李豪喆，劉露，張盛宇，陳琛，劉超，樊慧雨，邢燕，戴婧，張欽廷，蔡偉雄

（1.司法鑒定科學(xué)研究院 上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 司法部司法鑒定重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海市司法鑒定專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，上海 200063；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310000；3.上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海200124）

創(chuàng)傷性腦損傷除了引起腦內(nèi)血腫、腦挫裂傷、軸索損傷等腦實(shí)質(zhì)性損傷外，還會(huì)引起認(rèn)知功能損害[1-2]、情感障礙[3-4]、記憶障礙[5]、人格改變[6]、精神病性癥狀[7]等精神障礙。FANN等[8]研究發(fā)現(xiàn)，有34%的輕度腦外傷患者和高達(dá)49%的中、重度腦外傷患者會(huì)出現(xiàn)精神障礙。雖然腦外傷所致精神障礙與腦外傷的嚴(yán)重程度、損傷性質(zhì)、損傷部位等多因素有關(guān)，但腦外傷所致精神障礙的癥狀與具體損傷部位的相關(guān)性目前尚不明確[9]。據(jù)現(xiàn)有影像學(xué)檢查技術(shù)無法發(fā)現(xiàn)腦震蕩患者存在明確的腦實(shí)質(zhì)性損傷，但仍有部分腦震蕩患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的精神癥狀[10-11]。隨著創(chuàng)傷性腦損傷患者的增加，腦外傷所致精神障礙者精神傷殘?jiān)u定已成為法醫(yī)精神病學(xué)鑒定中日益關(guān)注的問題[12]。在精神傷殘?jiān)u定中，一些被鑒定人為獲取更多的利益和賠償，常常會(huì)偽裝或夸大其精神癥狀，而目前針對(duì)腦外傷所致精神障礙的客觀評(píng)估技術(shù)相對(duì)匱乏，導(dǎo)致鑒定主觀性較大，鑒定意見容易受到質(zhì)疑。

事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）反映了大腦處理信息過程中神經(jīng)電生理的變化，是大腦對(duì)外界刺激進(jìn)行信息加工的過程，能有效地評(píng)估理解、注意、選擇、做出決定、判斷、辨識(shí)、部分語言功能等。研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，腦外傷患者ERP的潛伏期和波幅會(huì)出現(xiàn)明顯異常。同時(shí)，ERP在抑郁障礙[15]、精神分裂癥[16-17]等精神障礙者中也存在異常。失匹配負(fù)波（mismatch negative，MMN）是ERP的成分之一，是100～250ms出現(xiàn)的負(fù)波，反映了非注意條件下大腦對(duì)信息加工處理的過程，是被試對(duì)標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激自動(dòng)識(shí)別的過程[18]。SUN等[19]研究發(fā)現(xiàn)，MMN可以反映腦外傷患者社會(huì)功能恢復(fù)的情況。JI等[20]研究發(fā)現(xiàn)，MMN可以作為輕度認(rèn)知損害的生物學(xué)標(biāo)志物。MOWSZOWSKI等[21]研究發(fā)現(xiàn)，輕度認(rèn)知損害患者顳葉MMN波幅降低。MMN在抑郁障礙[22]、雙相障礙[23-24]、精神分裂癥[24-25]、人格障礙[23]等精神障礙中會(huì)出現(xiàn)潛伏期延長(zhǎng)、波幅下降等異常表現(xiàn)。JAHSHAN等[26]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者M(jìn)MN的波幅降低較雙相障礙患者更為明顯。

綜上所述，MMN在評(píng)估認(rèn)知功能損害、人格改變、情感障礙、精神病性癥狀等精神癥狀中有一定的運(yùn)用價(jià)值，而上述癥狀也是腦外傷所致精神障礙的主要癥狀。同時(shí)，由于MMN是對(duì)信息非注意加工的過程，相較于其他ERP成分，MMN具有操作相對(duì)便捷、對(duì)被試合作要求相對(duì)較低的優(yōu)勢(shì)。因此，本研究將探索MMN在評(píng)估腦外傷所致精神障礙嚴(yán)重程度中的運(yùn)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

