原文靜,陳曉偉,李軍祥,孫中美,毛堂友
(北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院消化內(nèi)科 北京 100078)
潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是結(jié)腸黏膜連續(xù)性的慢性炎癥性疾病,病變累及直腸,并向結(jié)腸近端連續(xù)性進展[1]。目前UC 的發(fā)病率逐漸升高,其腹痛腹瀉、粘液膿血便嚴重影響了人們的生活水平。而且UC 是大腸癌發(fā)生的高危因素,有研究認為隨著UC患者病程的增加,其癌變率成倍遞增[2]。但是目前UC的治療手段有限,且存在藥物不耐受、副作用明顯、療效長、復發(fā)率高等問題,近年來的單克隆抗體等新型藥物也不可避免的遇到此類問題,因此如何能夠更加有效、安全的治療UC,激勵著我們不斷的探索。美沙拉嗪是治療潰瘍性結(jié)腸炎的一線藥物,但其療效存在不穩(wěn)定性,研究發(fā)現(xiàn)仍有相當部分對其不敏感或者耐藥甚至不良反應[3,4],從而導致療效不確切。我們臨床中發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎患者的排便時間存在一定的規(guī)律,這引發(fā)了我們對潰瘍性結(jié)腸炎患者排便時間規(guī)律的思考,而時間醫(yī)學正是研究生物體與時間關系以應用到醫(yī)學領域的一門學科,其主要研究對象即是生物的時間節(jié)律[5]。因此,本文擬從時間醫(yī)學的角度,初步探索潰瘍性結(jié)腸炎排便規(guī)律背后的作用機制及其治療前景。
1.1.1 中醫(yī)時間醫(yī)學的理論認識
中醫(yī)時間醫(yī)學理論的發(fā)展有幾千年的歷史,其起源和發(fā)展以天文學和歷法的發(fā)展為前提基礎。《黃帝內(nèi)經(jīng)》的問世標志著中醫(yī)時間醫(yī)學的理論基礎已經(jīng)奠定,此后中醫(yī)時間醫(yī)學繼續(xù)發(fā)展,逐漸形成了一個完整的體系。中醫(yī)時間醫(yī)學用整體觀察的研究方法,側(cè)重于對人體節(jié)律的宏觀研究和臨床應用研究。中醫(yī)學認為,人與自然是一個統(tǒng)一的整體,密不可分,因此,中醫(yī)對時間醫(yī)學的認識,主要體現(xiàn)在中醫(yī)學“天人相應”的整體觀念中,強調(diào)人體的臟腑經(jīng)絡氣血隨著時間的變化而呈現(xiàn)出相應的節(jié)律性。
節(jié)律性就是人體的生命活動隨著自然界的時間發(fā)展呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性,分為年節(jié)律、月節(jié)律、日節(jié)律、超年度節(jié)律四種形式,這種節(jié)律性主要用來描述人體的生理和病理兩種狀態(tài)。如《素問·脈要精微論》載:“春日浮,如魚之游在波:夏日在膚,泛泛乎萬物有余;秋日下膚,蜇蟲將至;冬日在骨,蜇蟲周密,君子居室?!标U述了生理狀態(tài)下,五臟及脈象與一年四季寒暑變化的節(jié)律性。