鄭銳濱，李 勇

1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，汕頭 515041；2.廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院普通外科一區(qū)，廣州510080

胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，占全球惡性腫瘤發(fā)病率的第四位，占癌癥死亡率的第三位[1]。約40%的胃癌患者在確診時已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，失去根治性手術(shù)機會[2]。對于晚期胃癌患者而言，化療是首選的治療方式，可達到延長患者的生存時間、緩解癥狀及改善生活質(zhì)量的目的。轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案都較為單一，總生存時間較差。SPIRITSⅢ期臨床試驗[3]中已經(jīng)證實，進展期胃癌行S-1單藥或者聯(lián)合順鉑治療時，其中位生存期不到1年，驅(qū)使我們探索晚期胃癌治療的新方法。在過去10年中，GEC (Gastroesophageal cancer)的分子亞型表明了GEC患者的異質(zhì)性，并且揭示了潛在的可行的分子途徑[4]。目前常規(guī)的新一代測序發(fā)現(xiàn)，至少有37%的胃癌患者存在酪氨酸激酶受體(RTKs)的遺傳學(xué)改變，包括ERBB2、MET、EGFR、KRAS和GFR2[5-7]，這些基因組事件提供了更多特定的分子靶向治療可能性。筆者介紹了晚期胃癌靶向治療相關(guān)靶點及靶向藥物，希望給臨床上晚期胃癌靶向治療提供參考。

1 ERBB2/HER2

ERBB2或HER2是表皮生長因子受體(EGFR)家族內(nèi)的跨膜RTK，具有調(diào)節(jié)增殖、黏附、分化和遷移的作用。HER2基因擴增與其過表達結(jié)果和治療結(jié)果相關(guān)。在分化良好的腺癌的細胞膜和低分化腺癌的細胞質(zhì)中均有HER2表達。

曲妥珠單抗是一種抗HER2胞外域的人源化單克隆抗HER2抗體。ToGA試驗對HER-2過度表達的晚期胃癌患者進行化療，結(jié)果顯示，接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者平均OS為13.8個月，單純化療組平均OS為11.1個月，意向治療(ITT)患者的有效率分別為47%和35%。在亞組分析中，77%的患者中IHC2+/FISH+和IHC3+組的中位生存期分別為16、11.8個月，表明曲妥珠單抗能延長HER2過表達胃癌患者的中位生存時間[8]。

雖然HER-2過度表達預(yù)示了第一線治療中抗HER2抗體曲妥珠單抗的益處，但試驗中HER-2陽性和納入標準的定義隨著時間的推移而發(fā)生變化，目前的臨床診斷需要通過IHC和熒光原位雜交。IHC 0/1是陰性，IHC 3+是陽性(不需要FISH檢測)，IHC 2+則需要FISH評估。目前，質(zhì)譜和下一代測序(NGS)等更高通量測定可能提高診斷準確性，具有復(fù)合能力，可評估其他相關(guān)畸變[4,9-10]。Shoda等[11]證明了循環(huán)cfDNA的臨床用途，其以檢測HER2擴增作為治療性標志物，監(jiān)測HER2 CN狀態(tài)，用于GC (Gastric cancer)患者中的有效分子靶向療法。另外，相關(guān)研究結(jié)論支持腫瘤演進的概念，包括HER2表達可能隨時間推移而出現(xiàn)損失[12-14]。

拉帕替尼是ERBB1和EERBB2的選擇性細胞內(nèi)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。Ⅲ期臨床試驗TRIO-013/LOGiC隨機分配了545例未治療的HER2陽性GEC患者接受卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合拉帕替尼或安慰劑。結(jié)果顯示，拉帕替尼使客觀反應(yīng)率由39%增加至53%，中位無進展生存期(PFS)從5.4增加至6個月，但未觀察到ITT組患者的總體生存獲益[15]。如前所述，擴增的絕對水平與結(jié)果呈正相關(guān)[16-17]，表明目前HER2陽性分類中獲益的異質(zhì)性。最近研究表明，HER2擴增的程度與蛋白表達水平密切相關(guān)，同時，與臨床獲益密切相關(guān)[9,18]。

