崔媛媛，宋革，譚穎，馬從順，詹雪君

(廣東省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究所 廣東省計劃生育?？漆t(yī)院生殖科 國家衛(wèi)生健康委員會男性生殖與遺傳重點實驗室，廣州 510600)

黃體期促排卵利用高水平孕激素對促黃體生成素(LH)的抑制作用，促性腺激素(Gn)促進多卵泡發(fā)育，結(jié)合玻璃化冷凍技術(shù)，將所獲得的胚胎凍存，用以凍融周期移植。因其有效抑制LH峰，降低藥費，減少卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生，是輔助生殖技術(shù)中較為常用的非傳統(tǒng)促排卵方案[1]。在黃體期促排卵方案中，促排12 d后開始添加安宮黃體酮，目的在于抑制因黃體萎縮孕酮降低而引起的促黃體生成素(LH)升高，并推遲月經(jīng)期，避免取卵日陰道出血。在我們的臨床應(yīng)用中，黃體期促排卵對于卵巢功能減退患者，可縮短助孕時間，幫助患者盡快累積一定數(shù)量的優(yōu)質(zhì)胚胎。但在此過程中有自然妊娠可能，臨床少見，未及時發(fā)現(xiàn)及不恰當(dāng)?shù)挠盟幙赡苡绊懤^續(xù)妊娠，對患者造成損失。本文回顧性分析2018年4月在廣東省計劃生育?？漆t(yī)院收治的1例不孕患者黃體期促排卵過程中自然妊娠的臨床病例，并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)。

一、病例資料

1.一般資料：患者女，37歲，因“同居未避孕未孕3年”于2018年初就診廣東省計劃生育?？漆t(yī)院。男方精液檢查多次均為正常精液參數(shù)。女方為原發(fā)不孕，月經(jīng)周期20～28 d，持續(xù)7 d，量中，輕度痛經(jīng)。輸卵管造影(HSG)：左側(cè)輸卵管峽部梗阻，右側(cè)輸卵管通暢。2016年12月在外院行腹腔鏡下輸卵管整形術(shù)+雙側(cè)卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)+宮腔鏡檢+診刮術(shù)，術(shù)中行美蘭通液，見雙側(cè)輸卵管通暢，術(shù)后診斷為“雙側(cè)卵巢巧克力囊腫；盆腔子宮內(nèi)膜異位癥IV期；盆腔炎性疾病后遺癥；原發(fā)性不孕癥”。術(shù)后外院促排卵治療半年仍未孕。以“子宮內(nèi)膜異位癥IV期、輸卵管整形術(shù)后1年未孕”為指征，擬行IVF-ET助孕治療。2018年3月查基礎(chǔ)性激素FSH 14.24 U/L、AMH 0.65 ng/ml，基礎(chǔ)竇卵泡(AFC)5～6個，診斷：原發(fā)性不孕癥；雙側(cè)卵巢巧克力囊腫(剝除術(shù)后)；盆腔子宮內(nèi)膜異位癥IV期；雙側(cè)輸卵管整形術(shù)后；盆腔炎性疾病后遺癥；卵巢低反應(yīng)(POR)?；颊叻蚱揠p方染色體正常，梅毒艾滋、乙肝丙肝、肝腎功能未見異常，女方優(yōu)生四項及甲狀腺功能均正常。