其中日節(jié)律為主要運行方式的節(jié)律,可以分為晝夜陰陽消長節(jié)律、晝夜氣機升降浮沉節(jié)律、衛(wèi)氣運行節(jié)律、五臟主時節(jié)律、經(jīng)脈氣血流注節(jié)律、日死亡節(jié)律、日出生節(jié)律這七種節(jié)律,《素問·生氣通天論》曰“故陽氣者,一日而主外,平旦人氣生,日中而陽氣隆,日西陽氣已虛,氣門乃閉”敘述了人體陽氣隨晝夜的變化而變化的規(guī)律即日節(jié)律性;月節(jié)律可以分為氣血盛衰節(jié)律、女子月經(jīng)節(jié)律、小兒變蒸節(jié)律等形式,人體的月節(jié)律性相關的論述有《素問·八正神明論》曰“月郭滿,則血氣屎,肌肉堅;月郭空,則肌肉減,經(jīng)絡虛?!?;年節(jié)律又可以具體到四季陰陽盛衰節(jié)律、四季氣機升降浮沉節(jié)律、五臟主季節(jié)律、四季脈象節(jié)律、四季色澤節(jié)律、六氣發(fā)病節(jié)律以及十二經(jīng)脈相應十二月節(jié)律、人氣應五臟的年節(jié)律、經(jīng)氣所在的年節(jié)律等節(jié)律中;超年度節(jié)律又可以分為六年發(fā)病節(jié)律、十年發(fā)病節(jié)律、三十年發(fā)病節(jié)律、腎氣盛衰節(jié)律、生長壯老死節(jié)律等5種形式。
1.1.2 中醫(yī)時間醫(yī)學的臨床應用
中醫(yī)時間醫(yī)學在臨床的應用主要體現(xiàn)在對中醫(yī)學的診斷(包括病性和病位)、治療(包含用藥、針灸)、護理、預后、養(yǎng)生的指導意義上。
(1)指導診斷
很多疾病的發(fā)展變化,存在一定的時間節(jié)律性,認識疾病的時間節(jié)律性,對疾病的診斷有一定的指導意義。疾病的診斷包括病性和病位兩個方面。病性,即疾病的性質(zhì),是中醫(yī)對患者病理狀態(tài)總特征的判斷,它包括對八綱中寒熱、陰陽、虛實六綱以及氣血津液辯證和病因辯證。《醫(yī)學發(fā)明》載“夫百病晝則增劇,是陽病有余,乃氣病而血不病也;百病夜則增劇,晝則安靜,是陰病有余,乃血病而氣不病也?!标U述了疾病的日節(jié)律性對疾病病性的診斷作用。岳美中也有醫(yī)案記載“某每次漏經(jīng),時間只在上午,余時不見。晝?yōu)殛?,上午為陽中之陽,陽氣虛,無力攝持陰血,屆上午即漏下?!倍俭w現(xiàn)了疾病的時間節(jié)律性對診斷疾病病性的指導作用。關于疾病的定位,主要是根據(jù)十二經(jīng)脈臟腑氣血流注理論以及傷寒六經(jīng)學說的思想,結(jié)合疾病的時間節(jié)律性,確定疾病的病變部位,具體和臟腑或經(jīng)絡等。如《傷寒論》240條載“日哺所發(fā)潮熱者,屬陽明也。”哺所發(fā)條載“患者脈以解,而日暮微煩。以病新瘥,人強于谷,脾胃氣尚弱,不能消谷,故令微煩:損谷則愈?!比漳耗岁柮髦鳉庵畷r,煩在日暮,故可確定病位在脾胃,又出現(xiàn)在疾病初愈之后,脾胃之氣尚弱,又犯飲食失節(jié)之誤,故以健脾消食為法治療則愈。
(2)指導治療
依據(jù)疾病的時間節(jié)律性,在辨證施治的原則上對疾病進行治療,是時間醫(yī)學在中醫(yī)方面另一重要體現(xiàn),《素問·臟氣法時論》云:“合人形以法四時五行而治?!币哺嬖V擇時治療的重要性。時間醫(yī)學醫(yī)學在中醫(yī)治療方面的體現(xiàn)包含指導用藥、指導針灸治療和指導護理3個方面。
指導用藥:包括指導用藥原則和擇時用藥。補虛當選經(jīng)氣最虛之時《難經(jīng)·七十七難》曰“所謂治未病者,見肝之病,則知肝當傳之于脾,故先實脾氣?!薄督饏T要略》中也論述了同樣的觀點,以中醫(yī)五行理論為基礎,闡述了此類疾病治療應當遵循的原則,治療原則的確立,毫無疑問,對臨床用藥是統(tǒng)帥性的指導作用。擇時用藥即選用特定的時間來服藥以對疾病的恢復有更好的作用,這種指導作用也以年月日三種形式來實現(xiàn),而且根據(jù)疾病的性質(zhì)、部位不同而不同,明末清初的李中梓有言“藥性之溫者于時為春,所以生萬物者也;藥性之熱者于時為秋,所以肅萬物者也;”李東垣更是提出早晨陽氣初升,以補陽湯助陽氣升發(fā),傍晚陰氣將盛,以泄陰丸瀉未盛之陰,從而使陽長陰消以達到治療目的的服藥方法。