在TyTANⅢ期試驗[19]招募的亞洲患者中，31%的患者為FISH+和IHC 0/1+，不論HER2表達如何(FISH≥2合格)，患者單獨接受紫杉醇或聯(lián)合拉帕替尼的有效率僅為27%和9%，ITT人群中沒有顯示PFS或OS獲益。但值得注意的是，通過IHC評估，針對HER2 IHC 3+表達的患者，該亞組的中位生存期(7.6、14個月)及無進展生存期(5.6、4.2個月)均得到顯著改善(P=0.017 6、0.010 1)，表明拉帕替尼對不同IHC水平患者的療效不同。

2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)

VEGF能誘導(dǎo)血管生成和新血管形成。58%的胃癌患者過表達VEGF，并且7%的癌癥基因組圖譜(TCGA)胃癌患者具有VEGF-A擴增[20]。雷莫蘆單抗的總生存時間為5.2個月，而支持治療為3.8個月(P=0.047)。雷莫蘆單抗的有效率只有3%，與安慰劑組相同[21]。RAINBOWⅢ期試驗比較了紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗在二線治療中的效果，患者的總體生存獲益為9.6、7.4個月(P=0.017)，同時，在PFS和ORR方面，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[22]。另外，在三線試驗中，作為一種多TKI的VEGFR激酶，阿帕替尼在PFS及近2個月的總生存獲益方面存在優(yōu)勢[23]。

貝伐單抗是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)活性而起作用。AVAGAST試驗評估了順鉑+卡培他濱聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗的療效[24]。盡管聯(lián)合貝伐單抗組的PFS(6.7個月vs. 5.3個月，P=0.003 7)和ORR (46% vs. 37.4%，P=0.031 5)均優(yōu)于順鉑+卡培他濱組，但兩組的中位OS(12.1、10.1個月)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]，說明貝伐單抗聯(lián)合化療并未取得更好的療效。與FOLFOX單藥治療相比，一線化療FOLFOX聯(lián)合阿柏西普治療胃癌的Ⅱ期臨床試驗仍未達到6個月PFS的主要終點[25]。目前，Ⅲ期RAINFALL(關(guān)于雷莫蘆單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑治療胃癌的試驗)正在評估一線雷莫蘆單抗/安慰劑聯(lián)合卡培他濱和順鉑治療轉(zhuǎn)移性胃癌的效果，但結(jié)果仍未得到解答(NCT02314117)，有待進一步研究。

抗血管生成劑反應(yīng)是潛在的預(yù)測生物標志物，目前仍處于摸索階段[27]。AVAGAST試驗提示，血管內(nèi)VEGF-A水平高的患者與低表達患者相比，總生存期增加，因此，目前已經(jīng)注意到高血壓病也是一種生物學(xué)標志物[25]。其生物標志物的反應(yīng)尚不確定，需要更多的臨床試驗去獲取更多的數(shù)據(jù)結(jié)果。

3 EGFR

表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜受體、致癌表型調(diào)節(jié)因子。表皮生長因子受體過表達的腫瘤的分期更好，組織分化更差，血管浸潤更多，并且其生存預(yù)后可能更短[26-27]，目前只有5%的胃癌患者存在EGFR擴增[29-30]。

在GEC中評估的EGFR介導(dǎo)的療法包括單克隆抗體，如西妥昔單抗和帕尼單抗，其拮抗細胞外結(jié)合域。研究表明，西妥昔單抗作為一種能夠誘導(dǎo)ADCC的鼠Fv區(qū)的重組人類鼠類嵌合單克隆抗體和人類IgG1重鏈和κ輕鏈Fc區(qū)的小分子TKIs，與吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼和阿法替尼能競爭性地與細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合[30]。早期Ⅱ期臨床試驗將西妥昔單抗、帕尼單抗或厄洛替尼與細胞毒性化療聯(lián)合應(yīng)用于GEC，其治療反應(yīng)率為41%～65%[31-32]。吉非替尼或厄洛替尼單藥治療的Ⅱ期較Ⅰ期治療反應(yīng)率下降約9%～11%，并且反應(yīng)局限于EGJ近端癌癥而不是遠端GC[33]。隨后針對EGFR的Ⅲ期GEC試驗包括EXPAND、REAL-2和COG中[34-35]，每項試驗均為陰性，并且帕尼單抗在聯(lián)合其他化療藥物與單純化療相比時，生存率較差。

