任帥，孫大強(qiáng)，朱建平，紀(jì)林林，李鑫，杜林

肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌中最常見(jiàn)的一種病理類(lèi)型。隨著低劑量CT等篩查方法的進(jìn)步，越來(lái)越多肺癌患者早期即被發(fā)現(xiàn)。早期肺腺癌目前仍以手術(shù)治療為主，術(shù)后預(yù)后影響因素較多。伴脈管癌栓的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后差［1］。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Coprehensive Cancer Network，NCCN）指南已將其列為非小細(xì)胞肺癌術(shù)后需輔助治療的危險(xiǎn)因素之一，因此研究脈管癌栓發(fā)生的影響因素對(duì)提高肺癌患者的預(yù)后有重要意義。既往研究表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與脈管癌栓有關(guān)［2］，但目前關(guān)于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期肺腺癌伴脈管癌栓發(fā)生的影響因素研究較少。本研究通過(guò)回顧性分析我院胸外科收治的Ⅰ期肺腺癌患者的臨床病理資料，探討早期肺腺癌發(fā)生脈管癌栓的相關(guān)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016年1月—2018年5月于天津市胸科醫(yī)院胸外科因肺癌入院并行手術(shù)治療的患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者術(shù)前均行胸部CT、全身PET/CT或頭腹CT及骨掃描證實(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（2）行肺葉切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)。（3）術(shù)后病理明確診斷為Ⅰ期肺腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受輔助性放化療。（2）臨床資料不全。共納入患者229例，其中男111例，女118例；年齡36～79歲，平均（62.3±7.9）歲。

1.2 方法 肺葉切除術(shù)均由本院副主任以上職稱(chēng)醫(yī)師完成。所有組織標(biāo)本經(jīng)HE染色等處理后由病理科1名主任和1名主治以上職稱(chēng)醫(yī)師共同診斷完成?；颊吣[瘤分期均采用國(guó)際肺癌學(xué)術(shù)協(xié)會(huì)（IASLC）2017版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。將患者是否伴有脈管癌栓分為脈管癌栓組和非脈管癌栓組，比較2組除脈管癌栓外其他臨床病理資料的差異，分析患者伴脈管癌栓的因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0軟件分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，分類(lèi)變量采用例（%）表示。連續(xù)變量以均數(shù)為截?cái)嘀缔D(zhuǎn)化為二分類(lèi)變量進(jìn)行分析。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用二分類(lèi)Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 229例患者中脈管癌栓陽(yáng)性120例，陰性109例。82例年齡≥65歲，65例吸煙指數(shù)（吸煙指數(shù)=吸煙年數(shù)×每日吸煙支數(shù)）≥400，100例伴慢性?。ǜ哐獕?7例、糖尿病28例、冠心病16例），98例有臟層胸膜侵犯，58例術(shù)前纖維蛋白原異常，82例術(shù)前D-二聚體異常，49例術(shù)前癌胚抗原（CEA）升高。92例患者腫瘤位于右肺上葉，15例右肺中葉，44例右肺下葉，45例左肺上葉，33例左肺下葉。腫瘤直徑≥2.2 cm者100例，腺癌附壁成分≥50.0%者113例，腺泡成分≥16.8%者109例，乳頭成分≥12.4%者93例，微乳頭成分≥12.8%者86例，實(shí)性成分≥6.6%者52例。106例患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥24.6 kg/m2，86例患者術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）≥3.0，94例術(shù)前血小板/淋巴細(xì)胞（platelet-lymphocytes ratio，PLR）≥155.3。

2.2 發(fā)生脈管癌栓的單因素分析 結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥2.2 cm、附壁成分＜50%、腺泡成分≥16.8%、乳頭成分≥12.4%、微乳頭成分≥12.8%、伴有臟層胸膜侵犯，NLR≥3.0、術(shù)前CEA升高與Ⅰ期肺腺癌脈管發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）。而2組間年齡、性別、吸煙指數(shù)、BMI、伴有高血壓或糖尿病、腫瘤位置、實(shí)性成分、術(shù)前PLR、術(shù)前纖維蛋白原、術(shù)前D-二聚體的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

Tab.1 Single factor analysis of risk factors of lymphovascular invasion表1 單因素分析脈管管癌栓的影響因素 （例）

2.3 發(fā)生脈管癌栓的多因素分析 以Ⅰ期肺腺癌是否存在脈管癌栓為因變量（否=0，是=1），以腫瘤直徑大小（＜2.2 cm=0，≥2.2 cm=1）、附壁成分（＜50%=0，≥50%=1）、腺泡成分（＜16.8%=0，≥16.8%=1）、乳頭成分（＜12.4%=0，≥12.4%=1）、微乳頭成分（＜12.8%=0，≥12.8%=1）、臟層胸膜侵犯（否=0，是=1）、NLR（＜3.0=0，≥3.0=1）、CEA（正常=0，異常=1）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥2.2 cm、微乳頭成分≥12.8%、伴有臟層胸膜侵犯為脈管癌栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