國內(nèi)有研究[6]發(fā)現(xiàn)根據(jù)不同臟腑陰陽盛衰時辰不同,結(jié)合病位,采取擇時用藥的服藥辦法,對腫瘤患者結(jié)合擇時放療可以獲得更好的療效和更輕的射線損傷,或者根據(jù)月經(jīng)周期中的陰陽消長轉(zhuǎn)化,采用中藥周期人工療法,治療月經(jīng)病[7][8],以及根據(jù)皮膚病發(fā)作的晝夜節(jié)律性,結(jié)合診斷,給予對證治療及擇時用藥的方法取得了確定的療效[9],再次證明了擇時用藥在疾病治療中的重要地位。
指導針灸治療:時間醫(yī)學對中醫(yī)針灸治療的指導作用,主要體現(xiàn)在根據(jù)人體經(jīng)脈氣血運行的時間節(jié)律性,指導針灸治療原則和選穴,時間醫(yī)學在針灸領域主要是在子午流注針法的應用上?!鹅`樞·衛(wèi)氣行》曰“日有十二辰,子午為經(jīng),卵酉為緯”說明子午只是一個記錄時間的名詞。簡而言之根據(jù)十二經(jīng)脈氣血流注的時間節(jié)律性用針灸治療疾病的方法。子午流注是古人根據(jù)人體氣血臟腑經(jīng)絡的日、時開穴規(guī)律,配合十天干、十二地支、陰陽、五行、五輸穴聯(lián)合組成的一種逐日按時開穴致病的方法。其實,早在《內(nèi)經(jīng)》中就已經(jīng)提出了針刺必須明確臟腑何月當旺來調(diào)其虛實、和其順逆以治療疾病的方法。在遵循人體十二臟腑經(jīng)脈節(jié)律性的基礎上,通過因病定時和因時定病的方法進行治療。近年來有研究[10,11]根據(jù)氣血流注盛衰開闔的道理,運用陰陽、五行變化,天干地支所司,臟腑經(jīng)脈所主,逐日按時開穴,對中風患者采取擇時針灸,結(jié)合循經(jīng)取穴的方法,治療后其日常生活活動能力較對照組明顯提高。
指導護理:護理作為治療的重要部分,時間醫(yī)學對護理的指導意義主要體現(xiàn)在以下4 個方面[12]:根據(jù)疾病發(fā)作周期,觀察護理病人;注重子子午卯酉,重點觀察;根據(jù)疾病變化周期,選擇視診時機;利用人體節(jié)律,擇時給藥。
1.1.3 中醫(yī)間醫(yī)學對養(yǎng)生和疾病預后的診斷意義
指導預后:根據(jù)疾病時間節(jié)律性的不同,可以預測疾病的發(fā)展方向,《素問·陰陽應象大論》云:“冬傷于寒,春必病溫,春傷于風,夏生饗泄,夏傷于暑,秋必痎瘧,秋傷于濕,冬生咳嗽。”闡述了每一季節(jié)感受不同病因而致的下一步疾病的發(fā)展?!端貑枴び駲C真臟論》言“一日一夜五分之,此所以占死生之早暮也”則是以五行理論為基礎預測危重病人的死亡時間。潘曉彥[13]等人對299 例冠心病患者的死亡時間進行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)其死亡時間加重在夏季午時(11:00-13:00)和冬季子時(23:00-01:00)的趨勢?!秱摗分幸灿袑α?jīng)病的欲解時間及傳變順序做具體的敘述,都是時間醫(yī)學對疾病的轉(zhuǎn)歸、預后的指導作用。
指導養(yǎng)生:如何更好的適應自然的變化以養(yǎng)身防病,通過順應四時氣候變化來調(diào)攝飲食居處,是時間醫(yī)學在中醫(yī)指導養(yǎng)生方面的體現(xiàn)。人體的生理功能和病理隨著四時的變化而改變,因此,《素問·上古天真論》有云“上古之人,其知道者,法于陰陽,和于術(shù)數(shù),食飲有節(jié),起居有常,不妄作勞,故能形與神俱,而盡終其天年,度百歲乃去?!辈⑶姨岢隽恕按合酿B(yǎng)陽,秋冬養(yǎng)陰”以及“與萬物沉浮于生長之門”的養(yǎng)生概念,都生動形象的說明了時間醫(yī)學在中醫(yī)養(yǎng)生方面的指導作用。張忠民[14]也論述了如何在順應自然、因時制宜的原則上養(yǎng)身葆形,養(yǎng)心葆身的養(yǎng)生辦法。
