吳瑕，張碧麗△，王文紅，陳欣

可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）由 Hinchey于 1996年提出［1］，是以不同形式的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為臨床表現(xiàn)的一組綜合征，常表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)障礙、視物模糊、抽搐等。PRES病因較復(fù)雜，高血壓、急性淋巴細(xì)胞白血病、腎臟疾病、感染、結(jié)締組織病、鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制均可為致病因素，頭顱磁共振成像（MRI）是診斷該病的最佳手段，PRES病變以血管源性腦水腫為主，其中合并腎臟疾病患兒是兒童PRES的另一個(gè)重要群體，早期診斷、去除不利因素、給予恰當(dāng)?shù)闹委煂?duì)于疾病轉(zhuǎn)歸具有重要意義［2］。目前兒童PRES的報(bào)道較少，現(xiàn)對(duì)我科收治的4例PRES病例進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院腎臟內(nèi)科于2014年5月—2018年4月診斷為PRES的患兒4例，均為男孩，年齡1～9歲，均符合PRES癥狀+危險(xiǎn)因素+顱MRI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在已知可能誘發(fā)PRES的基礎(chǔ)疾病或致病危險(xiǎn)因素，病因可見(jiàn)于高血壓、細(xì)胞毒性藥物的使用、自身免疫性疾病、膿毒癥、腎臟疾病或自身免疫性疾病。（2）急性或亞急性起病，出現(xiàn)不同程度的頭痛、抽搐、精神狀態(tài)改變、視覺(jué)障礙等典型臨床表現(xiàn)。（3）影像學(xué)檢查顯示雙側(cè)大腦半球后部有白質(zhì)為主的血管源性水腫改變。（4）經(jīng)積極合理的治療其臨床癥狀及影像學(xué)改變可逆轉(zhuǎn)。（5）顱MRI提示典型病灶主要累及雙側(cè)大腦半球頂葉和枕葉，以皮質(zhì)下白質(zhì)為主，鄰近皮質(zhì)可受累，T1WI等信號(hào)或低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，F(xiàn)LAIR像呈高信號(hào)，DWI及表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)（ADC）圖提示擴(kuò)散不受限制［3-4］。

1.2 方法 分析PRES患兒臨床表現(xiàn)及頭核磁等影像學(xué)資料，對(duì)其臨床表現(xiàn)、病因及治療進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)病及用藥情況 4例患兒基礎(chǔ)病均為腎病綜合征，總病程20 d～8年不等，就診時(shí)尚未應(yīng)用激素治療1例（例1，總病程20 d）；口服激素聯(lián)合他克莫司治療2例（例1、例2），其中激素耐藥型腎病綜合征1例（例2，總病程8個(gè)月），口服他克莫司0.5 mg，12 h每次共服8周，因病情反復(fù)，上調(diào)為早1 mg，晚0.5 mg，2周后發(fā)病，另腎病綜合征頻復(fù)發(fā)1例（例3，既往口服激素治療，總病程1年），加用他克莫司1周后發(fā)病，例4（總病程8年）因病情反復(fù)于外院將口服激素潑尼松5 mg每日1次，調(diào)整至甲潑尼松16 mg/次，3次/d，10 d后發(fā)病。

2.2 臨床表現(xiàn) 全部病例均合并呼吸道感染，另外合并泌尿系感染1例（例2），消化道感染2例（例1、例4），中耳炎1例（例1）；其他伴發(fā)疾病包括肝功能損傷2例（例2、例3），急性腎損傷1例（例4）；伴頭痛3例（例2、例3、例4），肢體無(wú)力1例（例3），視物模糊1例（例4），4例均出現(xiàn)抽搐，全身發(fā)作2例（例1、例3），局灶發(fā)作2例（例2、例4），其中例2抽搐2次，且以上癥狀均于頭痛癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)出現(xiàn)。