病例組：選取2017年1月—12月在司法鑒定科學(xué)研究院進(jìn)行精神傷殘?jiān)u定的被鑒定人，共納入35名。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為18～65周歲；（2）右利手；（3）符合《ICD-10精神與行為障礙分類》中器質(zhì)性（腦外傷）精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）道路交通事故傷后6個(gè)月及以上；（5）入組前未服用過精神科藥物；（6）理解研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《ICD-10精神與行為障礙分類》中其他精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）乙醇和（或）物質(zhì)依賴者；（3）有精神疾病家族史；（4）既往有腦外傷史或腦器質(zhì)性疾??；（5）有嚴(yán)重軀體疾病，如腦血管病、癲癇、嚴(yán)重糖尿病、中重度營養(yǎng)不良以及其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)、心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等軀體疾??；（6）有聽力障礙等影響聽覺的疾病。

正常對(duì)照組：來自司法鑒定科學(xué)研究院的健康志愿者，共納入24名。入組和排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡、性別構(gòu)成比、受教育程度與病例組匹配；（2）右利手；（3）有足夠的視聽水平以完成研究必需的檢查；（4）排除有精神疾病及精神疾病家族史；（5）排除有腦血管疾病、腦外傷史、顱腦手術(shù)史以及嚴(yán)重軀體疾??；（6）排除有聽力障礙等影響聽覺的疾病。

所有受試者均知曉并簽署知情同意書。本研究通過司法鑒定科學(xué)研究院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

使用簡(jiǎn)明國際神經(jīng)精神訪談（Mini-International Neuropsychiatric Interview，MINI）中文版對(duì)被鑒定人進(jìn)行診斷評(píng)估，確認(rèn)其符合《ICD-10精神與行為障礙分類》中腦外傷所致精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且不符合其他診斷。研究人員收集病例組及正常對(duì)照組的人口學(xué)及病史資料，使用日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）及社會(huì)功能缺陷篩選量表（Social Disability Screening Schedule，SDSS）對(duì)被鑒定人進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)行ERP檢查。

1.3 ERP檢查

被試坐在安靜的屏蔽室內(nèi)，保持清醒狀態(tài)，全身肌肉放松，閉眼或雙眼平視計(jì)算機(jī)屏幕中心，集中注意力等待刺激出現(xiàn)。使用NeuroScan腦電生理系統(tǒng)（澳大利亞Compumedics Neuroscan公司）對(duì)被試進(jìn)行ERP檢查。以雙耳后乳突為參考電極，電極與皮膚間阻抗＜5kΩ，同時(shí)記錄水平眼電和垂直眼電，寬帶設(shè)為0.1～200Hz，采樣頻率為1000Hz。

采用傳統(tǒng)的Oddball試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，被式雙耳呈現(xiàn)刺激聲音共1 000個(gè)，標(biāo)準(zhǔn)刺激為80%，偏差刺激為20%。其中：標(biāo)準(zhǔn)刺激聲音的頻率為1 000 Hz，強(qiáng)度80dB，持續(xù)時(shí)間75ms，共800個(gè)；偏差刺激聲音的頻率為1000Hz，強(qiáng)度60dB，持續(xù)時(shí)間75ms，共200個(gè)；刺激間隔為600ms。

1.4 數(shù)據(jù)處理和分析

使用Curry Neuroimaging Suite 7.0軟件進(jìn)行ERP數(shù)據(jù)采集和處理，采用在自發(fā)腦電狀態(tài)下連續(xù)采樣的方式，收集Fz、FCz、Cz和Pz的數(shù)據(jù)，后期通過軟件去除眼電等偽跡，疊加平均后得出所需結(jié)果。MMN潛伏期為從刺激開始到200ms左右波峰最大點(diǎn)的時(shí)間，波幅為波峰到基線的距離。

