曹 雯，魏國利，李靈常，馬 駿，李 丹，孫 焱，霍介格＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西結(jié)合醫(yī)院 南京210028；3.江蘇省淮安市中醫(yī)院 淮安 223001）

化療致周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化療藥物常見的毒性反應(yīng)。據(jù)報道，在癌癥患者中CIPN 總發(fā)生率大于60% ，約有30% 的患者長期受此困擾，特別在鉑類、氟尿嘧啶類、微管蛋白抑制劑紫杉類及長春花堿類、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺、蛋白酶體抑制劑硼替佐米等化療藥物中多見[1]，且多呈劑量依賴性，臨床上常通過減少化療藥物劑量或停藥來延緩CIPN，嚴重影響了化療療效及患者生活質(zhì)量[2]。本文通過介紹CIPN 的發(fā)病機制、常見引起CIPN 的化療藥物及防治，和中醫(yī)藥的相關(guān)治療進展，為臨床治療CIPN提供參考。

CIPN多發(fā)生在化療早期，典型臨床表現(xiàn)為四肢末端對稱性燒灼感、刺痛感、感覺缺失、麻木等呈“手套-襪子”分布的癥狀，查體可見精細運動受損（扣紐扣、戴耳環(huán)）和感覺性共濟失調(diào)。臨床也可合并運動神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肌無力或（和）肌束震顫，以深反射和踝反射減弱為主要特征[3,4]。自主神經(jīng)病變也常伴隨出現(xiàn)，如腹痛、腹瀉/便秘、胸痛甚至體位性低血壓、喉痙攣等。另外，神經(jīng)源性疼痛也是CIPN 的常見表現(xiàn)之一，相較軀體疼痛而言更易對患者造成身心影響，常需止痛、抗抑郁治療[5]。CIPN 癥狀在停藥后可緩解，持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年不等。

1 CIPN的發(fā)病機制

化療藥物主要是通過損傷周圍神經(jīng)的背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglion,DRG）上感官神經(jīng)元，其發(fā)生率及病情程度與劑量強度、累積劑量、治療進度、給藥持續(xù)時間及評價間隔時間、遺傳因素、基礎(chǔ)疾病等有關(guān)?，F(xiàn)報道其發(fā)生發(fā)展的機制錯綜復(fù)雜，尚未有明確定論，可能與炎性刺激、離子通道改變、線粒體損傷、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元細胞軸突轉(zhuǎn)運等有關(guān)。

1.1 神經(jīng)元細胞軸突轉(zhuǎn)運中斷

DRG 上的神經(jīng)元細胞依賴于其內(nèi)置的微管軸突傳遞信息和提供能量才能得以生存。類似微管蛋白抑制劑則是一種通過抑制微管蛋白聚合，影響紡錘體微管形成，導(dǎo)致囊泡蓄積、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)斷裂使外周神經(jīng)軸索運輸系損傷，出現(xiàn)DRG 神經(jīng)元細胞壞死，引發(fā)CIPN[6,7]。同樣，有研究表明順鉑能抑制DRG神經(jīng)元細胞轉(zhuǎn)運[8]，Jordan P等[9]人給出了一種解釋：順鉑與DNA可形成d(GpG)或d(ApG)形式的1,2-鏈內(nèi)加合物，直接阻止DNA 模板鏈上的RNA 聚合酶Ⅰ的轉(zhuǎn)錄進程而使轉(zhuǎn)錄過早地終止，影響了核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄進程繼而導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)蛋白的合成和軸突轉(zhuǎn)運障礙。

1.2 離子通道改變

離子通道的穩(wěn)定對于維持機體的生命活動有重要的意義。長春花堿類、鉑類藥物等常以離子通道作為靶點，引起疼痛、過敏等臨床反應(yīng)。Starobova H[10]和Andersson[11]等研究發(fā)現(xiàn)長春新堿通過干擾線粒體上的鈣轉(zhuǎn)運體，使Ca2+難以被線粒體吸收轉(zhuǎn)運，堆積在細胞質(zhì)內(nèi)，造成Ca2+活躍，影響了其向細胞外流入，使得神經(jīng)遞質(zhì)分泌增多，神經(jīng)膠質(zhì)細胞受損可引起CIPN。Krishnan 等[12]研究表明奧沙利鉑導(dǎo)致背根中心神經(jīng)元細胞的Na+外流增加而內(nèi)流減少，膜電位負值增加，動作電位減弱，導(dǎo)致周圍神經(jīng)高敏感性與高興奮性，介導(dǎo)奧沙利鉑急性周圍神經(jīng)毒性。