2.促排卵情況：患者基礎(chǔ)FSH>10 U/L，予月經(jīng)周期第3天起服用屈羅酮炔雌醇(優(yōu)思明，拜爾，德國)1片/d，共21 d預(yù)處理。停藥后月經(jīng)第2天B超監(jiān)測：右側(cè)竇卵泡9 mm，其余3～4 mm，共3個；左側(cè)竇卵泡3～4 mm，共3個；內(nèi)膜4.8 mm。查性激素FSH 4.5 U/L、LH 1.4 U/L、E2204 pmol/L。卵泡大小不均，擬行黃體期促排卵。月經(jīng)周期第12天起監(jiān)測卵泡生長，右側(cè)優(yōu)勢卵泡13 mm；月經(jīng)周期第14天，優(yōu)勢卵泡18 mm；月經(jīng)周期第15天，優(yōu)勢卵泡塌陷；月經(jīng)周期第17天，超聲示左側(cè)竇卵泡3～4 mm共2個，右側(cè)竇卵泡4～5 mm共2個，右側(cè)卵巢內(nèi)黃體13 mm，當(dāng)日查性激素LH 3.34 U/L、E2296 pmol/L、P 24.3 nmol/L，予來曲唑(浙江海正藥業(yè))2.5 mg+尿促卵泡素(麗申寶，珠海麗珠制藥)150 U+尿促性素(寧波人健藥業(yè))225 U促排卵。促排卵過程中未定期監(jiān)測孕酮水平。促排卵第11天超聲示左側(cè)卵泡17 mm、14 mm、9 mm，右側(cè)卵泡16 mm，子宮內(nèi)膜10 mm，當(dāng)日查性激素LH 0.09 U/L、E2921 pmol/L、P 84.69 nmol/L。促排卵過程中未添加孕激素類藥物，但孕酮在排卵后第13天處于異常高水平，遂當(dāng)日查血?-HCG 82.63 U/L，追問病史，患者監(jiān)測排卵過程中有一次性生活。

3.治療：確認(rèn)妊娠當(dāng)日起予地屈孕酮(達芙通，雅培，荷蘭)30 mg/d+戊酸雌二醇(補佳樂，拜爾，德國)4 mg/d黃體支持，4 d后復(fù)查?-HCG 798.3 U/L，2周后陰道B超檢查，示“宮內(nèi)單活胎，約6+周”?；颊咴性缙跓o腹痛及陰道流血等，繼續(xù)黃體支持至孕10周。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院規(guī)律產(chǎn)檢，孕12周B超示“宮內(nèi)單活胎，約孕12+周，NT 1.5 mm”?；颊咴?7周無明顯誘因出現(xiàn)少量陰道流血，色暗紅，外院B超示“宮內(nèi)單胎，雙頂徑29 mm，股骨長17 mm，羊水最大暗區(qū)40 mm，約孕15周，未見胎心搏動，胎兒頭部、頸部、胸部、腹部、脊柱未見異?！?，遂在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行藥物流產(chǎn)，自訴排出胎兒外觀正常。患者未行無創(chuàng)產(chǎn)前診斷，胚胎停育后未查胎兒染色體。

二、討論

隨著生活節(jié)奏的加快，環(huán)境污染日益嚴(yán)重，不孕癥的發(fā)病率增高；加之我國開放二胎的政策，婚育觀念改變，高齡等卵巢低反應(yīng)的比例逐漸增高，這部分人群的助孕治療，成為近期輔助生殖及生殖內(nèi)分泌的熱點和難點問題。

薈萃分析顯示，對于POR患者拮抗劑及激動劑長方案的臨床妊娠率無統(tǒng)計學(xué)差異[2]。因拮抗劑方案治療時間短、Gn用量少等優(yōu)勢，被作為POR患者主要促排卵方案。因卵泡儲備功能降低，卵泡募集及優(yōu)勢化的時間提早，在采用拮抗劑方案中，POR患者常常需要口服避孕藥(OC)或雌孕激素[3]預(yù)處理，以提高卵泡的均一性，降低FSH水平，改善卵巢對促排卵藥物的反應(yīng)性。文獻證實，口服避孕藥(OC)預(yù)處理對妊娠結(jié)局有不利影響[4]，故大部分學(xué)者建議在OC停藥后5 d后開始促排，避開窗口期。臨床操作中，我們發(fā)現(xiàn)，大部分患者在停藥1～3 d后月經(jīng)來潮，停藥5 d后，卵泡大小均一度下降，不能達到預(yù)處理的預(yù)期目標(biāo)。黃體期促排卵可能更符合此類患者卵泡募集窗口期[5]，提高獲卵數(shù)。如本病例中，患者基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)4～6個、AMH 0.65 ng/ml，并且有卵巢手術(shù)病史，符合博洛尼亞POR的診斷標(biāo)準(zhǔn)。進入IVF治療周期，患者在OC預(yù)處理后，雖然FSH水平下降，但卵泡大小不均，故而考慮排卵后行黃體期促排卵。

