其重要影響和在各個領域中的應用研究，最后展望功能磁共振技術將來的應用和發(fā)展方向。

1 功能磁共振成像技術

1.1 功能磁共振的問世

MRI大約在1984年開始在臨床上廣泛應用，6年后John Belliveau博士在馬薩諸塞州總醫(yī)院第一次成功地進行fMRI實驗。Belliveau在視覺刺激前后連續(xù)注射兩次釓，并利用平面回波序列收集，從而獲得視覺刺激之前及刺激期間的腦血容量圖。這兩張血容積量圖(活動減去休息)相減的圖于1991年11月1日發(fā)表于《科學》雜志[1]，并作為科學雜志的封面，圖片顯示了在視覺刺激下視覺皮層激活的局部血容量增加圖。盡管現(xiàn)在已經(jīng)極少利用腦血容積檢測腦功能，但是在當時開啟了利用磁共振成像映射人類大腦激活的一種方法。自1991年初以來，利用內(nèi)源性對比(氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白)進行fMRI研究迅猛地發(fā)展起來了。1991年春夏季的某個時候，來自明尼蘇達州和馬薩諸塞州總醫(yī)院的研究小組利用內(nèi)源性血氧水平依賴性(blood oxygen level dependent，BOLD)對比獲得了第一個成功的功能磁共振結果[2-4]。該結果于1991年8月在舊金山磁共振會議上進行了口頭報告。隨后在1992年和1993年，各大實驗室相繼取得了基于BOLD腦功能成像實驗成果[5-10]。

1.2 功能磁共振的原理

fMRI屬于MRI中的一種成像方法，磁共振圖像可以包含許多不同類型的對比度，如T1加權、T2加權、磁化率、腦血流量等。為了更好地理解fMRI機制，首先需要了解腦代謝機制。

腦內(nèi)神經(jīng)信號傳導的過程包括動作電位的形成和傳播、小泡與突觸前連接的結合、神經(jīng)遞質(zhì)通過突觸間隙的釋放、突觸后結構中動作電位的接收和再生、清除多余的神經(jīng)遞質(zhì)等需要消耗三磷酸腺苷形式的能量。這種核苷酸主要由糖酵解氧化葡萄糖產(chǎn)生的線粒體產(chǎn)生，其產(chǎn)生的副產(chǎn)物是二氧化碳。當大腦的某個區(qū)域執(zhí)行認知任務上調(diào)(即激活)時，額外的神經(jīng)放電和其他增加的信號過程會導致局部能量需求增加，進而導致局部腦區(qū)的氧代謝率上調(diào)(CMRO2)[11]。由于靠近毛細血管的組織中局部儲存的氧氣被糖酵解暫時消耗，廢物積聚，各種化學信號(CO2、NO、H+)在毛細血管床上游的動脈括約肌中引起血管舒縮反應，導致這些血管擴張。血流量的增加可使局部氧氣的濃度得到恢復，以克服短暫的不足；然而，供氧量比補償CMRO2增加所需的氧量還要多，即供大于求。因此在神經(jīng)激活的最初導致脫氧血紅蛋白的積聚，血管內(nèi)和血管外空間中的氧合血紅蛋白的減少，隨后在一兩秒鐘內(nèi)出現(xiàn)血管舒張反應，使情況逆轉(zhuǎn)，導致相比于靜息狀態(tài)局部氧合血紅蛋白濃度增加，脫氧血紅蛋白濃度減少[12-13]。這個過程被描述為對神經(jīng)事件的血流動力學反應。

因此，神經(jīng)活動增強主要有兩個后果：局部腦血流增加和血紅蛋白氧合濃度變化(簡稱BOLD對比)，這都可以通過MRI檢測到。腦血流的變化可以通過注射對比劑和自旋標記灌注加權MRI觀察到。然而，與BOLD方法相比，自旋標記灌注加權成像的敏感性降低，采集時間增加，對運動的敏感性增加，因此其應用集中于基線腦血流的定量測量，或血管反應性研究，而不常用于腦功能的研究。