1.3 線粒體功能障礙

正?；钚缘木€粒體是可以維持神經(jīng)元的基本功能與代謝。周圍神經(jīng)損傷與髓鞘線粒體維持遠端神經(jīng)、表皮神經(jīng)纖維支配的皮膚等區(qū)域的功能需要神經(jīng)軸索側(cè)突的芽生或再生作用,這一過程依賴于神經(jīng)營養(yǎng)因子，消耗大量來源于線粒體的ATP，以維持周圍神經(jīng)軸索和神經(jīng)纖維的不斷生長和保持神經(jīng)纖維富有彈性[13,14]。紫杉醇作為抗微管裝配的抑制劑，已被證實可導(dǎo)致感覺神經(jīng)元線粒體功能損害，具體表現(xiàn)為減弱線粒體呼吸功能、減少ATP產(chǎn)量等[15]。一項研究表明，順鉑可通過結(jié)合核DNA，誘導(dǎo)線粒體膜去極化和線粒體p53的增加，損傷線粒體，引起CIPN行為學(xué)異常[16]。

1.4 炎性刺激

化療激活周圍神經(jīng)、施旺細胞及背根神經(jīng)節(jié)周圍大量的巨噬細胞，巨噬細胞浸潤導(dǎo)致細胞因子（TNFα、TL-1β、IL-6 和IL-8）、炎性趨化因子（人CC 趨化因子配體2和CXC家族）、生長因子及炎癥介質(zhì)（緩激肽、前列腺素、血清素和NO)的釋放，引起周圍疼痛敏化[17]。在CIPN的動物模型[18]中發(fā)現(xiàn)，激活的巨噬細胞周圍有神經(jīng)損傷標志物轉(zhuǎn)錄激活因子3 的大量表達。另外，朗格漢斯細胞（Langerhans Cells，LCs）作為抗原提成細胞，具有促進炎癥因子合成的作用。越來越多的證據(jù)[19,20]表明長春新堿、紫杉醇可以活化LCs，使其釋放NO作用于外周神經(jīng)細胞膜的特異性抗體，巨噬細胞聚集，激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞，作用于C纖維的末梢痛覺感受器引發(fā)CIPN。

1.5 氧化應(yīng)激

生物體活性氧/氮自由基（ROS/RNS）的產(chǎn)生和抗氧化保護系統(tǒng)之間的失衡即可激活氧化應(yīng)激[21]?；熕幬锒嗍鞘峭ㄟ^線粒體損傷導(dǎo)致ROS 產(chǎn)生增多激活氧化應(yīng)激來介導(dǎo)周圍神經(jīng)損傷。如鉑類可抑制DRG神經(jīng)元線粒體DNA 復(fù)制，使ROS 產(chǎn)生增加，損傷周圍神經(jīng)[22]。Mangiacavalli[23]等提出硼替佐米可增加DRG細胞中的ROS水平和TRPV1（瞬時受體電位通道），激活氧化應(yīng)激，誘發(fā)CIPN。核因子相關(guān)因子2（nucler factor-erythroid 2-related factor-2，Nrf2）和NF-KB已被證實對于維持正常細胞的氧化還原平衡中有重要意義[24]。Kim 等[25]進行體外實驗檢測到低表達的Keap1引起Nrf2 和過氧化物還原酶1（peroxiredoxin，Prx1）的上調(diào)，從而發(fā)揮清除體內(nèi)氧自由基，可進一步減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。

2 CIPN的發(fā)生規(guī)律及臨床癥狀

CIPN的共同特點是藥物劑量依賴、四肢遠端對稱性的周圍神經(jīng)病變。但由于化療藥物的不同，機制不同，所以各自的臨床表現(xiàn)又各有差異，現(xiàn)闡述如下。

2.1 鉑類

不同的鉑類衍生物其引發(fā)CIPN的藥物劑量不同：順鉑達到200-250 mg/m2時可引起CIPN 發(fā)生，達到500-600 mg/m2時，幾乎所有患者臨床檢測均為異常[26]，卡鉑劑量一旦超過300 mg/m2，但可引起中度CIPN[27]。臨床主要以周圍感覺神經(jīng)受累為主要特點，如四肢末端灼痛感、針刺感、麻木，可伴有肌肉震顫和酸痛，深反射減弱、精細運動受損和感覺共濟失調(diào)。一般而言，運動神經(jīng)受累較少見。

