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        骨質(zhì)疏松癥新藥—阿巴洛帕肽

        2019-02-12 01:59:33陶娌娜曲曉宇張四喜宋燕青
        實(shí)用藥物與臨床 2019年2期
        關(guān)鍵詞:椎骨阿巴阿侖

        陶娌娜,曲曉宇,張四喜,宋燕青

        0 引言

        骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征,導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的全身性骨代謝性疾病[1]。此病常見于老年人,尤其是絕經(jīng)后女性。有報(bào)道,50歲以后約1/3的女性和1/5的男性將會(huì)罹患1次骨折[2-3]。Radius公司研制的阿巴洛帕肽(Abaloparatide,商品名:Tymlos,曾用名:BIM-44058、BA-058、ITM-058)是一種甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)的類似物,能與甲狀旁腺受體1(PTHR1)結(jié)合,從而起到調(diào)節(jié)代謝、促進(jìn)骨骼形成的作用[4-6]。其分子式為C174H300N56O49,分子量為3 961 Da,氨基酸序列為:Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2。

        1 作用機(jī)制

        阿巴洛帕肽是一種合成的人甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白PTHrP(1-34)的類似物,含有34個(gè)氨基酸,與人甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白PTHrP(1-34)具有76%的序列同源性,與人甲狀旁腺激素PTH(1-34)具有41%的序列同源性[7]。阿巴洛帕肽是甲狀旁腺受體1(PTHR1)的選擇性激動(dòng)劑,能與PTHR1結(jié)合,激活靶細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)信號(hào)通路,從而起到調(diào)節(jié)代謝、促進(jìn)骨骼形成的作用[5]。與PTH和PTHrP配基不同,阿巴洛帕肽與PTHR1的RG端具有高度的親和力和選擇性,因此,與特立帕肽相比,其能減少骨的吸收,更加顯著地促進(jìn)骨的形成[8-9]。

        2 藥動(dòng)學(xué)

        阿巴洛帕肽經(jīng)皮下注射后吸收迅速,在給藥后0.5 h達(dá)到最大濃度。阿巴洛帕肽皮下注射后的絕對(duì)生物利用度約為36%。絕經(jīng)后女性(8例)連續(xù)給予阿巴洛帕肽80 μg皮下注射7 d后,阿巴洛帕肽的最大濃度(Cmax)為812 pg/ml,曲線下面積(AUC0-24)為1 622 pg·h/ml。阿巴洛帕肽血漿蛋白結(jié)合率約為70%,皮下注射后的表觀分布容積約為50 L。阿巴洛帕肽經(jīng)非特異性蛋白酶降解為小肽片段。半衰期約為1.7 h,主要經(jīng)腎臟排泄。老年患者用藥方面,在49~86歲絕經(jīng)后女性中未觀察到年齡對(duì)其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。在臨床試驗(yàn)中未觀察到種族對(duì)其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。對(duì)于腎功能損害者,與腎功能正常的受試者相比,腎功能損害受試者的阿巴洛帕肽暴露增加。輕度(肌酐清除率CrCl 60~89 ml/min)、中度(CrCl 30~59 ml/min)以及重度(CrCl 15~29 ml/min)腎功能損害受試者阿巴洛帕肽的Cmax分別增加了1.0、1.3、1.4倍,AUC分別增加了1.2、1.7、2.1倍。需要透析的終末期腎病患者未納入研究[10]。

        3 臨床療效

        皮下注射阿巴洛帕肽可以降低絕經(jīng)后女性椎體和非椎體新發(fā)骨折的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用阿巴洛帕肽可顯著增加骨密度(BMD),降低骨質(zhì)疏松性骨折和臨床骨折的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

        一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT00542425),納入55~85歲絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性222例,進(jìn)行為期24周的抗骨質(zhì)疏松治療,評(píng)估阿巴洛帕肽3個(gè)不同劑量下的療效和安全性。受試者被隨機(jī)分配到每日皮下注射安慰劑、阿巴洛帕肽(20、40、80 μg)或特立帕肽20 μg組。首要終末指標(biāo)是從基線到治療24周的骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化。在24周治療結(jié)束時(shí),與安慰劑組相比,阿巴洛帕肽(40、80 μg)和特立帕肽組腰椎BMD顯著增加(5.2%、6.7%、5.5% vs. 1.6%);阿巴洛帕肽80 μg組股骨頸BMD顯著增加(3.1% vs.0.8%);阿巴洛帕肽(40、80 μg)組全髖BMD顯著增加(2.0%、2.6% vs. 0.4%)。骨吸收標(biāo)志物方面,與安慰劑組相比,阿巴洛帕肽(40、80 μg)和特立帕肽組CTx顯著增加(32%、23%、76% vs.-7%),特立帕肽更能刺激骨吸收。提示皮下注射24周阿巴洛帕肽能有效增加腰椎、股骨頸尤其是全髖的BMD,并呈現(xiàn)劑量相關(guān)性[11]。