神經(jīng)活動增強第二種機制稱為BOLD對比，最初在大鼠上觀察到BOLD機制[14-15]，隨后在人類實驗中被證實[5，9，16-17]，BOLD幾乎是所有傳統(tǒng)功能磁共振實驗中使用的對比度。BOLD對比來源于紅細胞周圍磁場的變化。當血紅蛋白完全和氧氣結合時，變成氧合血紅蛋白，氧合血紅蛋白是抗磁性的，并且其磁性和腦組織差異很小，不可區(qū)分。然而，完全脫氧時，脫氧血紅蛋白有4個不成對的電子，并且是高度順磁性的。這種順磁性造成局部場的不均勻，導致磁場中的局部梯度，其強度取決于脫氧血紅蛋白濃度。這些內(nèi)源性梯度依次通過擴散和體素內(nèi)散相分別調(diào)節(jié)血管內(nèi)和血管外血液的T2和T2*弛豫時間。使用梯度重聚回波(gradient echo，GRE) MRI脈沖序列，采集到磁共振信號對T2*和T2敏感。采用1.5 T和3.0 T磁共振設備時T2*對比度占主導地位且在小靜脈中最大[18]，而在較高場強時，T2弛豫的擴散加權對比度變得更重要，因為信號優(yōu)先在毛細血管和組織中產(chǎn)生，并通過自旋回波采集，提供了良好的空間特性[19-20]。由于大多數(shù)fMRI目前在3特斯拉或以下進行，為增加T2*對比度BOLD fMRI主要采用GRE方法。

1.3 功能磁共振的實驗方法

任務態(tài)功能磁共振研究試圖在掃描過程中給予被試視覺、聽覺或其他刺激，從而誘導大腦的不同神經(jīng)狀態(tài)，并通過比較不同狀態(tài)下記錄的信號獲得激活圖。因此，采用快速掃描模式采集每個圖像顯得尤為重要，避免輸入與腦功能活動無關的噪聲信號，如呼吸、心血管噪聲以及頭動。一般來說，大多數(shù)fMRI是使用平面回波成像方法進行的，該方法可以在典型分辨率(3.4 mm×3.4 mm×4 mm體素大小)下，在大約60 ms內(nèi)收集二維圖像的數(shù)據(jù)。通常用32個二維切片進行全腦掃描，重復時間為2 s/幀。得到掃描中的每個體素的一個時間序列，隨后根據(jù)任務設計進行分析。

典型的功能磁共振任務激活實驗利用視覺、聽覺或其他刺激來交替誘導受試者的兩種或兩種以上不同的認知狀態(tài)，同時如上文所述收集連續(xù)fMRI數(shù)據(jù)。在任務設計中至少一個狀態(tài)成為控制狀態(tài)(基線)，另外的稱為實驗狀態(tài)，目的是檢驗不同狀態(tài)之間腦功能信號不同的假設。當使用模塊設計，掃描期間實驗條件和控制條件交替進行，每個模塊通常有幾十秒的時長。模塊設計是檢測激活的最佳設計，但當需要描述血流動力學響應的振幅或時間時，加入隨機變化的時間(jitter)的事件相關設計更為優(yōu)越。在事件相關設計中，任務事件相對較短，并且在非恒定的實驗間隔內(nèi)發(fā)生，控制條件的周期較長，這使得血流動力學反應更充分地回到基線。jitter用于在整個時間序列中對時間頻率較高的血流動力學反應進行采樣，但也可用于誘導期望的認知策略，例如避免預期反應或保持注意力。