奧沙利鉑作為第三代鉑類衍生物，其劑量超過540 mg/m2時，其引發(fā)的神經(jīng)毒性（Oxaliplatininduced peripheral neuropathy，OIPN）的發(fā)生率將逐漸增加，超過1000 mg/m2時，50% -75% 的患者出現(xiàn)會感覺異常癥狀并導(dǎo)致功能障礙[27]。在輸注奧沙利鉑24-48 h 內(nèi)出現(xiàn)四肢感覺障礙，遇冷后（如接觸冷水、金屬物品等）加重，稱為急性周圍神經(jīng)毒性（Oxaliplatininduced neuropathy，OXIN），特別進行奧沙利鉑化療6周期后，發(fā)生率可高達80-95% 。臨床可見除周圍感覺神經(jīng)損傷的臨床表現(xiàn)外，偶可引起喉頭痙攣，引起呼吸困難等危急情況，值得引起臨床重視[28]。另一種則是慢性神經(jīng)毒性（Oxaliplatin-induced chronic peripheral neuropathy，OICPN），具有劑量依賴性，其臨床表現(xiàn)除了不會遇冷加重外基本與急性周圍神經(jīng)病變相類似，停藥后常會緩解，中位恢復(fù)時間為105（42-168）d，但仍有部分患者會留有后遺癥。有報道[29]稱奧沙利鉑誘導(dǎo)的急性神經(jīng)毒性似乎能預(yù)測慢性神經(jīng)病變的嚴重程度。一般認為FOLFOX 較XELOX 可出現(xiàn)更高的OICPN發(fā)生率，OXIN發(fā)生率也相似[30]。

2.2 微管蛋白抑制劑

微管蛋白抑制劑主要包括紫杉類和長春堿類。紫杉類的神經(jīng)毒性同樣呈劑量累積性，并與給藥的方式、密度、藥物種類等相關(guān)[31]。其中紫杉醇單次劑量大于175 mg/m2時，產(chǎn)生CIPN 的幾率可高達46% -70%[32]。其在早期以急性疼痛綜合征（paclitaxel-acute pain syndrome，P-APS）發(fā)病，在化療后3 天達到高峰，20% 的患者疼痛評分達5-10 分，后期可出現(xiàn)麻木、感覺異常，和肌肉及大關(guān)節(jié)疼痛，偶有顱神經(jīng)、運動、自主神經(jīng)損傷表現(xiàn)，且隨化療進行性惡化，須停藥治療。長春新堿誘發(fā)CIPN累積劑量為30 mg[33]，一般在用藥后的6-8周出現(xiàn)，初始表現(xiàn)從跟腱反射減弱及指尖感覺異常開始,通常手指比腳趾的感覺異常嚴重,可發(fā)展為遠端感覺喪失,甚至出現(xiàn)下肢無力或輕癱。可出現(xiàn)眼瞼下垂、復(fù)視、畏光、下頜痛、面癱等顱神經(jīng)受損情況。自主神經(jīng)損害方面則為腹痛、排尿障礙、甚至發(fā)展為麻痹性腸梗阻、性功能障礙或體位性低血壓等[33]。

2.3 其他

研究顯示沙利度胺劑量大于150 mg·d-1，則會出現(xiàn)CIPN，其嚴重程度與時間、劑量呈正相關(guān)性。同樣，硼替佐米也可引起CIPN，但與通常的CIPN 不同的是決定嚴重程度的是其起始劑量而非傳統(tǒng)的累積劑量。

3 CIPN的預(yù)防及治療

此前已有大量藥物進入臨床研究觀察防治CIPN的效果，包括離子通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)保護劑、神經(jīng)遞質(zhì)受體抑制劑、抗氧化劑等，迄今為止均未取得陽性結(jié)果。包括美國腫瘤學(xué)會（ASCO）所頒布的最新指南也僅推薦度洛西汀（Duloxetine）治療CIPN所引發(fā)的神經(jīng)痛，對于預(yù)防其發(fā)生方面未建議采用任何治療措施[34]。目前臨床處理CIPN常為經(jīng)驗性用藥，臨床治療效果評價不一?，F(xiàn)大致歸類如下：