1.2.1 移行性復合運動與衛(wèi)氣的運行
移行性復合運動是在清醒狀態(tài)下,胃腸出現(xiàn)靜息與收縮循環(huán)往復的周期性運動[15](Migrating motor complex,MMC),近年來有研究[16]發(fā)現(xiàn)MMC 具有夜伏晝出的特點,即在健康人的MMC周期中,夜間MMC的傳播速度比白天慢。而這種周期性與中醫(yī)學理論中衛(wèi)氣循行極其相似,如《靈樞·大惑論》曰:“夫衛(wèi)氣者,晝?nèi)粘P杏陉?,夜行于陰,故陽氣盡則臥,陰氣盡則寐?!泵枋隽诵l(wèi)氣的循行規(guī)律,即白晝衛(wèi)氣主行于陽經(jīng),次行于陰分,夜晚衛(wèi)氣主行于陰經(jīng),次行于陽分。因此我們考慮,MMC周期紊亂可能與衛(wèi)氣的循行失調(diào)相關。
1.2.2 結(jié)腸的集團運動與陰陽的晝夜節(jié)律
國外的一項研究表明[17],結(jié)腸的集團運動(Mass movement)(又稱集團蠕動,是一種行進很快,推動很遠的的結(jié)腸運動,對糞便的快速前進、引起排便反射維持結(jié)腸正常功能均有重要意義)激發(fā)于覺醒和餐后。有研究者[18]連續(xù)24 h 記錄橫、降及乙狀結(jié)腸的動力證明結(jié)腸的收縮在早晨醒后明顯增加,并發(fā)現(xiàn)結(jié)腸的集團運動在上午6 點到下午2 點之間比下午四點至早晨四點之間明顯很多,這與我們臨床觀察潰瘍性結(jié)腸炎排便時間接近,也與中醫(yī)時間醫(yī)學中晝夜陰陽消長規(guī)律極其相似?!端貑枴そ饏T真言論》曰“平旦至日中,天之陽,陽中之陽也;日中至黃昏,天之陽,陽中之陰也;合夜至雞鳴,天之陰,陰中之陰也;雞鳴至平旦,天之陰,陰中之陽也,故人亦應之?!比绻梭w陰陽運動的節(jié)律被打亂,導致陽氣不能按時升降盛衰,必然導致人體生理機能(包括胃腸道的消化運動節(jié)律)的紊亂。
1.2.3 胃腸的運動與十二經(jīng)脈氣血流注
胃排空率是一項反映胃竇-幽門-十二指腸協(xié)調(diào)性運動的指標,它能夠作為胃腸節(jié)律運動的一項評價。在國內(nèi)[19]的一項研究中,研究者根據(jù)中醫(yī)時間醫(yī)學中十二經(jīng)脈氣血這一分支理論,選擇亥時(21:00-23:00)及巳時(09:00-11:00)作為觀測時間段 分別觀測白天活動為主的健康人及夜間活動為主的鼠類胃排空率,他們發(fā)現(xiàn)人體胃排空晚上較白天少53.6%,而鼠類胃排空的鋒值在亥時,谷值在巳時。巳時排空較快,而巳時剛好為足太陰脾經(jīng)的循行時間。前文談及結(jié)腸的集團運動在上午6 時至下午2 時之間比下午4時至早晨4時之間明顯為多,而早晨5-7點、7-9點、9-11 點正分別是大腸經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)的循行時間。由此可見胃腸的節(jié)律運動與十二經(jīng)脈氣血流注的晝夜節(jié)律在某種程度上是相符合的。