2.3 顱MRI特點(diǎn) 顱MRI發(fā)現(xiàn)頂葉病變3例（例2、例3、例4），T1WI呈低信號(hào)影，T2WI及FLAIR序列或DWI高信號(hào)影；枕葉病變1例（例2），DWI序列小片狀高信號(hào)影；胼胝體區(qū)病變1例（例1），T1WI呈低信號(hào)影，T2WI呈高信號(hào)影；額葉病變1例（例4），T1WI呈低信號(hào)影，T2WI呈高信號(hào)影，F(xiàn)LAIR及DWI序列呈高信號(hào)影；顳葉病變1例（例3），多發(fā)T1WI呈低信號(hào)影，T2WI呈高信號(hào)影。4例患兒頭核磁共同特點(diǎn)為不同部位T1WI呈低信號(hào)影，T2WI呈高信號(hào)影，F(xiàn)LAIR及DWI序列呈高信號(hào)影。例3及例4患兒大腦雙側(cè)均存在病變，較為典型，見(jiàn)圖1、2。4例患兒均于治療后7～10 d復(fù)查顱MRI提示好轉(zhuǎn)。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 4例患兒均予襻利尿劑、甘露醇或甘油果糖減輕腦水腫及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，抽搐患兒予止驚、預(yù)防抽搐治療，3例高血壓患兒（例2、例3、例4）分別予鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、硝普鈉治療；2例加用他克莫司的患兒，其中1例（例3）CYP3A5基因檢測(cè)為AG，監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度9.1～13.7μg/L，逐步減停他克莫司，另1例（例2）監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度6.5～7.5μg/L，下調(diào)他克莫司劑量；4例患兒治療均未再出現(xiàn)抽搐發(fā)作，2例患兒分別存在左側(cè)肢體無(wú)力（例3）及視物不清（例4），治療后2 d癥狀均緩解，伴高血壓的3例均于治療后6 d血壓平穩(wěn)，2例伴肝功能損害（例2、例3）經(jīng)降肝酶治療后肝功能降至正常，1例伴急性腎損傷患兒（例4）腎功能逐漸正常。4例患兒進(jìn)行2～4周隨訪(fǎng)1次，至目前均未再出現(xiàn)PRES復(fù)發(fā)。

Fig.1 The MRI imagines of case 3 before and after treatment圖1 例3患兒治療前、后顱MRI結(jié)果

Fig.2 The MRI imagines of case 4 before and after treatment圖2 例4患兒治療前、后顱MRI結(jié)果

3 討論

PRES患者臨床表現(xiàn)中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較突出，Gungor等［5］對(duì)23例診斷為PRES的兒童分析結(jié)果表明，癥狀包括精神異常（100%）、癲癇發(fā)作（95.6%）、頭痛（60.8%）和視覺(jué)障礙（21.7%）。PRES患者顱MRI表現(xiàn)為T(mén)1WI低信號(hào)及T2WI高信號(hào)，特異的DWI等或低信號(hào)，ADC升高提示血管源性水腫的表現(xiàn)，進(jìn)一步加重的DWI高信號(hào)為細(xì)胞毒性水腫表現(xiàn)。目前，對(duì)于血管源性水腫的發(fā)病機(jī)制有“高灌注”學(xué)說(shuō)和“內(nèi)皮損傷”學(xué)說(shuō)。當(dāng)全身血壓在一定范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，腦部血管可進(jìn)行自身調(diào)節(jié)以維持穩(wěn)定的腦部供血，當(dāng)血壓升高超過(guò)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的閾值時(shí)，自身調(diào)節(jié)將被破壞，引起腦血管的高灌注。免疫抑制劑（如環(huán)孢素、他克莫司）可直接損傷內(nèi)皮，造成血腦屏障通透性增加，引起腦水腫。

成人中妊娠、高血壓腦病合并PRES的報(bào)道較多，而兒童合并PRES的基礎(chǔ)疾病與成人有所不同。國(guó)外對(duì)導(dǎo)致PRES的基礎(chǔ)疾病及病因研究發(fā)現(xiàn)，在兒童患者中，高血壓為觸發(fā)因素的占78.2%，其次是免疫抑制和抗腫瘤藥物（55.5%），肝移植（22.2%）和腹膜透析（16.6%）［5］。在腎臟疾病中，PRES常見(jiàn)于中度到重度浮腫的兒童腎病綜合征患者，血清白蛋白水平低、浮腫、血管通透性增加、不穩(wěn)定的血液動(dòng)力學(xué)和腎功能不全可為誘發(fā)因素［6］。筆者查到的國(guó)內(nèi)近十年關(guān)于兒童腎臟疾病伴PRES的相關(guān)病例報(bào)道有37例，其中腎病綜合征33例（89.19%），狼瘡性腎炎2例（5.40%），急性腎小球腎炎、腎血管先天畸形各1例（各占2.70%），37例患兒中28例（75.68%）曾使用免疫抑制劑，應(yīng)用環(huán)孢素A 14例，他克莫司11例［7-11］。