從測量的時間序列數(shù)據(jù)中得出有效結論在很大程度上取決于任務的設計。研究者必須注意，在實驗條件和控制條件之間，只有感興趣的任務的影響，而注意力和價態(tài)等混雜影響保持不變或不相關。在一些研究中這是很簡單的，例如使用感覺任務進行術前定位，目的只是定位激活，以便在手術后維持重要的大腦功能。在這種情況下，只要信號強度足以描述手術干預期間要保留的功能性基質(zhì)，信號強度就無關緊要。然而，在許多其他情況下需要比較推理，例如任務難度對認知過程影響的參數(shù)研究，因此必須考慮對學習、適應和顯著性等因素的控制。

1.4 功能磁共振的數(shù)據(jù)分析方法

一旦采集到圖像，就必須對時間序列數(shù)據(jù)進行處理，以獲得大腦激活圖。因為BOLD信號很小(在許多關于更高認知過程的研究中小于1%)，簡單地在實驗和控制條件下平均圖像，然后減法不足以可靠地確定差異，因為噪音干擾會造成錯誤的激活位置。噪聲源于受試者本身和電子設備的熱源、頭部的整體運動、心臟和呼吸誘發(fā)的噪聲以及基線神經(jīng)代謝的變化。由于噪聲有時可能大于感興趣的信號，fMRI分析使用統(tǒng)計測試比較狀態(tài)之間的信號差異。這些測試產(chǎn)生了一個激活圖，它是大腦狀態(tài)不同概率的函數(shù)。激活的統(tǒng)計測試可以使用通用線性模型[21-22]、與模型回歸量的互相關，或基于數(shù)據(jù)驅(qū)動方法中的獨立成分分析[23]。測試所獲得數(shù)據(jù)的模型包括感興趣的實驗設計以及不感興趣的“干擾的回歸信號”，例如信號漂移、運動和反映在全局或白質(zhì)信號中的噪聲。在所有情況下，激活測試之前都有一系列的預處理步驟。預處理的步驟可以包括以下全部或部分：時間校正，頭動校正，配準，濾波和空間平滑。

2 功能磁共振的應用

fMRI的誕生對心理學、神經(jīng)科學、醫(yī)學有著重要的推動作用。在近30年中，fMRI推動了多學科的發(fā)展和融合，促進學科交叉及科學技術的發(fā)展。以下將綜述fMRI在臨床醫(yī)學、認知神經(jīng)科學、精神疾病等領域的廣泛應用和深遠影響。

2.1 臨床應用

2.1.1 手術前計劃

在一些醫(yī)療機構中，fMRI通常用于侵入性神經(jīng)外科手術的手術前計劃。fMRI已成為手術前感覺運動成像和語言區(qū)定位的常用工具[24-25]。fMRI改變了許多患者的手術選擇。Pillai等[26]全面回顧概述了許多研究實例，這些研究報告了fMRI在術前規(guī)劃方面的醫(yī)療和實際益處，包括減少手術時間，以及在相當大比例的病例中減少對瓦達測試的需要。然而，雖然在手術前計劃中使用fMRI有非常積極的跡象，但它還沒有被廣泛采用。也許最大的原因是，目前還沒有一項控制良好的研究能最終證明其有效性。Sunaert[27]在對腫瘤切除術前計劃的回顧中指出，隨機試驗或結果研究明確顯示，在術前應用fMRI時，對患者最終結果有益，但尚未充分使用。因此，越來越多的神經(jīng)外科醫(yī)生在手術前使用fMRI，但由于條件限制它還沒有成為一種常規(guī)的使用程序。

2.1.2 治療評價和康復評價

fMRI作為一種無損傷的影像方法可以用于藥物治療后的觀測和評價。fMRI研究有助于闡明復雜神經(jīng)和神經(jīng)精神疾病的潛在機制[28]。疾病過程往往涉及復雜的大規(guī)模網(wǎng)絡互動，超出了假定的主要疾病焦點。鑒于臨床表型的復雜性和潛在的功能失調(diào)腦回路，fMRI可以用來探討藥物對功能神經(jīng)解剖的藥理作用，并有助于確定早期治療反應、藥物療效機制和副作用，有可能促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的發(fā)展。實際fMRI已經(jīng)廣泛用于一些主要神經(jīng)精神和神經(jīng)疾病以及相關的網(wǎng)絡改變方面的研究，如情感障礙和情緒處理回路中的選擇性血清素和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑；癲癇和認知網(wǎng)絡中的抗癲癇藥物；注意缺陷/多動障礙和注意控制網(wǎng)絡中的興奮劑[29]。功能磁共振還常用于患者的康復檢測和評價[30]。Hodics等[31]通過綜述文獻發(fā)現(xiàn)fMRI是一種記錄與中風恢復相關的神經(jīng)活動變化的有效工具。