早在古希臘時期,哲學家Aristotle 在其著作中描述了動物活動的周期性,可以看出當時西方社會已經(jīng)認識到時間節(jié)律與生物的活動存在一定的關系,Hippocrates 也在其著作中也有關于醫(yī)療和季節(jié)關系的描述,說明西方人在此時已經(jīng)認識到時間和疾病存在一定的關系。1790 年Later 和Lavoioion 報道了正常健康人體重存在著晝夜節(jié)律的變化,還指出當人的體重的晝夜節(jié)律消失時,此人就可能患有某種疾??;1845年Davy通過長期自我測量自身的體溫,首先報道了人的體溫存在著晝夜節(jié)律和年節(jié)律;上世紀50 年代,現(xiàn)代科學技術(shù)尤其是計算機技術(shù)的發(fā)展大大推動了時間醫(yī)學的誕生,現(xiàn)代時間生物學創(chuàng)始人之一Halbegr等創(chuàng)立了一套時間生物學的統(tǒng)計方法后,也對時間生物學的發(fā)展起著積極的作用[20]。在這之后,Halberg 為這門科學正式命名為“choronibology”,這標志著時間生物學開始作為一個新興學科正式面世?,F(xiàn)代時間醫(yī)學是現(xiàn)代醫(yī)學和時間生物學相結(jié)合的產(chǎn)物,又稱時間生物醫(yī)學,是現(xiàn)代醫(yī)學與時間生物學相結(jié)合的產(chǎn)物,其主要內(nèi)容是研究生命現(xiàn)象的時間特點。近十多年來時間醫(yī)學在我國得到了迅速發(fā)展,每年都有大量的論文發(fā)表。并且,時間醫(yī)學也出現(xiàn)了自己的亞分支,如時間生理學、時間病理學、時間治療學、時間藥理學、時間護理學等。
現(xiàn)代時間醫(yī)學是研究生物節(jié)律現(xiàn)象(以周期性為特征,以一定時間間隔不斷重復的生命活動現(xiàn)象),及其產(chǎn)生的機制,并將此用到生理、藥理、病理、護理、治療等醫(yī)學領域的一門學科[21],它認為人體的周期性節(jié)律現(xiàn)象以內(nèi)源性為特征,比較側(cè)重的是微觀研究和基礎研究[22]。
目前已發(fā)現(xiàn)的影響生物節(jié)律的因素包括光照、進食限制、運動、溫度、社會因素等因素。關于人體內(nèi)生物節(jié)律產(chǎn)生的機制,目前公認為所有生物產(chǎn)生的機制類似,其核心是由一系列基因(稱為近日鐘基因,Circadian clock gene)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控所引起的分子震蕩[4]。根據(jù)周期的長短,可將生物節(jié)律分為亞日節(jié)律(目前已發(fā)現(xiàn)的有黃體生成素、雌激素、孕酮、性活動周期以亞日節(jié)律為特征)、近日節(jié)律(目前已發(fā)現(xiàn)人類的體溫、血壓心率的周期性變化、褪黑素和皮質(zhì)醇的分泌[23]、代謝和睡眠、性激素和甲狀腺激素的分泌、攝食、膽固醇的合成、胃酸的分泌、血漿醛固酮的濃度變化都以近日節(jié)律為特征)、超日節(jié)律(焦慮)三種形式。
目前,現(xiàn)代時間醫(yī)學的研究領域涉及到生命指標、生命狀態(tài)、器官和系統(tǒng)、疾病以及醫(yī)學分工層次的藥理、護理、心理等范疇[24],其中生命指標包括心電或心率、血壓、生物電、體溫、脈搏等方面;生命狀態(tài)包括睡眠、生殖、死亡、勞動、運動、癱瘓等方面,器官和系統(tǒng)層面主要有免疫、消化、內(nèi)分泌、呼吸、口腔等系統(tǒng),而相關疾病方面的研究主要有高血壓、心臟病[25]、腫瘤及化療、腦血管意外[26,27]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、糖尿病[28]、哮喘等方面。
2.2.1 PER1 和PER2 可能是胃腸道運動節(jié)律的相關表達基因
