孔弘偉

(江蘇省泰州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 消化內(nèi)科, 江蘇 泰州, 225300)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除乙醇和其他明確肝損害因素外所致的以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD是一種臨床多見、易發(fā)的疾病，發(fā)病率逐年升高，已成為僅次于病毒性肝炎的第2大肝病，是隱源性肝硬化的主要病因。近年來(lái)，隨著臨床對(duì)幽門螺桿菌(Hp)致病機(jī)制的了解不斷深入, Hp感染與胃腸外疾病的相關(guān)研究不斷開展，而Hp與NAFLD間的聯(lián)系備受臨床醫(yī)師的關(guān)注。目前關(guān)于抗Hp治療對(duì)NAFLD伴Hp感染患者臨床療效的研究較少，且結(jié)論尚不統(tǒng)一[1-2], 故還需進(jìn)行更多的前瞻設(shè)計(jì)研究。本研究選取2014年4月—2017年6月本院門診和住院部收治的明確診斷為NAFLD伴Hp感染患者129例作為研究對(duì)象，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

129例Hp感染的NAFLD患者, Hp感染采用14C尿素呼氣試驗(yàn)(非侵入性)、快速尿素酶試驗(yàn)(侵入性)或胃黏膜活檢病理染色(侵入性)其中之一的方法證實(shí), NAFLD診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[3]。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并病毒性肝炎、肝硬化、藥物性肝病、自身免疫性肝病患者，伴有嚴(yán)重感染、腎功能不全、代謝性疾病患者，有心、腦血管并發(fā)癥的老年患者，藥物過敏者，有肝臟、胃手術(shù)者，未能按計(jì)劃堅(jiān)持治療者，拒絕配合研究者。以本院抗Hp陰轉(zhuǎn)率90%～91%為基礎(chǔ)，將68例患者隨機(jī)分配到原始治療組, 61例隨機(jī)分配到對(duì)照組。原始治療組中，男39例、女29例，平均年齡(44.3±21.2)歲，病程(11.2±10.4)年，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) (21.9±9.3) kg/m2; 對(duì)照組中，男36例、女25例，平均年齡(45.5±20.5)歲，病程(10.8±9.9)年，BMI (22.6±9.7) kg/m2, 肝臟超聲分度為輕度29例、中度25例、重度7例。2組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、消化道癥狀、肝功能、血脂、肝纖維化四項(xiàng)等情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者治療前未進(jìn)行抗Hp治療，近3個(gè)月內(nèi)未使用抗菌藥物、免疫抑制劑及胃黏膜保護(hù)劑等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者接受日常飲食和運(yùn)動(dòng)鍛煉指導(dǎo)。對(duì)照組予口服復(fù)方甘草酸苷片、多烯磷脂酰膽堿膠囊或靜脈滴注復(fù)方甘草酸單銨S注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液保肝及控制血糖(使用胰島素、口服降糖藥)等對(duì)癥處理，原始治療組在此基礎(chǔ)上加用雷貝拉唑鈉腸溶片膠囊(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061220) 20 mg、克拉霉素片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031041) 0.5 g、阿莫西林膠囊(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20003263) 1 g、枸櫞酸鉍鉀膠囊(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043059) 0.6 g, 2次/d, 四聯(lián)口服方案抗Hp治療，療程共14 d, 觀察記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)。原始治療組患者?？笻p藥物1個(gè)月后，1周內(nèi)進(jìn)行14C尿素呼氣試驗(yàn)，去除Hp仍陽(yáng)性者7例，將余61例Hp根除的NAFLD患者設(shè)為治療組，男35例、女26例，平均年齡(44.8±21.7)歲，病程(11.4±11.3)年, BMI (21.8±10.3) kg/m2, 肝臟超聲分度為輕度28例、中度27例、重度6例。治療組與對(duì)照組患者的性別、年齡、病程、BMI、消化道癥狀、肝功能、血脂、肝纖四項(xiàng)、肝臟超聲等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 觀察指標(biāo)

① 停抗Hp藥物2個(gè)月后，觀察患者臨床癥狀，包括肝區(qū)痛、腹脹、噯氣、乏力等。② 檢查肝功能、血脂、肝纖四項(xiàng)，停抗Hp藥物半年后復(fù)查肝臟彩超。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹肝功能及血脂，指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用放射免疫法測(cè)定肝纖維化四項(xiàng)，指標(biāo)包括血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。肝臟彩超診斷NAFLD分為輕、中、重三度: 輕度脂肪肝，表現(xiàn)為近場(chǎng)回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減不明顯，肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)仍可見; 中度脂肪肝，前場(chǎng)回聲增強(qiáng)，后場(chǎng)回聲衰減，管狀結(jié)構(gòu)模糊; 重度脂肪肝，近場(chǎng)回聲顯著增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲明顯衰減，管狀結(jié)構(gòu)不清，無(wú)法辨認(rèn)。③ 比較2組患者療效。臨床治愈，臨床癥狀消失，肝功能、血脂、肝纖維化4項(xiàng)及肝臟彩超檢查基本正常; 有效，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能、血脂、肝纖維化四項(xiàng)較前明顯好轉(zhuǎn)，肝臟彩超有明顯改善; 無(wú)效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