3.1 一般性措施

①加強護理，健康宣教，臥床休息，囑患者注意保暖，避免接觸冷物品、金屬制物、冷空氣等；②飲食清淡，忌辛辣刺激；③減少四肢皮膚摩擦、不得涂擦刺激性液體、油膏；④采用中心靜脈輸液，避免化療藥物從周圍靜脈輸注；⑤延長靜滴給藥時間；⑥若出現(xiàn)CIPN，根據(jù)個體情況，立即停藥、減少藥物劑量或延長化療時間，對癥處理后，經(jīng)調(diào)整恢復(fù)再重新啟用化療，即“走走停停（stop-and-go）減策略[35]。

3.2 干預(yù)治療

主要用于預(yù)防CIPN 的發(fā)生或減輕嚴重程度。目前臨床運用較多主要有以下幾種：①離子通道調(diào)節(jié)劑：如鈣鎂合劑（Ca/Mg infusion）、普瑞巴林（Pregabaline）、加巴噴?。℅abapentin）等。鈣鎂合劑作為離子通道調(diào)節(jié)劑，鈣鎂合劑針對奧沙利鉑相關(guān)的CIPN發(fā)病機制可能與草酸基螯合Ca2+有關(guān)，因而鈣鎂合劑被嘗試用于CIPN的防治。有學(xué)者[36]認為鈣鎂合劑對急、慢性神經(jīng)毒性均有預(yù)防作用，也有人提出[39]由于急性神經(jīng)毒性反應(yīng)是鈉離子的電流和動作電位降低所致，而鈣鎂合劑是通過升高細胞內(nèi)鈣離子濃度促使細胞膜超極化，進一步導(dǎo)致鈉通道關(guān)閉，利用鎂離子幫助恢復(fù)ATP酶活性，因此僅對急性神經(jīng)毒性發(fā)生率下降有著重要意義。一項meta[33]分析通過納入2006-2012 年間的5 項RCT臨床研究，認為鈣鎂合劑能有效降低CIPN 的發(fā)生率。Loprinzi 等[40]對鈣鎂合劑治療CIPN 的實際有效性做了評估，其結(jié)果并不支持早先鈣鎂合劑對于防治CIPN有效的結(jié)論，而Huang J S[41]研究中也佐證了這一觀點；②神經(jīng)保護劑：臨床常見使用的有乙酰左旋肉堿（acetyl-L-carnitine，ALC）、甲鈷胺（Mecobalamin）等。乙酰左旋肉堿作為參與微管蛋白乙?；囊环N天然化合物，對神經(jīng)保護有著重要的作用。Brami等[37]研究表明，在CIPN 動物模型中，ALC 可促進神經(jīng)傳導(dǎo)速度的恢復(fù)，上調(diào)背根神經(jīng)節(jié)中代謝型谷氨酸受體的表達來誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛。但近年來，有研究認為[38]ALC會影響化療的療效，故包括ASCO 在內(nèi)的指南也不鼓勵使用ALC 治療CIPN。甲鈷胺是一種在神經(jīng)內(nèi)大量分布的內(nèi)源性輔酶B12，是神經(jīng)細胞核酸合成的重要物質(zhì)，同時修復(fù)神經(jīng)細胞，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善肢體疼痛、麻木等癥狀的作用。近期的一項臨床試驗[42]通過比較甲鈷胺聯(lián)合還原型谷胱甘肽注射液和單獨使用還原型谷胱甘肽注射液治療CIPN 時發(fā)現(xiàn)，前者可顯示出了一定的療效；③抗氧化劑：主要以氨磷?。ˋmifostine）、還原型谷胱甘肽（Glutathione,GSH）、維生素B 及E 族（Vitamins B and group E）等為主。氨磷汀作為廣譜選擇性細胞保護劑，具強有力的清除自由基和抗氧化作用。研究證明其在不影響化療效率下可明顯減少CIPN 的發(fā)生率，但會增加患者惡心、嘔吐的幾率并誘發(fā)低血壓；同樣，GSH 是體內(nèi)自由基清除劑，可修復(fù)末梢神經(jīng)細胞，恢復(fù)細胞功能，對神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善作用優(yōu)于傳統(tǒng)的B族維生素[36]。迄今，由于CIPN 作用機制尚未研究透徹，各類臨床藥物使用的有效性并未得到充分驗證，包括美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）等在內(nèi)的權(quán)威組織均不建議提供任何預(yù)防CIPN的方法[43]。