目前現(xiàn)代時間醫(yī)學尚無對潰瘍性結(jié)腸炎患者的排便時間規(guī)律及其機制做出相應的研究的文獻記載,但是已有相關胃腸動力學的研究發(fā)現(xiàn),胃腸道的消化、運動能力除了明顯的飲食相關性外,亦表現(xiàn)出一定的晝夜節(jié)律性。Narducci[29]等人發(fā)現(xiàn)在空腹及睡眠情況下結(jié)腸的集團運動活躍度是最低的,但在覺醒時及進食后該運動即發(fā)生明顯增強。Auwerda[30]等人在研究正?;顒尤巳旱闹改c復合運動時,發(fā)現(xiàn)直腸有3-6次·min-1的波動,而在睡眠的時候這些復合運動的振幅是明顯下降的。基于上述腸道運動時間規(guī)律現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn),近年來,國外學者對于影響該節(jié)律的機制進行進一步的探索,在腦腸肽的胃腸道生物鐘基因上發(fā)現(xiàn),生物鐘基因表達的PER1 和PER2 和胃饑餓素(gherelin)的表達具有晝夜節(jié)律性,但在黑暗環(huán)境中,該節(jié)律被打破。更有趣的是在缺了生物鐘基因PER1和PER2 的時候,gherelin 不再有規(guī)律的表達,證明PER1 和PER2 可能是胃腸道運動節(jié)律的相關表達基因[31]。
2.2.2 迷走神經(jīng)可能是胃腸道生物鐘遞質(zhì)的途徑
有研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)對消化道的興奮起主要作用,胃腸道運動及分泌吸收的正調(diào)節(jié)與迷走神經(jīng)密切相關。而Hisham G.[32]等人發(fā)現(xiàn)對小鼠迷走神經(jīng)切除術(shù)對空腸及回腸的協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-1(PEPT-1)的晝夜節(jié)律消失,下午3:00 的峰值缺失,說明迷走神經(jīng)可能是胃腸道生物鐘遞質(zhì)的途徑。來自國內(nèi)的一項研究[33]發(fā)現(xiàn)阻斷大鼠的迷走神經(jīng)肝支后,胰腺、十二指腸、空腸生物鐘基因?qū)κ澄锏膽鹚俣让黠@改變,同時胰腺基因的表達模式和其蛋白的表達水平也明顯受到影響,消化系統(tǒng)相關組織的生理節(jié)律發(fā)生變化,再次證明迷走神經(jīng)可能是消化系統(tǒng)生物節(jié)律的傳遞途徑。
中醫(yī)時間醫(yī)學在我國的發(fā)展雖有數(shù)千年的歷史,但尚對潰瘍性結(jié)腸炎患者排便時間規(guī)律進行系統(tǒng)研究;現(xiàn)代時間醫(yī)學從蛋白、細胞、分子等不同層面對胃腸功能節(jié)律進行了初步探索,但是對于潰瘍性結(jié)腸炎排便時間規(guī)律的研究,還處于起步、探索階段。而我們臨床上常用于潰瘍性結(jié)腸炎治療的艾迪莎的服藥方法為每次1 g,每天4 次;莎爾福為每次1 g,每天3次,均從藥代學角度考慮,但治療效果不確切,是否與我們對潰瘍性結(jié)腸炎排便時間規(guī)律的認識不足有關?我們可否參考時間醫(yī)學的成果,對服藥時間及其劑量進行相應的更改?例如,在排便集中時間段提前或者加量服用相應藥物?中醫(yī)方面,晝屬陽,夜屬夜,一般夜間及凌晨發(fā)病,考慮為陽虛陰盛,針對此類患者,是否可以加大溫陽止瀉的力度?或者在此階段,在常規(guī)治療的基礎上,服用腎氣丸之類的溫腎助陽之品?這些均需要進一步思考和研究。當然,未來如何進行大樣本、多中心的臨床研究,明確潰瘍性結(jié)腸炎患者排便的年、月、日時間節(jié)律,治療方面,根據(jù)不同的時間節(jié)律制定相應的治療方法,均是時間醫(yī)學在潰瘍性結(jié)腸炎領域所面對的問題。