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)均采用的形式表示。使用單樣本科爾莫戈羅夫-斯米爾諾夫檢驗(yàn)（one-sample Kolmogorov-Smirnov test）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。采用Levene檢驗(yàn)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)性別構(gòu)成比進(jìn)行檢驗(yàn)。采用t檢驗(yàn)對(duì)兩組年齡、教育程度、ADL評(píng)分、SDSS評(píng)分、波幅及潛伏期等進(jìn)行檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析對(duì)ADL及SDSS評(píng)分與MMN潛伏期和波幅之間的相關(guān)性進(jìn)行檢驗(yàn)。以ADL評(píng)分（x1），SDSS評(píng)分（x2），F(xiàn)z的波幅（x3）和潛伏期（x4），F(xiàn)Cz的波幅（x5）和潛伏期（x6），Cz的波幅（x7）和潛伏期（x8），Pz的波幅（x9）和潛伏期（x10）為協(xié)變量，是否患有腦外傷所致精神障礙為因變量（y），進(jìn)行Logistic回歸分析，對(duì)被試是否患有腦外傷所致精神障礙進(jìn)行回歸擬合。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)數(shù)據(jù)分析

病例組的35名被鑒定人中，有3名因無法完成ERP檢查而退出本研究，最終32名被鑒定人完成本研究。正常對(duì)照組共入組24名健康對(duì)照，全部完成檢查。

病例組和正常對(duì)照組在年齡、性別構(gòu)成比及受教育年限之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 病例組和正常對(duì)照組人口學(xué)資料、量表及MMN數(shù)據(jù)比較 （±s）

表1 病例組和正常對(duì)照組人口學(xué)資料、量表及MMN數(shù)據(jù)比較 （±s）

images/BZ_58_206_1660_2269_1714.png年齡/歲性別/例32.96±12.1035.63±8.700.960 0.872 0.341 0.350男女受教育年限/年ADL/分SDSS/分潛伏期/ms Fz FCz Cz Pz波幅/μV Fz FCz Cz Pz 1516 9 16 12.84±5.5210.94±3.451.5210.135 14.58±0.5819.72±4.635.390＜0.001 0.17±0.383.50±2.626.182＜0.001 196.17±29.06224.38±31.433.4310.001 197.71±29.37225.81±28.503.5780.001 195.08±30.78225.34±32.513.5260.001 195.87±35.72225.78±34.433.1290.003-3.96±1.80-3.44±1.461.1770.244-3.37±1.56-3.23±1.500.3180.752-2.74±1.58-2.80±1.550.1540.878-1.86±1.12-1.84±1.520.1120.911

2.2 量表及MMN數(shù)據(jù)比較

病例組ADL及SDSS評(píng)分分別為（19.72±4.63）及（3.50±2.62）分，正常對(duì)照組ADL及SDSS評(píng)分分別為（14.58±0.58）及（0.17±0.38）分，兩組間ADL和SDSS評(píng)分的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

病例組Fz、FCz、Cz和Pz的潛伏期分別為（224.38±31.43）、（225.81±28.50）、（225.34±32.51）和（225.78±34.43）ms，正常對(duì)照組Fz、FCz、Cz和Pz的潛伏期分別為（196.17±29.06）、（197.71±29.37）、（195.08±30.78）和（195.87±35.72）ms，兩組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

病例組Fz、FCz、Cz和Pz的波幅分別為（-3.44±1.46）、（-3.23±1.50）、（-2.80±1.55）和（-1.84±1.52）μV，正常對(duì)照組Fz、FCz、Cz和Pz的波幅分別為（-3.96±1.80）、（-3.37±1.56）、（-2.74±1.58）和（-1.86±1.12）μV，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

2.3 MMN與ADL及SDSS評(píng)分的相關(guān)性分析

病例組Fz、FCz、Cz和Pz的潛伏期與ADL及SDSS評(píng)分之間均呈正相關(guān)（P＜0.05），F(xiàn)z、FCz、Cz和Pz的波幅與ADL及SDSS評(píng)分之間均無相關(guān)性（P＞0.05），詳見表2。

表2 病例組MMN與ADL及SDSS評(píng)分的相關(guān)性

2.4 Logistic回歸分析

以ADL評(píng)分，SDSS評(píng)分，F(xiàn)z、FCz、Cz和Pz的波幅和潛伏期為協(xié)變量，是否患有腦外傷所致精神障礙為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析（p為被試是否患有腦外傷所致精神障礙的概率），得到以下方程：

