段曉曉，王丹丹，孫凌云

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 210008)

SAPHO綜合征是一類以滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎為主要表現(xiàn)的少見風(fēng)濕性疾病[1],其主要特征為皮膚與關(guān)節(jié)的慢性無菌性炎癥。由于該病少見，臨床表現(xiàn)多樣，診斷及治療均有一定難度。2013年4月～2018年4月，南京鼓樓醫(yī)院收治的SAPHO綜合征患者8例，現(xiàn)對其臨床、影像、治療、預(yù)后資料作回顧性分析，探討SAPHO綜合征的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

SAPHO綜合征患者8例，均符合2003年Kahn修訂后的SAPHO綜合征診斷標準。其中男1例、女7例，年齡33～52(42±8)歲，確診年齡(46±6)歲，病程3個月～14年。8例患者中，1例以皮膚病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，3例以骨關(guān)節(jié)疼痛起病，4例起病時兩種癥狀同時存在。6例有典型的皮損表現(xiàn)即掌跖膿皰病，主要位于手足掌面，大小不等，可融合成片，伴片狀表皮脫落或脫屑。6例患者主訴累及胸鎖關(guān)節(jié)，其他明確受累處分別為肩關(guān)節(jié)2例、鎖骨2例、骶髂關(guān)節(jié)1例。胸鎖關(guān)節(jié)為主要受累部位，表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)對應(yīng)部位疼痛、腫脹，伴或不伴活動受限，無晨僵，皮疹出現(xiàn)的先后順序無明顯規(guī)律。

患者入院后均接受實驗室檢查。8例中，1例白細胞計數(shù)偏高，5例ESR和(或)CRP升高；3例ESR和(或)CRP正常，但在就診過程中曾有ESR和(或)CRP升高的記錄。2例存在抗核抗體陽性，1例伴有抗Ro-52抗體陽性，1例伴有抗SSA抗體陽性，此例有干燥綜合征(SS)病史?；颊呷祟惏准毎乖?HLA)-B27及類風(fēng)濕因子(RF)均為陰性。

患者均進行了ECT-全身骨顯像檢查，結(jié)果顯示，8例患者均有不同程度的骨關(guān)節(jié)損害，受累部位呈放射性濃聚；其中胸鎖關(guān)節(jié)受累4例，胸骨、肋骨受累各4例，脊柱2例，單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)3例，鎖骨1例。3例患者進行部分骨關(guān)節(jié)CT檢查顯示受檢部位骨質(zhì)密度增高、局部破壞或退行性變。5例行MRI檢查，結(jié)果顯示骨關(guān)節(jié)信號異常伴或不伴周圍軟組織腫脹，其中3例骶髂關(guān)節(jié)炎性改變或硬化。1例患者為孤立的骨關(guān)節(jié)炎，不伴有皮疹，進行了骨活檢，提示活檢部位炎細胞浸潤，未見腫瘤細胞，排除了感染及骨腫瘤，考慮為無菌性炎癥，符合SAPHO綜合征的診斷。

患者在診斷明確后予以非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療，1例僅NSAIDs塞來昔布單藥治療，200 mg, 2次/d,治療1周,起初關(guān)節(jié)腫痛好轉(zhuǎn)，但很快復(fù)發(fā)，加用甲氨蝶呤(MTX)10 mg/周和柳氮磺胺吡啶750 mg，2次/d，2周后皮疹及關(guān)節(jié)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)；2例給予塞來昔布200 mg/d聯(lián)合MTX 10 mg/周治療，10余天癥狀改善，但分別在數(shù)周至4個月后再發(fā)掌跖膿皰??；1例患者給予NSAIDs依托考昔120 mg/d聯(lián)合阿侖膦酸鈉片70 mg/周，治療10個月，皮疹逐漸消失，但關(guān)節(jié)疼痛始終不能完全緩解，加用MTX 10 mg，1次/周，約1個月后癥狀緩解；2例給予塞來昔布200 mg,2次/d聯(lián)合糖皮質(zhì)激素10 mg，1次/d及MTX 10 mg，1次/周，治療1周左右癥狀明顯改善，其中1例維持緩解狀態(tài)長達2年，另1例患者治療初期效果顯著，后自行藥物減量，5年后病情進展,致病理性骨折；1例使用塞來昔布200 mg/d聯(lián)合阿侖膦酸鈉片70 mg/周及MTX 10 mg/周治療，關(guān)節(jié)腫痛及膿皰疹多有反復(fù)，后因不良作用而停用MTX，加用TNF-α拮抗劑英夫利昔單抗治療8個月，期間未復(fù)發(fā)。1例患者不能規(guī)律用藥，療效不能正確判定。本文中多數(shù)患者在治療初期加用MTX，療效明顯，但部分患者易復(fù)發(fā)。