3.3 對癥治療

針對已出現(xiàn)CIPN 患者，主要以緩解麻木、疼痛等癥狀為目的。目前分為三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants,TCA）與抗癲癇藥（anti-epileptic agents，AEDs）兩大類。①TCA即去甲替林、阿米替林、度洛西汀等。度洛西汀是目前臨床唯一公認可改善CIPN 所致神經(jīng)疼痛的藥物[44,45]。Ellen M 等通過一項大型隨機、對照臨床試驗觀察231 例接受紫杉醇類或奧沙利鉑化療出現(xiàn)CIPN的患者，兩組分別給予度洛西汀和安慰劑，5 周后對進行患者疼痛評分（NCI-CTCAE 0-10分），結(jié)果顯示度洛西汀組59% 患者疼痛評分降低（安慰劑38% ），且較安慰劑組疼痛評分降低了0.73 分[44]；②AEDs 包括加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平等。普瑞巴林（Pregabalin）常用于外周神經(jīng)痛以及癲癇的治療，一項回顧性研究顯示，在婦科腫瘤中應(yīng)用紫杉醇化療同時聯(lián)合使用曲馬多及普瑞巴林1 周以上，15 例（79% ）患者CIPN 相關(guān)癥狀得到改善[46]。Kae 等曾[47]報道一位42歲接受過多次多西他賽化療而出現(xiàn)嚴重CIPN下肢感覺喪失的乳腺癌患者，用普瑞巴林聯(lián)合度洛西汀治療8周后，麻木感明顯減輕，下肢感覺部分恢復(fù)。

3.4 其他治療措施

①服用塞來昔布。由于在周圍神經(jīng)中，細胞損傷后2-8 h，COX-2 信使RNA 表達達到高峰。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，COX-2 表達是持續(xù)的，COX-2 抑制劑能衰減中樞介導(dǎo)的痛覺過敏反應(yīng)[48]。在“超前鎮(zhèn)痛”概念的指導(dǎo)下，衍生了化療前開始給予塞來昔布預(yù)防CIPN。僅目前而言，未有大樣本臨床數(shù)據(jù)證實其對于防止CIPN 有意義；②使用神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor，NGF）。NGF 是具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促進突觸生長雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細胞生長調(diào)節(jié)因子，可以營養(yǎng)細小的感覺神經(jīng)纖維并能調(diào)節(jié)痛覺。Velasco R[49]等人研究接受紫杉醇或鉑類化療的患者化療前后血清NGF 的變化及表皮神經(jīng)纖維密度與神經(jīng)性疼痛的關(guān)系，結(jié)果顯示化療后出現(xiàn)CIPN 疼痛的患者血清NGF明顯降低，但和表皮神經(jīng)纖維密度的變化無關(guān)；③注射神經(jīng)節(jié)苷脂（Ganglioside，GM）。作為一種分布于細胞膜外層含單唾液酸的鞘糖脂，通過增加細胞膜上Na+-K+-ATP酶、Ca2+/Mg2+-ATP酶活性穩(wěn)定細胞膜結(jié)構(gòu)和功能，減少自由基對神經(jīng)細胞的損傷，對損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化起到保護作用[50]。楊宏山[51]等對80例惡性胃腸腫瘤患者，分為實驗組和對照組，各40 例，均采用FOLFOX6 或XELOX 方案化療，試驗組在奧沙利鉑給藥前一天開始每天靜脈注射GM 40 mg，連續(xù)3 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組神經(jīng)毒性評分明顯低于對照組，實驗組CIPN的發(fā)生多集中在低水平神經(jīng)毒性，而對照組則對集中在高級別神經(jīng)毒性。故由此認為GM對周圍神經(jīng)具有保護性；④采用局部熱敷。由于冷刺激可誘發(fā)或加重CIPN，包晴霞等[52]為了觀察局部熱治療CIPN的效果，將60例采用奧沙利鉑化療的患者隨機分為實驗組和對照組，結(jié)果提示實驗組患者的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度為(41.2±3.3)/m·s-1顯著高于對照組患者的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度41.2±3.3 m·s-1，且實驗組CIPN 的發(fā)生率明顯低于對照組。⑤進行神經(jīng)阻滯，即直接作用于神經(jīng)干、腦脊神經(jīng)根、交感神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)叢等神經(jīng)周圍或附近注入藥物或物理刺激而阻斷神經(jīng)信號傳導(dǎo)。其機理是阻斷痛覺的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，調(diào)理引起疼痛的局部環(huán)境，改善血液循環(huán)，消除炎癥，早期應(yīng)用可緩解疼痛爆發(fā)和痛覺超敏。小樣本臨床研究[53]已證實對化療后出現(xiàn)的針刺、麻木、痛覺過敏均有顯著改善，且VAS評分顯著下降。