Tab.2 Multiple-factor Logistic analysis of lymphovascular invasion表2 多因素Logistic回歸分析脈管癌栓發(fā)生的影響因素

3 討論

Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后仍有30%～40%的患者術(shù)后因復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡［3］，因此研究預(yù)后影響因素，從而提前針對(duì)性地處理對(duì)患者的預(yù)后非常重要。除TNM分期外，脈管癌栓也可影響肺癌患者的預(yù)后［1］。目前關(guān)于脈管癌栓影響惡性腫瘤預(yù)后的機(jī)制仍存在爭(zhēng)論，多數(shù)認(rèn)為脈管癌栓是腫瘤細(xì)胞傳播的重要步驟之一：腫瘤細(xì)胞在形成和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，與纖維蛋白沉積物等相互聚集或自身相互聚集，形成癌栓，通過(guò)靜脈系統(tǒng)在全身循環(huán)，然后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4-5］。本研究為了從臨床角度解釋伴脈管癌栓患者預(yù)后不良的原因，對(duì)Ⅰ期肺腺癌患者伴脈管癌栓的相關(guān)因素進(jìn)行了探討。

3.1 脈管癌栓與肺腺癌微乳頭成分 2011年，IASLC、美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ATS）和歐洲呼吸科協(xié)會(huì)（ERS）提出新的肺腺癌系統(tǒng)分型，包括附壁成分、腺泡成分、乳頭成分、微乳頭成分和實(shí)性成分［6］。只含有微乳頭成分的肺腺癌臨床少見(jiàn)，往往微乳頭成分與其他成分混合存在。研究證明，肺腺癌微乳頭成分與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等均具有相關(guān)性，伴有微乳頭成分的早期肺腺癌預(yù)后較差［7-9］。微乳頭亞型由于其極向倒置的結(jié)構(gòu)、E鈣黏蛋白（E-cadherin）異常表達(dá)等特點(diǎn)［8-10］，其性質(zhì)極不穩(wěn)定，容易浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后差。本研究發(fā)現(xiàn)微乳頭成分≥12.8%的Ⅰ期肺腺癌患者容易形成脈管癌栓，這與既往研究結(jié)果一致［11］。微乳頭成分越多表明癌細(xì)胞越容易脫落轉(zhuǎn)移，脫落的腫瘤細(xì)胞可與其他成分聚集而形成癌栓，進(jìn)而隨脈管轉(zhuǎn)移。因此微乳頭成分越多，越容易形成脈管癌栓，預(yù)后就越差。

3.2 脈管癌栓與腫瘤大小、臟層胸膜侵犯 腫瘤直徑較大為Ⅰ期肺腺癌患者伴有脈管癌栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤越大，所需供養(yǎng)血管越多，脫落的腫瘤細(xì)胞越容易浸入血管并進(jìn)一步形成脈管癌栓，隨血管系統(tǒng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)而影響患者的生存期。臟層胸膜也可影響肺癌患者的預(yù)后［12］，其已納入TNM分期，伴臟層胸膜侵犯的T1期升級(jí)為T(mén)2期。雖然有證據(jù)表明脈管癌栓對(duì)早期肺癌預(yù)后影響比臟層胸膜侵犯更重要［13］，遺憾的是脈管癌栓卻至今未納入TNM分期。關(guān)于臟層胸膜侵犯與脈管癌栓的關(guān)系，既往文獻(xiàn)鮮有報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)臟層胸膜侵犯為Ⅰ期肺腺癌患者伴有脈管癌栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臟層胸膜下往往有淋巴管網(wǎng)分布于肺組織表面［14］，可能與脈管系統(tǒng)相交通，因此易于癌栓轉(zhuǎn)移，因此患者預(yù)后差。

3.3 本研究的局限性 脈管癌栓還可分為瘤內(nèi)癌栓和瘤外癌栓［15］。本研究未能將兩者具體區(qū)分并分別進(jìn)行分析；同時(shí)本研究由于隨訪時(shí)間較短，未能給出本中心的生存分析及預(yù)后影響因素，因此尚需大樣本、多中心及長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，腫瘤直徑≥2.2 cm、微乳頭成分≥12.8%、臟層胸膜侵犯是脈管癌栓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，伴有脈管癌栓的Ⅰ期肺腺癌患者預(yù)后差可能與以上危險(xiǎn)因素有關(guān)。因此，臨床中應(yīng)重視脈管癌栓發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)伴脈管癌栓的患者盡早進(jìn)行針對(duì)性的治療，使患者生存期延長(zhǎng)。