2 討論

SAPHO綜合征是一類少見的以皮膚與關(guān)節(jié)慢性無菌性炎癥為主要特征的免疫性疾病，中年女性多見，間歇性惡化與短期改善交替發(fā)作，皮膚和骨關(guān)節(jié)病變發(fā)生的時間順序不確定[2]。本組8例患者的基本情況與文獻報道一致。

本病的病因目前尚不清，骨關(guān)節(jié)和皮膚損傷的發(fā)病機制仍是個謎。Colina等[3]證實，此病可能與某些低毒性微生物如痤瘡丙酸桿菌、蒼白螺旋體感染有關(guān)，感染進而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。另一種觀點認為，SAPHO綜合征是免疫途徑介導(dǎo)的疾病，炎性細胞因子如TNF-α可能與本病的發(fā)生和癥狀持續(xù)有關(guān)[4]。Zhang等[5]近期研究發(fā)現(xiàn)，SAPHO綜合征的關(guān)鍵過程可能是促炎細胞因子IL-6和IL-8誘導(dǎo)的Th17細胞激活，導(dǎo)致IL-17A分泌，Th17/Treg失衡及核因子κB受體活化因子配體升高，進而導(dǎo)致骨代謝異常及其他癥狀發(fā)生。但,這些假設(shè)都沒有解釋皮膚和骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)之間究竟有什么特殊聯(lián)系。

有學(xué)者認為，SAPHO綜合征具有遺傳易感性。鑒于該病與脊柱關(guān)節(jié)炎臨床特征之間的相似性，HLA-B27作為潛在的遺傳風(fēng)險因子已逐漸被接受，但該病HLA-B27的檢出率僅為13%[6]。目前有研究[7,8]發(fā)現(xiàn)，SAPHO綜合征與PIN2、NOD2和PSTPIP1基因突變有關(guān)，且HLA-B27的39和61等位基因頻率較健康個體高。因此，關(guān)于遺傳在SAPHO綜合征發(fā)生中的作用仍存在爭議。

掌跖膿皰病是SAPHO綜合征最常見的皮膚特征之一，痤瘡和銀屑病樣皮損也是常見皮膚表現(xiàn)，其他罕見皮膚表現(xiàn)包括膿皮樣壞疽和Sweet′s綜合征。皮損以血管周圍彌散性嗜中性粒細胞浸潤為特征，但臨床上卻無感染證據(jù)[9]。骨關(guān)節(jié)受累的主要表現(xiàn)以骨炎和骨肥厚最常見，通常起病隱匿，主要表現(xiàn)為疼痛、腫脹伴或不伴晨僵。發(fā)病部位與年齡有關(guān)。兒童和青少年以長骨干骺端為主，成人以胸鎖骨交界處為主，其次是脊柱和骶髂關(guān)節(jié)[3,10]。Okuno等[11]研究顯示，亞洲患者的脊柱病變較白種人更常見，甚至有少數(shù)患者累及環(huán)杓關(guān)節(jié)致呼吸困難。本組8例患者中，6例均有胸鎖關(guān)節(jié)受累，另外也有涉及肋骨、肩關(guān)節(jié)的病例，與文獻報道一致。當炎癥從受累骨關(guān)節(jié)侵犯到鄰近組織時，軟組織腫脹可致靜脈阻塞和血栓形成，最常見的表現(xiàn)為胸廓出口綜合征、鎖骨下靜脈阻塞和上腔靜脈綜合征，這種軟組織損傷極可能被誤診為縱隔腫瘤，導(dǎo)致不必要的活檢甚至手術(shù)。因此，對于前胸壁疼痛患者，在排除常見疾病后，應(yīng)高度懷疑SAPHO綜合征，遇到骨肥厚、骨炎患者伴或不伴皮膚表現(xiàn)時，也應(yīng)考慮到本病可能。