原始治療組患者在抗Hp治療過程中，有3例出現(xiàn)腹脹加重, 5例出現(xiàn)腹瀉，未予特殊處理，自行緩解，未出現(xiàn)藥物過敏等其他不良反應(yīng)，完成抗Hp治療，?？笻p治療后1個(gè)月，復(fù)查14C尿素呼氣試驗(yàn), Hp陽(yáng)性者7例, Hp陰轉(zhuǎn)率為89.7%(61/68), 將61例Hp陰轉(zhuǎn)者設(shè)為治療組。治療組臨床癥狀的改善較明顯，肝區(qū)痛、腹脹、噯氣、乏力癥狀的好轉(zhuǎn)率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表1。治療組患者肝功能、血脂、肝纖維化四項(xiàng)的改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。治療組總有效率達(dá)85.2%, 顯著高于對(duì)照組50.8%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表1 2組患者治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)率比較 %

與對(duì)照組比較, **P<0.01。

表2 2組患者治療前后肝功能、血脂、肝纖維化四項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果比較

ALT: 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; AST: 門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; TC: 總膽固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇; HA: 血清透明質(zhì)酸; LN: 層黏蛋白; PCⅢ: Ⅲ型前膠原; Ⅳ-C: Ⅳ型膠原。

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表3 2組患者臨床療效比較

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

3 討 論

研究[4-6]表明, Hp感染與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。Hp具有較強(qiáng)的傳染性，與肝膽疾病存在一定關(guān)聯(lián)。Sumida等[7]對(duì)NAFLD患者進(jìn)行肝臟穿刺活檢發(fā)現(xiàn), Hp抗體陽(yáng)性者非酒精性脂肪性肝炎患病率高于Hp抗體陰性者，并且Hp抗體陽(yáng)性者肝細(xì)胞氣球樣變性程度更高，表明Hp感染是引發(fā)NAFLD的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一，且是NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎發(fā)展的促進(jìn)因素。

NAFLD是機(jī)體遺傳易感性及胰島素抵抗造成的應(yīng)激性、代謝性的肝損傷。研究[8-9]表明, Hp感染患者高脂血癥的發(fā)生率高于Hp未感染者。NAFLD和血脂水平有一定相關(guān)性[10-11], 血脂主要指血液中的中性脂肪，是組織細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝必須物質(zhì)，導(dǎo)致血脂變化的原因較多，如高脂肪飲食、肥胖、雌激素水平改變、藥物、不良生活習(xí)慣等。Hp感染所導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)在TC、TG、LDL-C水平升高, HDL-C水平降低，與本研究結(jié)論相符合，抗Hp治療后患者血脂代謝指標(biāo)明顯改善。Hp感染發(fā)生NAFLD的機(jī)制與以下因素有關(guān): Hp定植于胃腸道黏膜后，可經(jīng)十二指腸乳頭逆行進(jìn)入肝臟，易附著于肝膽管上皮細(xì)胞, Hp內(nèi)毒素通過血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，產(chǎn)生尿素酶分解尿素，于自身周圍形成“氨云”，致血氨增加，造成肝細(xì)胞損傷[12]。同時(shí), Hp的毒素及成分進(jìn)入肝臟，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生炎癥因子，引起肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死和纖維組織增生，加重肝功能損害[13-14]。另一方面, Hp感染能夠促進(jìn)胰島素抵抗(IR), IR可降低肝臟線粒體β-氧化，抑制微粒體的脂質(zhì)過氧化物酶，導(dǎo)致高脂蛋白血癥和脂肪蓄積出現(xiàn)，表現(xiàn)在肝臟微循環(huán)及肝臟動(dòng)靜脈血管內(nèi)皮脂肪沉積，進(jìn)一步發(fā)生單核細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞壞死[15-17]。本研究對(duì)初始治療組患者在常規(guī)NAFLD治療基礎(chǔ)上加用四聯(lián)抗Hp根除治療，結(jié)果顯示, Hp根除的治療組患者臨床癥狀改善率顯著高于未行Hp治療的對(duì)照組(P<0.01), 肝功能、肝纖維化四項(xiàng)顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05), 且治療組總有效率達(dá)85.2%, 顯著高于對(duì)照組的50.8%(P<0.05)。分析原因，這可能與Hp根除后，通過自身代謝，能清除肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積，改善脂質(zhì)代謝紊亂，修復(fù)肝細(xì)胞等有關(guān)[18-20]。但也有部分研究認(rèn)為, Hp感染對(duì)于NAFLD是非主要致病因素，根除Hp并不能對(duì)NAFLD有明顯療效。分析可能原因，與抗Hp治療效果有關(guān)，根除率高低直接影響研究結(jié)論，且研究的方法與時(shí)間同樣很重要。本研究為雙盲隨機(jī)對(duì)照，設(shè)計(jì)較為合理，結(jié)果更為可靠。但關(guān)于根除Hp治療對(duì)NAFLD患者的影響仍需進(jìn)行臨床大樣本研究，以提供更為確切的依據(jù)。

綜上所述，根除Hp治療，有利于消除NAFLD伴Hp感染患者的消化道癥狀，恢復(fù)肝功能，穩(wěn)定血脂水平，改善肝纖維化，進(jìn)一步修復(fù)肝脂肪病變，減少相關(guān)并發(fā)癥，改善預(yù)后。