4 中醫(yī)對CIPN的認識

古代中醫(yī)典籍對于CIPN 并沒有詳細準確的病名記載，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗，多認為化療藥耗傷脾胃，營衛(wèi)氣血生化不足；或藥毒損傷經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致營血滯澀，脈絡(luò)失養(yǎng)，不榮則痛或不通則痛，以手足麻木、感覺異常或遲鈍、伴或不伴有疼痛為主要臨床表現(xiàn)，而多將其歸屬于“血痹”、“絡(luò)病”、“藥毒”等范疇。目前根據(jù)其臨床表現(xiàn)的不同，通常將CIPN分為4種不同的病證。

4.1 血痹

血痹主要是以肢體局部麻木不仁為主要表現(xiàn)。《金匱要略》[54]26中提到“血痹陰陽俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外證身體不仁”，這與CIPN發(fā)病時以四肢末端對稱性麻木、甚至肌腱反射消失為主的感覺神經(jīng)受累極其類似。張仲景認為其好發(fā)于“尊榮人”，進一步可理解為氣血不足之體,外受風寒，病機為（陽）氣不能充于脈,血不能榮于脈[55]。

4.2 肌痹

此病以肌肉軟弱無力、酸痛為主要特征，初起可急驟出現(xiàn)，繼則手軟難握，臂軟難舉，足軟難履運動神經(jīng)受累的臨床表現(xiàn)[55]?！端貑枴け哉摗穂56]記載“風寒濕三氣雜至，合而為痹。以至陰遇此者為肌痹?！苯沂玖思”缘牟∫虿C是風寒濕侵襲肌肉，與血氣相搏，不通則痛。

4.3 風痹

CIPN有時表現(xiàn)為肢體寒冷、疼痛、麻木遇冷加重，似風痹癥狀?！恫≡础わL痹手足不隨候》[57]135提到的“風痹之狀，肌膚盡痛”，《千金》[58]中對于風痹發(fā)病時將其比喻為“足如履冰，時如入湯中”，與CIPN 急性發(fā)病時寒冷、刺痛感類似。

4.4 腳氣

隋代巢元方在《諸病源侯論》[57]92將腳氣病的辨證要素總結(jié)為“腳氣疼不仁、痹弱、腫滿、上氣、心腹脹急及驚悸”等八個部分，其描述除了肢體末端感覺遲鈍、麻木的改變外，有時還表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便秘，也與化療產(chǎn)生的消化系統(tǒng)癥狀相似，嚴重者甚至出現(xiàn)急性喉痙攣的自主神經(jīng)毒性癥狀，有時尚隨病程進展（或劑量累積）逐漸加重。

5 中醫(yī)藥對CIPN的防治研究

目前關(guān)于中醫(yī)藥治療CIPN在臨床運用日漸增多，在化療致周圍神經(jīng)疼痛、麻木等感受異常以及減少發(fā)生率方面表現(xiàn)出了極大有優(yōu)勢，彌補了西醫(yī)治療的短板?；仡櫸墨I，主要圍繞中藥復(fù)方和中藥注射液展開論述。

5.1 中藥復(fù)方

5.1.1 養(yǎng)陰復(fù)陽，散寒宣痹

當歸四逆湯出自張仲景的《傷寒論?厥陰篇》[59]，其原文為“手足厥寒，脈細欲絕者，當歸四逆湯主之”?，F(xiàn)諸多學(xué)者認為CIPN的臨床表現(xiàn)及脈證與經(jīng)文符合，并開展了一系列臨床研究。丁蓉[60]等收集了48 例奧沙利鉑化療的惡性腫瘤患者，隨機分為治療組24例和對照組24 例，對照組采用單純化療方式治療，治療組在化療第1天開始時口服當歸四逆湯，連續(xù)服用4個化療周期，結(jié)果顯示治療組的CIPN發(fā)生率明顯低于對照組（33.3% vs 62.5% ，P< 0.05），同時改善了患者面色少華、唇舌淡白、手足畏寒、酸痛等癥狀，達到了養(yǎng)陰復(fù)陽，散寒宣痹的功效。