fMRI在醫(yī)學實踐中發(fā)揮了越來越重要的作用，但大部分限于實驗研究，醫(yī)療目的接受fMRI的患者數(shù)量仍然很少。要求對患者進行fMRI檢查的醫(yī)生總數(shù)量也很少，甚至神經(jīng)外科醫(yī)生的百分比也同樣很小。因此，盡管fMRI仍有繼續(xù)增長的潛力，但還不能說fMRI以一種戲劇性的方式改變了臨床實踐的世界。

2.2 認知神經(jīng)科學

fMRI對認知神經(jīng)科學有著巨大的影響。例如在認知神經(jīng)科學雜志(Journal of Cognitive Neuroscience)期刊上發(fā)表的文章中，從1990年的尚無人使用fMRI開始，到2019年fMRI已經(jīng)發(fā)展成為迄今為止該雜志最常用的技術，近十年占該雜志文章的46%(基于Pubmed搜索估算)。但毫無疑問，心理學和認知神經(jīng)科學界最廣泛的部分已經(jīng)采用fMRI作為研究大腦和行為之間聯(lián)系的基本工具。fMRI用于認知神經(jīng)科學研究內(nèi)容包括與記憶相關的概念、學習機制、獎勵通路、默認模式網(wǎng)絡的發(fā)現(xiàn)和功能定義等[32]。

以大腦皮層的可塑性來回顧功能磁共振對認知科學的影響。無論是在正常發(fā)展的背景下，還是在對損傷的反應中，人類大腦的可塑性越來越得到認可。在廣泛的可塑性領域中，引人注目的一個現(xiàn)象是：視覺皮層缺乏視覺的語言處理的作用。最近的研究表明，大腦皮層的兩個部分，即額葉的語言處理區(qū)域和枕葉皮層的視覺處理區(qū)域，在受到各種損傷后可以被重新映射和重新功能重組到系統(tǒng)中去。例如，Bedny等[33]研究顯示，當先天失明的受試者執(zhí)行語言理解任務時，枕皮質(zhì)活躍。視覺皮層的活動與大腦典型的語言處理區(qū)域相似。Amedi等[34]在一項實驗中更直接地討論了這種視覺皮層活動是否在語言處理中發(fā)揮作用的問題，這項任務需要使用語言記憶、動詞生成和盲文閱讀，該組中個體受試者的視覺皮層激活程度與他們在語言記憶任務中的表現(xiàn)密切相關，這表明視覺皮層激活不僅僅是輔助性的。Amedi等[35]利用經(jīng)顱磁刺激來破壞盲人和視力正常的受試者兩個大腦各自的視覺皮層的活動，研究發(fā)現(xiàn)只有在盲人中，這種經(jīng)顱磁刺激才會干擾語言任務的執(zhí)行。

fMRI在理解創(chuàng)傷后的大腦可塑性方面也發(fā)揮了重要作用。大腦的可塑性可以用于改善諸如創(chuàng)傷性腦損傷、中風和神經(jīng)退行性疾病等的功能恢復[28，30，36]。今天，我們了解到大腦的適應性比20年前認為的要強得多，在面對不斷變化的需求時，大腦能夠動態(tài)地改變其功能性神經(jīng)解剖結構。