本組4例患者基礎(chǔ)疾病為腎病綜合征，急性起病，3例伴頭痛，1例伴視物障礙，4例均伴抽搐，顱MRI存在典型表現(xiàn)且經(jīng)積極治療后影像學(xué)改變均可逆轉(zhuǎn)，符合PRES的診斷標(biāo)準(zhǔn)。4例患兒中3例以頭痛為最早出現(xiàn)的主訴，故頭痛可為PRES的首發(fā)癥狀，應(yīng)予以重視。另外當(dāng)兒科臨床工作中遇到以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)者，除考慮神經(jīng)系統(tǒng)疾病外，還應(yīng)考慮PRES，及早明確診斷、指導(dǎo)治療。本組患兒3例伴高血壓，1例伴急性腎損傷，故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎病綜合征患兒的血壓、腎功能，并積極控制高血壓、保護(hù)腎臟功能。

本組4例患兒顱MRI均存在T1WI低信號(hào)及T2WI高信號(hào)，但值得注意的是其中3例表現(xiàn)為DWI高信號(hào)，4例臨床均存在高血壓，但表現(xiàn)為DWI高信號(hào)的患兒中有2例在高血壓的情況下還應(yīng)用了他克莫司治療，故當(dāng)高血壓及應(yīng)用他克莫司治療兩種因素同時(shí)存在時(shí)，除血管神經(jīng)源性水腫外，更容易引起嚴(yán)重的細(xì)胞毒性水腫。

相較于環(huán)孢素，他克莫司具有更強(qiáng)的免疫抑制作用和更少的不良反應(yīng)，逐漸成為治療兒童難治性腎病綜合征的常用藥物。他克莫司的代謝主要是通過(guò)肝臟的CYP3A代謝，因此CYP3A基因型可影響他克莫司的血藥濃度。有研究顯示，ABCB1 C1236T，ABCB1 G2677 T/A基因和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）可能會(huì)影響他克莫司療效［12］。國(guó)內(nèi)對(duì)60例成人特發(fā)性膜性腎病患者研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5基因多態(tài)性（A6986G）G的基因頻率為53.33%，其中純合野生型（AA）組12例（20%）；雜合突變型（AG）組32例（53.33%）；純合突變型（GG）組16例（26.67%）；AA組患者他克莫司用藥劑量約為GG組的2～3倍，AG組約為GG組的1～2倍；治療24周AA組患者的緩解率顯著低于AG、GG組，CYP3A5基因多態(tài)性與他克莫司血藥濃度明顯相關(guān)［13］。本組患兒中有2例應(yīng)用他克莫司治療，在PRES發(fā)病時(shí)均伴肝功能損害，影響了他克莫司在體內(nèi)的代謝，其中1例CYP3A5（A6986G）基因型為AG，這表明本例患兒需要更高藥物劑量才能使基礎(chǔ)疾病得到緩解，故這2例患兒測(cè)得的他克莫司血藥濃度為高水平，這有可能是PRES的觸發(fā)因素。

PRES經(jīng)積極控制血壓、止驚、降顱壓、減停免疫抑制劑等對(duì)癥治療后，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)可短期內(nèi)好轉(zhuǎn)，本文報(bào)道的患兒治療后未再?gòu)?fù)發(fā)，但如何預(yù)防PRES的發(fā)生，減輕疾病對(duì)于患兒的影響，應(yīng)被兒科臨床工作者重視。密切觀(guān)察臨床癥狀、監(jiān)測(cè)血壓、積極控制原發(fā)病可減小PRES的發(fā)生概率，另外建議對(duì)于應(yīng)用他克莫司治療的患兒常規(guī)進(jìn)行CYP3A5基因檢測(cè)及多中心的臨床研究，以了解CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)于兒童腎臟疾病患兒的治療劑量預(yù)測(cè)的意義，對(duì)于需要較高治療劑量方能達(dá)到疾病緩解的個(gè)例，要更為密切的監(jiān)測(cè)血壓、肝功能及血藥濃度，或可降低PRES的發(fā)生概率。