在異種移植模型中，已有研究表明抗EGFR治療EGFR擴增腫瘤可能存在優(yōu)勢[36]。在Ⅱ期臨床試驗中，F(xiàn)OLFOX與西妥昔單抗聯(lián)用后，22%的患者有4個以上EGFR拷貝，并且與總生存時間相關(guān)[37]。同樣，在TRANS-COG試驗中，15.6%的患者的基因拷貝數(shù)增加，包括EGFR擴增(約5%)；這其中的一小部分EGFR擴增患者在應(yīng)用吉非替尼后，取得顯著的生存獲益(HR=0.19，P=0.007)。EXPAND試驗中證實了，通過免疫組織化學(xué)檢測高表達EGFR的一小部分患者具有生存獲益[38]。通過對EGFR擴增和過表達等可進一步研究抗EGFR治療的益處[39]。此外，關(guān)于尼妥珠單抗聯(lián)合伊利替康(NCT01813253)的Ⅲ期臨床試驗?zāi)壳叭栽谶M行中，其納入的患者均為被認為存在EGFR過度表達(IHC 2/3+)的腫瘤患者。

4 MET

MET原癌基因編碼參與細胞增殖、血管生成和遷移的c-MET受體酪氨酸激酶。MET過量表達、MET擴增的子集都與生存時間呈負相關(guān)[26,39-43]。典型的MET激活是通過其配體—干細胞生長因子的結(jié)合發(fā)揮作用，但MET激活也可以通過RTK而不依賴HGF的方式發(fā)生干擾[44]。約4%～10%的GEC病例顯示，MET擴增導(dǎo)致獨立于配體的組成型受體活化[45-46]，但有23.7%～70%在GEC中過表達，這取決于評估的分析方法[47-51]。

早期階段報告和試驗表明，具有MET表達的GEC患者可能受益于MET導(dǎo)向治療[43,48]。然而，隨后在GEC患者中的Ⅱ期和2次Ⅲ期MET試驗中，均得到了陰性結(jié)果[51-52]。Onuzuzumab是一種抗c-MET細胞外結(jié)構(gòu)域的人源化IgG1抗體，MET Gastric研究評估onuzuzumab聯(lián)合mFOLFOX6對表達c-MET的腫瘤患者 (≥1+，≥50%細胞)的療效，在ITT和MET IHC 2/3+亞組分析中也沒有發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果(HR=0.64，P=0.06)[53]。同時，在非選擇的GEC患者中，Onartuzumab的YO28252Ⅱ期試驗因為在所有MET表達組中均得到陰性結(jié)果而提前結(jié)束[52]。類似地，rilotumumab是一種完全人體抗HGF配體的IgG2抗體，RILOMET-1試驗評估rilotumumab加入或不加入表柔比星、順鉑和卡培他濱等的療效分析中，因為死亡風(fēng)險增加而終止了試驗[51]。最終，與單用化療相比，rilotumumab與化療聯(lián)合治療并沒有得到一個滿意的結(jié)果。

上述Ⅲ期試驗的一個缺陷是MET表達的定義不嚴謹。在RILOMET-1試驗中，納入標準為IHC≥1+MET表達，同時表達≥25%的腫瘤細胞，并且大約90%的患者被延伸到最低IHC1+強度。同樣，在METGastric研究中，只有38%患者是IHC2/3+。這些研究的結(jié)果相似，雖然進行了大型的Ⅲ期MET抑制試驗，但是由于對“MET依賴”癌癥的選擇過于寬松和不充分而仍存在爭議，表達最高的腫瘤仍缺乏代表性[45-46]。