SAPHO綜合征可有ESR、CRP不同程度升高，ANA陽性也較常見[12]，因此無特異性。文獻[13]報道HLA-B27的檢出率僅為13%，RF多為陰性，而本研究中8例患者HLA-B27及RF均為陰性。因此，血清學(xué)指標對診斷無太大意義，但若要排除其他免疫性疾病，則必須完善相關(guān)免疫學(xué)檢查。SAPHO綜合征患者X線上可見明顯骨質(zhì)增生，脊柱常?？梢娮刁w前角皮層糜爛,晚期這些病變發(fā)生反應(yīng)性硬化致使顯像亮度增加，傳統(tǒng)的X線往往不能發(fā)現(xiàn)SAPHO綜合征早期病變[14]。早期影像學(xué)檢查應(yīng)傾向于發(fā)現(xiàn)溶解性病變，磁共振或ECT-骨顯像對這些病變顯影最佳。磁共振成像能夠區(qū)分SAPHO綜合征與脊柱感染和腫瘤轉(zhuǎn)移，也可以很好地區(qū)分活動和靜止性病變[12,14,15]。骨掃描中胸鎖骨區(qū)放射性核素攝取形成濃聚影類似于“牛頭”，是SAPHO綜合征的特異性表現(xiàn)[16]。多層螺旋CT三維重建可清晰顯示骨硬化和破壞情況，特別是椎體塌陷和脊柱骨性橋接，但在區(qū)分活動或靜止性病變方面較弱。此外，CT上顯示的椎角病灶和“接吻”型受累模式可能是SAPHO綜合征診斷的新標志[12,15]。

SAPHO綜合征除非診斷確定，否則應(yīng)進行骨活檢?；颊吖遣∽兘M織學(xué)表現(xiàn)為無菌性炎癥浸潤，早期伴有多形核細胞、假性水腫和反應(yīng)性骨形成，與細菌性骨髓炎不可區(qū)分；在病程中間階段，病變主要表現(xiàn)為單個核細胞與T淋巴細胞浸潤；隨后，骨小梁變大并硬化，晚期輕度慢性炎癥伴骨密度降低及骨髓纖維化。皮膚活檢通常顯示炎癥細胞集合，假性膿腫是典型表現(xiàn)。本組中,1例患者為孤立的骨關(guān)節(jié)炎，不伴有皮疹，進行了骨活檢，提示活檢部位炎細胞浸潤，未見腫瘤細胞，排除了感染及骨腫瘤，考慮為無菌性炎癥，符合SAPHO綜合征的診斷。

鑒于SAPHO綜合征有脊柱受累、附著點炎和對NSAIDs治療的反應(yīng)，目前的治療傾向于遵循脊柱關(guān)節(jié)炎的藥物治療，旨在控制疼痛和改善炎癥過程。非甾體抗炎藥為一線藥物，但通常不能完全改善癥狀，多數(shù)患者慢性疼痛控制顯著不足，且長期使用不良作用明顯。糖皮質(zhì)激素和抗風(fēng)濕藥物為二線藥物(如MTX、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤等)，但在劑量減少或停藥時常會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。對于上述藥物療效不滿意時，考慮為難治性SAPHO綜合征，目前多主張使用TNF-α拮抗劑。本組中有1例患者加用TNF-α拮抗劑后疾病可達到部分甚至完全緩解，療效較為顯著。值得注意的是，國內(nèi)外均有資料[16,17]顯示，TNF-α拮抗劑治療后，骨痛可明顯改善，但對皮疹的療效并不明顯，甚至有新發(fā)皮疹或皮疹加重的現(xiàn)象，可能是在應(yīng)用TNF-α拮抗劑后痤瘡丙酸桿菌被激活，導(dǎo)致皮疹加重。文獻[17]報道，TNF-α拮抗劑輔以抗生素治療SAPHO綜合征可明顯改善患者骨痛及皮疹。因此認為，TNF-α拮抗劑輔以抗生素治療SAPHO綜合征可能是合理的解決方案。此外，Colina等[18]發(fā)現(xiàn)，IL-1在SAPHO綜合征發(fā)病中起到重要作用，細胞外ATP依賴的P2X7-IL-1β軸調(diào)節(jié)紊亂，應(yīng)用IL-1阻斷劑進行治療可取得良好的效果，因此，未來應(yīng)用IL-1阻斷劑治療SAPHO綜合征的療效值得期待。雙膦酸鹽可抑制骨吸收，并具有抗炎特性。目前諸多報道也顯示雙膦酸鹽，尤其是帕米膦酸鹽對骨關(guān)節(jié)受累的病例效果顯著，甚至在一部分患者中可實現(xiàn)完全緩解。Adamo等[8]首次用磷酸二酯酶-4抑制劑阿普斯特片治療SAPHO綜合征患者也取得了良好的效果，但由于病例數(shù)量較少，遠期療效不能確定，僅作為參考用藥。

綜上所述，當臨床上遇到持續(xù)性骨關(guān)節(jié)癥狀伴或不伴皮膚表現(xiàn)時要警惕SAPHO綜合征，骨顯像是目前早期識別該病的必要檢查。SAPHO綜合征表現(xiàn)多樣，患者對藥物反應(yīng)不同，在遵循治療原則的前提下，可聯(lián)合用藥、個體化用藥以達到最佳治療效果。