5.1.2 活血通絡(luò)，通陽行痹

孫宣等[61]認為，補陽還五湯可多靶點、多方位修復(fù)與再生周圍神經(jīng)損傷，其機制主要是促進周圍神經(jīng)損傷后雪旺細胞增殖、改善損傷局部微循環(huán)、保護受損神經(jīng)元和促進神經(jīng)再生及結(jié)構(gòu)重建。Meta分析[62]提示補陽還五湯能預(yù)防患者外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度的降低，有效降低了CIPN 總發(fā)生率以及嚴重CIPN 發(fā)生率，保證了化療效力。劉育民[63]通過入組41 例因化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷的患者，隨機分成實驗組和對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予補陽還五湯聯(lián)合維生素B6 和維生素B12 的實驗組有效率明顯大于僅給予維生素B6 和維生素B12對照組（92.86% vs 61.54% ），可證實其在周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)與再生方面有一定優(yōu)勢。

5.1.3 健脾補腎，解毒通絡(luò)

西醫(yī)治療CIPN的效果尚不確切，近些年來中醫(yī)學(xué)者在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)理論中的“虛”、“毒”兩種病理因素與化療所致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)病密切相關(guān)[64]。吳敏華[65]等對60例患者進行平行對照試驗發(fā)現(xiàn)，化療時配合健脾補腎方（黨參12 g，白術(shù)9 g，茯苓9 g，炙甘草6 g，干地黃15 g，山藥12 g，山茱萸12 g，茯苓9 g，澤瀉9 g，丹皮9 g，桂枝6 g，炮附子3 g）內(nèi)服8周期化療，全方益氣健脾，補腎養(yǎng)陰，對于治療CIPN 出現(xiàn)肢體功能障礙、肌肉萎縮有較好的療效，且對因化療而出現(xiàn)的便溏、納差、腰膝酸軟、癃閉等癥狀有明顯的緩解作用。

5.1.4 益氣溫經(jīng)，和血通痹

黃芪桂枝五物湯（黃芪、桂枝、芍藥、大棗、生姜）首見于《金匱要略》[54]33：“血痹陰陽俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”。這與大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者治療腫瘤患者化療后相關(guān)周圍神經(jīng)毒性從“虛”論治，氣虛血滯，營衛(wèi)不和，絡(luò)脈失養(yǎng)，不榮則痛的觀點不謀而合?；艚楦竦萚66]通過實驗研究表明黃芪桂枝五物湯可以通過下調(diào)大鼠L4-6脊髓中NR2B 的表達以及上調(diào)DRG 中pNF-H 蛋白水平改善化療致大鼠周圍神經(jīng)毒性。周之毅[67]等人通過納入60例采用奧沙利鉑化療的惡性腫瘤患者，隨機分成觀察組和對照組，對照組在化療第一天開始給予甲鈷胺片0.5 g口服，1日3次；治療組在給予方藥黃芪桂枝五物湯濃煎，1次口服100 mL，1天2次。2個療程后采用奧沙利鉑Levi 專用感覺神經(jīng)毒性量表對兩組CIPN發(fā)生情況進行評估，結(jié)果顯示實驗組明顯優(yōu)于對照組（P<0.01），兩組CIPN 發(fā)生率有顯著性差異。表明在化療前以及化療過程中使用黃芪桂枝五物湯治療，CIPN 發(fā)生率明顯降低，且都以I 級為主，未發(fā)現(xiàn)患者因CIPN反應(yīng)停藥。結(jié)果表明，黃芪桂枝五物湯與甲鈷胺相比能顯著降低CIPN發(fā)生率，提高化療耐受性。

5.2 中成藥

5.2.1 黃芪注射液

黃芪注射液是由黃芪的有效成份提取而成，研究表明黃芪具有清除自由基,保護SOD活性的功能，對周圍神經(jīng)缺血、再灌注損傷具有保護作用，同時強化神經(jīng)纖維功能，提高機體耐受性，能夠保護并修復(fù)周圍神經(jīng)纖維[68,69]。陳勇[30]等研究發(fā)現(xiàn)與單用彌可保相比，黃芪注射液聯(lián)合彌可有效降低CIPN 總發(fā)生率（24.1% vs 55.2% ，P<0.05），同時改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能，提高了患者KPS評分。魏曉晨[71]通過Meta 分析比較了3種注射液在防治CIPN 的作用，結(jié)果顯示預(yù)防CIPN 總發(fā)生率的概率排序為：“黃芪注射液>參麥注射液=參附注射液”，預(yù)防嚴重CIPN 發(fā)生率的概率排序依次為：“黃芪注射液>參麥注射液>參附注射液”，但3種注射液之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