        一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ACTIVE,NCT01343004)納入2 463例年齡49~86歲絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性,進(jìn)行為期18個(gè)月的抗骨質(zhì)疏松治療,評(píng)估阿巴洛帕肽的有效性和安全性。受試者被隨機(jī)分配至安慰劑組、阿巴洛帕肽80 μg組或特立帕肽20 μg組(開放-標(biāo)簽)。所有受試者均給予補(bǔ)充鈣劑(500~1 000 mg/d)和維生素D(400~800 IU/d)。18個(gè)月治療結(jié)束時(shí),阿巴洛帕肽組首要終末指標(biāo)-新發(fā)椎骨骨折率明顯低于安慰劑組(0.6% vs. 4.2%,RR=0.14,95%CI:0.05~0.39,P<0.001),特立帕肽組也明顯低于安慰劑組(0.8% vs. 4.2%,RR=0.20,95%CI:0.08~0.47,P<0.001)。與安慰劑相比,治療18個(gè)月,阿巴洛帕肽使椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)降低了86%,非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)降低了43%(Kaplan-Meier估計(jì)值2.7% vs. 4.7%,P=0.49),主要的骨性骨折風(fēng)險(xiǎn)降低了70%(1.5% vs. 6.2%,P<0.001),臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)降低了43%(4.0% vs. 8.3%,P=0.02)。治療18個(gè)月,阿巴洛帕肽顯著增加全髖BMD(4.2% vs.-0.1%,P<0.001)、股骨頸BMD(3.6% vs.-0.4%,P<0.001)及腰椎BMD (11.2% vs. 0.6%,P<0.001)。6個(gè)月治療結(jié)束時(shí),與特立帕肽組相比,阿巴洛帕肽使全髖BMD(2.3% vs. 1.4%,P<0.001)、股骨頸BMD(1.7% vs. 0.9%,P<0.001)顯著增加。亞組分析顯示,阿巴洛帕肽對(duì)減少椎骨、非椎骨骨折及增加BMD均有效果,且與年齡、骨折史或基線BMD無(wú)關(guān)。阿巴洛帕肽組和特立帕肽組骨吸收標(biāo)志物s-CTx在第3、6、12個(gè)月時(shí)明顯增加,但阿巴洛帕肽組增幅較小。提示皮下注射18個(gè)月阿巴洛帕肽可以降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性新發(fā)椎骨和非椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

        ACTIVExtend(NCT01657162)是ACTIVE的延伸研究,納入完成皮下注射18個(gè)月的阿巴洛帕肽或安慰劑者,間隔1個(gè)月后給予序貫口服24個(gè)月的阿侖膦酸鈉(每周1次,70 mg),旨在觀察皮下注射18個(gè)月阿巴洛帕肽或安慰劑后序貫阿侖膦酸鈉的有效性和安全性。此研究納入1 139例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性,目前已完成6個(gè)月的阿侖膦酸鈉序貫治療,結(jié)果表明,阿巴洛帕肽組新發(fā)椎骨骨折率明顯低于對(duì)照組(0.55% vs. 4.4%),風(fēng)險(xiǎn)降低了87%(RR=0.13,95%CI:0.04~0.41,P<0.001);非椎骨骨折發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(Kaplan-Meier估計(jì)值2.7% vs. 5.6%),風(fēng)險(xiǎn)降低了52%(HR=0.48,95%CI:0.26~0.89,Log-rankP=0.02);主要骨性骨折發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(Kaplan-Meier估計(jì)值2.0% vs. 4.7%),風(fēng)險(xiǎn)降低了58%(HR=0.42,95%CI:0.21~0.85,Log-rankP=0.01);首次發(fā)生臨床骨折的時(shí)間延長(zhǎng),風(fēng)險(xiǎn)降低了45%(HR=0.55;95%CI:0.33~0.92;Log-rankP=0.02)。與安慰劑/阿侖膦酸鈉組相比,阿巴洛帕肽/阿侖膦酸鈉組腰椎(12.8% vs. 3.5%,P<0.001)、全髖(5.5% vs. 1.4%,P<0.001)、股骨頸(4.5% vs. 0.5%,P<0.001)BMD增幅顯著。提示皮下注射18個(gè)月阿巴洛帕肽序貫口服阿侖膦酸鈉能增強(qiáng)骨密度,降低骨折風(fēng)險(xiǎn),提示阿巴洛帕肽對(duì)提高骨密度有持續(xù)的效果[13]。

        另有一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT01674621)評(píng)價(jià)阿巴洛帕肽經(jīng)皮給藥的安全性和有效性,納入250例健康的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性,隨機(jī)分配至安慰劑組、阿巴洛帕肽經(jīng)皮給藥組(50、100、150 μg)、阿巴洛帕肽皮下注射組[14]。24周治療結(jié)束時(shí),經(jīng)皮給藥組(50、100、150 μg)脊椎BMD分別增加了1.9%、2.3%、3.0%(P<0.001),全髖BMD分別增加了1.0%、1.3%、1.5%(P<0.001),增幅稍弱于阿巴洛帕肽皮下注射組,但骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物及不良反應(yīng)發(fā)生率較阿巴洛帕肽皮下注射組減小[15]。提示阿巴洛帕肽經(jīng)皮給藥途徑治療安全性好,耐受性高,具有一定意義。