2.3 精神疾病

功能磁共振在精神疾病中大量的研究，改變了人們對精神疾病的定義以及對其病因、治療和預防的理解。首先fMRI影響了人們對精神疾病的態(tài)度。隨著fMRI成為一種常規(guī)的診斷工具，大腦對精神任務的血流變化的測量方法與其他監(jiān)測方法大致相同，精神病學對患者和其他醫(yī)生來說與其他疾病相同[37]。到目前為止人們利用功能磁共振發(fā)現(xiàn)許多和精神疾病相關的腦區(qū)的功能異常[38-40]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者前額葉背側(cè)皮質(zhì)、眶額葉皮質(zhì)和顳葉，特別是在左顳上回存在功能異常[41]。而腹外側(cè)、背外側(cè)、腹內(nèi)側(cè)和前扣帶被認為與皮質(zhì)邊緣失調(diào)有關，這可能是雙相情感障礙患者情緒狀態(tài)的基礎；而功能磁共振在雙相情感障礙中被認為是預后、預測和治療的潛在臨床應用生物標志物[42]。

腦功能成像的研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥的行為缺陷與特定區(qū)域連接的結構和功能異常有關，與抑郁癥相關的病理網(wǎng)絡是早期發(fā)現(xiàn)這種疾病的潛在有價值的生物標志物，它們可能通過藥理學、心理學和腦刺激療法進行調(diào)節(jié)和治療[43]。這些基于fMRI的研究為重新認識精神疾病的發(fā)病機制、提高對治療效果的生物學機制的認識以及確定適當?shù)拇碳つ繕艘詢?yōu)化精神疾病治療的臨床反應提供了新的機會。

2.4 意識、道德認知、決策

fMRI的研究已經(jīng)成為人們廣泛接受的人類行為探針。功能磁共振不僅用于醫(yī)學、神經(jīng)認知科學，還用于哲學和經(jīng)濟學等。意識問題一直是心理學和哲學的一個挑戰(zhàn)，現(xiàn)在神經(jīng)科學已經(jīng)進入討論階段。在這個討論特別活躍的領域，意識問題已經(jīng)成為醫(yī)學和倫理問題，涉及到植物人和最低意識狀態(tài)的人。Owen等[44]報告了一個案例，他們利用fMRI研究結果證實，盡管被試滿足了植物人狀態(tài)診斷的臨床標準，但該患者仍然能夠理解口頭命令，并通過大腦活動而不是通過語言或運動對其做出反應。功能磁共振使得人們對植物人狀態(tài)和腦死亡有了新的認識和定義。此外，當被要求與作者合作時，她通過想象特定的任務來與作者合作的決定是一種明確的意圖行為，毫無疑問，這證實了她有自我意識和環(huán)境意識。同樣，Schiff等[45]利用fMRI研究發(fā)現(xiàn)，一個意識不強的患者其神經(jīng)回路和連接也是完好的。哲學家Greene等[46]在一系列行為和功能磁共振研究中廣泛探索了道德認知的大腦回路，fMRI數(shù)據(jù)支持一種道德判斷理論，發(fā)現(xiàn)認知和情感在其判斷過程中都起著至關重要的作用，有時是相互競爭的作用。Soon等[47]使用fMRI研究大腦的決策過程，發(fā)現(xiàn)大腦在有意識地或明顯地認識到?jīng)Q策之前的整整10 s內(nèi)達到最終的行動決策。總之，基于功能磁共振研究的影響確實改變了世界。

3 功能磁共振成像的未來

近30年來，fMRI技術迅速成熟，從只有少數(shù)實驗室掌握實驗成像方法，到目前發(fā)展了國際上廣泛應用的認知神經(jīng)科學和臨床神經(jīng)科學研究的工作平臺。fMRI研究對神經(jīng)和精神疾病的大腦系統(tǒng)表型的理解產(chǎn)生了相當大的影響，并且已經(jīng)對新療法的發(fā)展產(chǎn)生了一些影響。然而，fMRI對個別腦部疾病患者的直接益處迄今為止微乎其微。