5.2.2 參麥注射液

參麥注射液主要是由人參、麥冬提純制備，其含有人參皂苷等，能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元的代謝,促進受損神經(jīng)元的修復(fù)。同時麥冬是天然的抗氧化制劑，可直接減少氧自由基的產(chǎn)生，能減輕細胞脂質(zhì)過氧化，增強機體抗氧化功能[72]。楊志賢[73]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液通過降低血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體水平，改善了大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度。穆曉燕[74]等應(yīng)用參麥注射液預(yù)防CIPN，治療組CIPN 發(fā)生率僅為28.26% ，遠低于對照組的70.73% （P<0.05）。

5.2.3 參附注射液

參附注射液由紅參、黑附片提取物加工而成，其中紅參大補元氣、益脾補肺，黑附片回陽救逆、振奮脾腎之陽[75]。一項Meta 分析表明參附注射液對嚴重CIPN（附注級）有預(yù)防作用，且對于CIPN的發(fā)生率較空白對照組減少了52%[76]。

5.2.4 艾迪注射液

艾迪注射液主要是由人參、黃芪、刺五加和斑蝥等組成的中藥制劑，具有活血化瘀、解毒抗癌的功效，在一定程度可以促使腫瘤細胞凋亡，使病灶縮小[77]。曹軍[78]證實艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4 方案較空白對照組能明顯較低CIPN發(fā)生率，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。

5.2.5 川芎嗪

川芎嗪是由中藥川芎中主要生物活性堿提取出來，其具有益氣活血，化瘀解毒的作用。研究表明川芎嗪可抑制神經(jīng)病理痛（CCI）大鼠的機械痛敏和熱痛敏，降低CCI 大鼠的L4、L5 段脊髓P2X3 受體表達[79]。因此臨床用藥預(yù)防CIPN具有很好的療效。

6 小結(jié)

CIPN 成為目前惡性腫瘤治療中日益突出的一個問題，已成為腫瘤領(lǐng)域的新熱點。雖然已開展許多關(guān)于CIPN 研究，但其形成機制尚未明確，對于已發(fā)生的CIPN，NCCN 及ASCO 指南推薦采用度洛西汀治療，但其他藥物臨床治療針對性不強，效果有限，目前的治療方法仍處于探索階段。同時，對于不同藥物引起CIPN的處理如何區(qū)別對待治療尚未形成針對性的共識。中醫(yī)藥具有“簡便驗廉”的特點，在辨證施治的基礎(chǔ)上，已廣泛地運用于臨床治療化療所引起的周圍神經(jīng)毒性，不同的方藥口服在不影響化療療效的基礎(chǔ)上，能在一定程度上降低其發(fā)生率并緩解臨床癥狀，減少了跌倒和意外事件的發(fā)生。通過基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方主要是通過多靶點作用從而減輕DRG 神經(jīng)元損傷。有實驗證實[80]中醫(yī)藥可以降低大鼠背根神經(jīng)節(jié)上OCT2的表達，減少鉑蓄積；同時[81]通過上調(diào)脊髓、血清中超氧化物歧化酶的活性,降低丙二醛的含量阻斷氧化應(yīng)激途徑從而保護周圍神經(jīng)。目前，國內(nèi)許多學(xué)者現(xiàn)通過開展中藥復(fù)方治療CIPN臨床觀察，已經(jīng)在一部分患者身上取得了令人滿意的成績。

但多數(shù)中藥研究由于缺乏大樣本、規(guī)范的多中心、隨機、對照臨床試驗，且藥物的療效、不良反應(yīng)都需要長期觀察來驗證。有的研究在文章中對于隨機方法，過程描述不清楚，分組不清楚，未提出盲法，隨訪時間不長，檢查指標不一等，或?qū)W沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性缺乏量化的評判標準，都降低系統(tǒng)評價的信度。另外，臨床上對于CIPN 的證型分類不夠清晰、不同化療藥物導(dǎo)致CIPN 的中醫(yī)證型是否相同等問題也亟待規(guī)范統(tǒng)一。同樣，中藥成份多而復(fù)雜，藥材的產(chǎn)地、炮制方法、存儲及煎服的不同都會影響藥效，因此難以通過基礎(chǔ)實驗佐證其治療靶點，缺乏高質(zhì)量及高影響力的文獻支持，在極大程度上促使中藥治療CIPN的研究進入了瓶頸。

然而，可明確的是，CIPN 重在預(yù)防而非治療。因此，在化療前或化療中進行干預(yù)措施，可降低其發(fā)生率。而且中西醫(yī)結(jié)合、多方案、多途徑治療CIPN 將會成為未來的新形勢。