        正在日本進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(Japic CTI-173575),旨在評(píng)價(jià)阿巴洛帕肽對(duì)日本骨質(zhì)疏松患者的療效和安全性,計(jì)劃入組195例,治療組給予阿巴洛帕肽80 μg qd,皮下注射78周,對(duì)照組給予安慰劑皮下注射78周,該研究對(duì)亞洲患者應(yīng)用阿巴洛帕肽治療具有一定意義[16]。

        4 安全性

        在Ⅱ期臨床試驗(yàn)(221例,NCT=00542425)中,治療相關(guān)不良事件(Treatment emergent adverse events,TEAE)發(fā)生率為74%,大多數(shù)為輕度或中度,關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能或很可能的為30%。7例因不良事件停藥,其中阿巴洛帕肽20 μg、40 μg組各1例,80 μg組3例,特立帕肽組2例。不良事件類型中,阿巴洛帕肽40 μg組、80 μg組頭痛發(fā)生率(14%、11%)高于安慰劑組(7%),與特立帕肽組(13%)相似,頭暈發(fā)生率(9%、11%)高于安慰劑和特立帕肽組(均為4%)。給藥4 h后阿巴洛帕肽(20、40、80 μg)各組出現(xiàn)高鈣血癥的百分比(7%、14%、11%)均顯著低于特立帕肽組(40%)。12%的受試者顯示阿巴洛帕肽抗體陽(yáng)性,低滴度,未出現(xiàn)免疫相關(guān)事件[11]。

        在Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ACTIVE)中,阿巴洛帕肽組常見不良事件類型為尿鈣高(11.3%)、頭暈(10%)、關(guān)節(jié)痛(8.6%)、背痛(8.5%)、惡心(8.3%)、上呼吸道感染(8.3%)、頭痛(7.5%)等。9.9%的阿巴洛帕肽用藥組因不良事件停藥,不良事件類型為惡心(1.6%)、頭暈(1.2%)、頭痛(1.0%)、心悸(0.9%)。阿巴洛帕肽與高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),阿巴洛帕肽組高鈣血癥發(fā)生率(3.4%)高于安慰劑組(0.4%),低于特立帕肽組(6.4%)。與安慰劑組相比,試驗(yàn)開始的第1個(gè)月,阿巴洛帕肽組注射部位不適感發(fā)生的比例更高,包括泛紅(58% vs. 28%)、水腫(10% vs. 3%),疼痛(9% vs. 7%),多為輕度或中度。49%的受試者產(chǎn)生了抗阿巴洛帕肽的抗體[12]。

        在臨床試驗(yàn)(ACTIVExtend)中,受試者(阿巴洛帕肽/阿侖膦酸鈉或安慰劑/阿侖膦酸鈉)均接受阿侖膦酸鈉序貫治療,兩組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超過(guò)4%的TEAE類型為關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、消化不良、上腹痛等。在觀察的6個(gè)月內(nèi),僅阿巴洛帕肽/阿侖膦酸鈉組有1例血鈣濃度增加,未見高鈣血癥不良反應(yīng)發(fā)生[13]。

        5 藥物相互作用

        體外研究證實(shí),在治療濃度范圍內(nèi),阿巴洛帕肽對(duì)細(xì)胞色素P450酶沒(méi)有誘導(dǎo)或抑制作用[10]。

        6 用法與用量

        說(shuō)明書推薦阿巴洛帕肽80 μg qd,皮下注射(腹部臍周),每天同一時(shí)間注射,并輪換注射部位。首次用藥建議采取坐、臥位,以避免直立性低血壓發(fā)生。該藥目前有1種劑型和規(guī)格:阿巴洛帕肽注射液,3.12 mg/1.56 ml(2 mg/ml),為無(wú)菌、無(wú)色、澄明的溶液。包裝為一次性預(yù)填充注射筆,由筆形注射器和玻璃筆芯組成,每支筆含有1.56 ml溶液,可以進(jìn)行30次80 μg注射。該藥不可靜脈或肌肉注射。對(duì)于輕度、中度或嚴(yán)重腎功能損害的患者,不需要進(jìn)行劑量調(diào)整,但因可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),故應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。與其他甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白類似,在大鼠致癌試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)阿巴洛帕肽會(huì)增加骨肉瘤的發(fā)生率,且與給藥劑量相關(guān),因此,具有骨肉瘤潛在風(fēng)險(xiǎn)者如Page骨病、無(wú)法解釋的堿性磷酸酶升高、開放式骨腫瘤及骨骼放療史的患者應(yīng)避免使用[17]。阿巴洛帕肽不推薦用藥2年以上[10]。

        7 結(jié)語(yǔ)

        綜上所述,阿巴洛帕肽作為甲狀旁腺激素受體1的選擇性激動(dòng)劑,對(duì)于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥具有較好的療效,且不良反應(yīng)少,安全性高,為臨床治療骨質(zhì)疏松癥提供了新的選擇。

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