3.1 fMRI技術發(fā)展

未來fMRI技術會繼續(xù)改進，比如隨著硬件的改善進一步提高時間分辨率和空間分辨率。此外也會探索新的替代BOLD的方法，如直接檢測神經(jīng)電流[48]和基于擴散的腦功能成像[49]。但fMRI開發(fā)中的大部分研究已轉(zhuǎn)向其應用，以回答認知神經(jīng)科學中更復雜的問題。人類功能磁共振信號顯示了一種空間模式，包含了關于一個人精神狀態(tài)的詳細信息。使用分類器可以獲取這些信息，并在個體心理表征水平上研究大腦過程。因此使用激活圖作為分類和狀態(tài)變化算法的輸入來預測或分類認知行為，例如預測大腦狀態(tài)[50]。實時功能磁共振的神經(jīng)反饋技術取得了重大進展，使用隱式協(xié)議、外部獎勵、多變量分析和連接性分析，可能使神經(jīng)科學家能夠探索改變行為中大腦活動的因果關系[51]。在未來實時功能磁共振將更多地用于增加腦的自我控制和臨床治療中[52-53]。

3.2 fMRI與藥物開發(fā)

腦疾病藥物的開發(fā)被認為是特別有風險的。因此，許多制藥公司最近撤回了他們在精神分裂癥、抑郁癥、成癮和其他精神健康障礙的新藥開發(fā)項目上的投資。在精神病學中發(fā)現(xiàn)新藥物的一個關鍵問題是，診斷類別或適應證的定義是非生物學的，主要是根據(jù)臨床癥狀列表，但藥物靶點(受體、離子通道等)的定義是生物學的。因此，在藥物從目標驗證和臨床前研究向患者或健康志愿者的臨床研究過渡的同時，生物和臨床領域之間存在著一條斷層線，它切斷了藥物的開發(fā)過程。fMRI可以更有效地填補這一空白，通過向動物和人類提供藥物作用的翻譯標記，以及在大腦系統(tǒng)水平上驗證藥物靶點。前人利用fMRI時間序列、功能連接和網(wǎng)絡的藥物效應進行了一些開創(chuàng)性研究[54]。fMRI被認為有潛力大大提高開發(fā)新的治療藥物的過程中普遍存在的健康狀況。然而，由于各種技術、生物和戰(zhàn)略障礙繼續(xù)限制進展，fMRI在藥物開發(fā)中的使用仍然相對有限。相信在未來幾年或幾十年fMRI在藥物開發(fā)方面會有更廣泛的應用，成為更有效的工具[55]。

3.3 fMRI與臨床決策

在某些臨床情況下，已經(jīng)證明單個患者進行功能磁共振掃描對該患者的治療是有用的。例如使用簡單的激活任務來繪制神經(jīng)外科患者運動、感覺和語言功能的區(qū)域。外科團隊已經(jīng)使用fMRI功能圖來計劃手術的方案，以盡量減少對非疾病但功能重要腦區(qū)的影響。此外，利用fMRI對昏迷患者進行研究，可以對持續(xù)性植物人狀態(tài)患者的意識水平和恢復概率進行決策[56]。結構磁共振已經(jīng)成為當今臨床神經(jīng)放射學、神經(jīng)學和神經(jīng)外科的重要診斷工具，而功能磁共振仍然是一種研究技術。隨著磁共振成像設備的普及和數(shù)據(jù)處理方法的完善，fMRI將會在臨床決策中發(fā)揮更大的作用。

綜上，fMRI自20世紀90年代初開始，在已發(fā)表的研究中經(jīng)歷了一個令人興奮的發(fā)展過程，并呈指數(shù)增長，在臨床應用中變得司空見慣，如術前計劃、基礎認知神經(jīng)科學研究、行為矯正和行為訓練等。在fMRI的指導下，更加復雜的大腦網(wǎng)絡建模肯定會對人類大腦有一個新理解。

利益沖突：無。