進(jìn)行指數(shù)變換后，得：

該回歸方程的Cox-SnellR2和NagelkerkeR2分別為0.744和1.000，表示該方程擬合度較好。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷所致精神障礙者Fz、FCz、Cz和Pz潛伏期較正常對(duì)照顯著延長(zhǎng)，該結(jié)果與既往MMN在精神疾病中的發(fā)現(xiàn)[21-25]基本一致。MMN在昏迷患者和器質(zhì)性精神障礙者中存在異常，如：DALTROZZO等[27]發(fā)現(xiàn)，MMN可以預(yù)測(cè)昏迷患者的覺醒狀態(tài)；PEKKONEN[28]研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者M(jìn)MN曲線下面積隨著刺激間隔的增加而減少；額顳葉癡呆患者的MMN會(huì)出現(xiàn)明顯異常[29]。在常見的精神疾病中，MMN也有一定的應(yīng)用價(jià)值，如精神分裂癥患者M(jìn)MN的潛伏期延長(zhǎng)、波幅下降[30-31]，雙相障礙患者會(huì)出現(xiàn)MMN潛伏期延長(zhǎng)和波幅下降[32]。進(jìn)一步研究[26]發(fā)現(xiàn)，與雙相障礙患者相比，精神分裂癥患者M(jìn)MN波幅的下降更為顯著。但本研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷所致精神障礙者Fz、FCz、Cz和Pz的波幅與正常對(duì)照之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與上述研究結(jié)果存在一定差異。