根據(jù)文獻報道，安宮黃體酮為黃體期促排卵過程中最常見的高效孕激素類藥物，其與孕激素受體結(jié)合能力比孕酮高，抑制LH作用較強，藥物價格低廉[6]。但安宮黃體酮具有弱雄激素作用，孕期長期用藥會導(dǎo)致女胎男性化，因此不用于妊娠黃體支持及保胎治療[7]。本中心在以往的黃體期促排卵方案中，常規(guī)應(yīng)用安宮黃體酮，該患者如果未發(fā)現(xiàn)意外妊娠，會添加安宮黃體酮，并將繼續(xù)接受取卵治療，可能對患者宮內(nèi)胚胎發(fā)育產(chǎn)生不利影響。隨著高孕激素下促排卵方案(PPOS)的廣泛應(yīng)用，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)地屈孕酮[8]與安琪坦[9]均能有效抑制LH峰，可用于PPOS方案。這兩種藥物同時適用于妊娠后黃體支持，并且服用后不影響血清孕酮水平，更有利于觀察孕酮水平的變化情況。故而，在出現(xiàn)黃體期促排卵意外妊娠病人后，我中心將地屈孕酮作為黃體期促排卵的常規(guī)用藥，并在促排卵過程中定期監(jiān)測孕酮水平，以及時發(fā)現(xiàn)妊娠。

來曲唑(LE)為芳香化酶抑制劑，通過降低雌激素水平，促進下丘腦垂體軸促性腺激素的分泌，達到促排卵的目的。2013年美國內(nèi)分泌協(xié)會將其作為誘導(dǎo)排卵的可選藥物[10]。在動物實驗中，孕前長期大量使用來曲唑可降低親代的生育能力，致畸敏感期用藥對動物有致畸作用[11]。目前尚未確定孕前服用對人類胎兒的致畸風(fēng)險。Albrecht等[12]比較狒狒在妊娠5～69 d聯(lián)合LE+E2，相較于單用LE組，未發(fā)現(xiàn)早期流產(chǎn)現(xiàn)象，認(rèn)為E2對妊娠維持有重要作用?？紤]來曲唑抑制芳香化酶活性，本例患者在確認(rèn)妊娠后立即給予雌/孕激素補充治療，孕早期未發(fā)現(xiàn)先兆流產(chǎn)癥狀。患者高齡，妊娠后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院定期產(chǎn)檢，因當(dāng)?shù)匚撮_展無創(chuàng)產(chǎn)前診斷，故而計劃在孕中期行羊水穿刺，但在孕15周發(fā)生胚胎停育，2周后行藥物流產(chǎn)，很遺憾未行絨毛染色體檢查，無法確定胚胎停育是否與染色體異常有關(guān)。該患者排卵后第3～11天服用來曲唑，為胚胎種植期，發(fā)生晚期自然流產(chǎn)是否與黃體期服用來曲唑有關(guān)尚需進一步研究。

回顧病史，本文中患者不孕病史3年，經(jīng)腹腔鏡下輸卵管整形術(shù)+巧克力囊腫剝除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)，術(shù)后促排卵治療半年仍未能成功受孕。然而，在黃體期促排卵周期，一次不經(jīng)意的性生活后卻自然妊娠。因此，在不孕癥的診療過程中應(yīng)考慮心理因素，在治療生理疾病的同時給患者更多的心理疏導(dǎo)。

總之，本文介紹了一例在少見的黃體期促排卵過程中自然妊娠病例，提示在黃體期促排卵過程中監(jiān)測孕激素對發(fā)現(xiàn)意外妊娠具有積極意義。同時，建議在黃體期促排卵過程中，采用對妊娠更加安全的藥物，以避免對早期胎兒發(fā)育及繼續(xù)妊娠造成影響。