MMN是ERP的重要成分之一[33]，經(jīng)典的聽覺MMN范式為讓被試兩只耳朵分別聽聲音，只注意一只耳朵聽到的聲音，并對(duì)小概率刺激做出反應(yīng)，忽視另一耳朵的聲音，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論注意與否，在100～250ms，小概率刺激均比大概率刺激引起更大波幅的負(fù)波，即使在兩種刺激都不注意的情況下也會(huì)出現(xiàn)MMN。MMN反映的是大腦對(duì)刺激差異的無意識(shí)加工的過程，表明大腦能夠?qū)Σ煌碳ぷ詣?dòng)做出不同的反應(yīng)，對(duì)信息進(jìn)行自動(dòng)加工[34-35]。因此，本研究發(fā)現(xiàn)的腦外傷所致精神障礙者M(jìn)MN中Fz、FCz、Cz和Pz潛伏期延長(zhǎng)，可能說明腦外傷所致精神障礙者對(duì)信息的自動(dòng)加工和處理能力所需的時(shí)間較正常人群明顯增加，提示其腦功能存在一定程度的損害。JACOBSEN等[36]研究發(fā)現(xiàn)，MMN反映了聽覺信息的感覺記憶機(jī)制，重復(fù)出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)刺激會(huì)在特定部位形成記憶痕跡，每次聽覺信息輸入后，大腦會(huì)自動(dòng)將其與已形成的記憶痕跡進(jìn)行比較，如果輸入的聽覺信息與記憶痕跡匹配（即標(biāo)準(zhǔn)刺激），則不會(huì)產(chǎn)生MMN，如果輸入的聽覺信息與記憶痕跡失去匹配（即偏差刺激），則會(huì)產(chǎn)生MMN。也有研究[37]認(rèn)為，MMN反映的是皮質(zhì)神經(jīng)元的輸入更新活動(dòng)。因此，本研究發(fā)現(xiàn)的腦外傷所致精神障礙者M(jìn)MN潛伏期的延長(zhǎng)，可能是由于患者提取記憶信息和匹配記憶信息的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，提示腦外傷所致精神障礙者存在腦功能的損害。NAATANEN等[35]研究發(fā)現(xiàn)，MMN是在初級(jí)聽覺皮質(zhì)，即顳葉皮質(zhì)及其附近區(qū)域產(chǎn)生的；KROPOTOV等[38]發(fā)現(xiàn)，MMN是源于Brodmann分區(qū)系統(tǒng)的22區(qū)和42區(qū)；OPITZ等[39]通過聯(lián)合運(yùn)動(dòng)ERP和功能性磁共振成像（functional mag?netic resonance imaging，fMRI）發(fā)現(xiàn)，MMN起源于右側(cè)顳下回，偏差刺激檢測(cè)、分析和加工的區(qū)域?yàn)轱D區(qū)聽覺皮質(zhì)，最終產(chǎn)生MMN的區(qū)域?yàn)轭~葉皮質(zhì)。因此，目前認(rèn)為MMN的腦內(nèi)源為聽覺皮質(zhì)和額葉皮質(zhì)。本研究采用的是聽覺刺激的oddball實(shí)驗(yàn)范式，分貝的差距較小，如果部分患者存在聽覺皮質(zhì)的腦功能損害，則可能導(dǎo)致對(duì)上述聲音刺激的辨識(shí)度下降，從而導(dǎo)致波幅下降，這可能是本研究發(fā)現(xiàn)腦外傷所致精神障礙者與正常對(duì)照之間波幅差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。目前除了常見的聽覺刺激外，顏色、形狀、亮度等簡(jiǎn)單的視覺刺激的偏差也可以誘發(fā)MMN[40-41]，甚至如表情等復(fù)雜的視覺刺激的偏差也可以誘發(fā)MMN[42]，并有研究[43]發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙患者視覺MMN波幅出現(xiàn)顯著減小甚至缺失。因此，在后續(xù)研究中可以考慮聯(lián)合采用視覺和聽覺刺激以排除單一感官刺激的局限性。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷所致精神障礙者ADL及SDSS評(píng)分高于正常對(duì)照，即腦外傷所致精神障礙者日常生活能力和社會(huì)功能存在明顯損害，F(xiàn)z、FCz、Cz和Pz的潛伏期與ADL及SDSS評(píng)分呈正相關(guān)。雖然目前腦外傷所致精神障礙的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步明確，評(píng)估腦外傷所致精神障礙的客觀指標(biāo)尚不完善，但功能評(píng)定量表是目前用于評(píng)估腦外傷所致精神障礙嚴(yán)重程度較為常用的方法。ADL主要用于評(píng)估被試日常生活能力，SDSS是用于評(píng)估被試社會(huì)功能缺陷的常用量表，《人體損傷致殘程度分級(jí)》中日常生活能力及日常生活有關(guān)的活動(dòng)能力是評(píng)定腦外傷所致精神障礙者精神傷殘等級(jí)的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。研究[2]發(fā)現(xiàn)，ADL及SDSS可以有效評(píng)估腦外傷所致障礙者的嚴(yán)重程度；TEMKIN等[44]研究發(fā)現(xiàn)，日常生活及社會(huì)功能可以更好地反映腦外傷后的功能損害程度。因此，上述研究結(jié)果提示，MMN潛伏期越長(zhǎng)，腦外傷所致精神障礙者日常生活能力和社會(huì)功能損害越嚴(yán)重，從而在一定程度上反映出其腦外傷所致精神障礙的癥狀越為嚴(yán)重。本研究經(jīng)過Logistic回歸分析進(jìn)行擬合，得到了擬合程度較好的方程，可以用于初步預(yù)測(cè)被試是否患有腦外傷所致精神障礙。上述結(jié)果均提示，MMN可以作為初步評(píng)估和判斷腦外傷所致精神障礙的客觀指標(biāo)。

然而，本研究還存在以下不足之處：（1）由于本研究納入的被試均未服用過精神科藥物，同時(shí)考慮到被試在整個(gè)研究過程中的配合程度，最終僅納入了癥狀較輕的腦外傷所致精神障礙者，因此不能完全反映MMN在腦外傷所致精神障礙者中的運(yùn)用價(jià)值；（2）本研究的樣本量相對(duì)較少，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更全面的研究；（3）本研究使用的ERP成分較為單一，后續(xù)將聯(lián)合運(yùn)用多種ERP成分，開展深入的研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)MMN的潛伏期可以作為潛在的評(píng)估腦外傷所致精神障礙嚴(yán)重程度的指標(biāo)，即MMN潛伏期越長(zhǎng)，提示腦外傷所致精神障礙的癥狀可能更為嚴(yán)重，聯(lián)合運(yùn)用ADL、SDSS和MMN可以作為初步判斷腦外傷所致精神障礙的客觀指標(biāo)。