5 2型成纖維細胞生長因子(FGFR2)

FGFR2是編碼調(diào)節(jié)細胞血管生成和增殖的蛋白酪氨酸激酶(PTK)。在亞洲和西方人群中，F(xiàn)GFR2高表達往往提示預(yù)后不良[54]。FGFR2擴增與彌散型胃癌有關(guān)。Dovitinib是一種靶向FGFR1-3、VEGF1-3、PDGFR和c-KIT的酪氨酸激酶抑制劑，體外研究證實其具有良好的結(jié)果[5]。SHINE試驗比較了紫杉醇和AZD4547對亞洲進展期胃癌患者的療效，結(jié)果表明，紫杉醇組的生存率更高，而且在FGFR2擴增的亞組患者中，亦得到同樣結(jié)果[53]。研究提示，這類抑制劑是安全可靠的，其不良反應(yīng)主要有低磷血癥和眼毒性[53,55]。目前，與細胞毒療法結(jié)合的Ⅱ期臨床試驗正在進行，此方法可能比單一療法更有前景。

6 PI3K-AKT-mTOR

PI3K-AKT-mTOR是在跨膜受體(HER2、EGFR、VEGF、FGFR)的下游，其通路的改變可以導(dǎo)致增殖和凋亡抗性增加。目前，相關(guān)研究內(nèi)容主要包括PIK3CA激活突變、PTEN丟失、RICTOR擴增或AKT擴增方法[28-29]。

依維莫司抑制mTOR的初步研究顯示，其中位PFS為2.7個月，OS為10.1個月。隨后的GRANITE-1Ⅲ期試驗比較了依維莫司與安慰劑作為2線或3線治療在非選擇患者人群中的效果，最后結(jié)果未能證實總體生存獲益[56-57]。紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合依維莫司的Ⅲ期臨床試驗(NCT01248403)尚未得出結(jié)果。許多PI3K抑制劑在臨床前研究中顯示出不錯的效果，包括BEZ235、BKM120作為單一療法或與HSP90聯(lián)用等，但是其臨床效益仍未得到明確的證實[57-59]。目前，二線AKT抑制試驗仍在進行中，AZD5363聯(lián)合紫杉醇(NCT02451956、NCT02449655)以及AKT抑制劑ipatasertib(NCT01896531)對比安慰劑聯(lián)合FOLFOX治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性的胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的JAGUAR試驗證明，選擇含有基因組活化的PI3K-AKT-mTOR途徑的腫瘤策略可以實現(xiàn)臨床獲益。

7 CLDN18.2

緊密連接蛋白是密封細胞間隙的緊密連接的結(jié)構(gòu)組分，在許多癌癥中過度表達。3%的TCGA胃癌患者中出現(xiàn)CLDN18基因擴增，并且3%的患者在CLDN18和ARHGAP26之間也具有致癌基因融合體[60]。這些融合物損害細胞膜黏附，并且因此促進遷移。Claudiximab(IMAB362)是一種針對CLDN18.2的嵌合IgG1單克隆抗體，旨在增強T細胞浸潤和ADCC[55]。克勞狄珠單抗是通過高通量篩選惡性腫瘤特異性細胞表面分子而開發(fā)的，該分子鑒定claudin18剪接的胃特異性變體2[61]。與EOX一線細胞毒性治療相結(jié)合的Ⅱ期評估顯示了39%ORR以及PFS和OS的益處，在CLDN18.2高表達者中最為顯著，進一步評估結(jié)果仍有待研究[55]。

8 PD-L1

細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA4)在調(diào)節(jié)性細胞表面組成型表達，并且可以在活化的T淋巴細胞和單核細胞上誘導(dǎo)表達。其上調(diào)導(dǎo)致IL-2產(chǎn)生和IL-2R表達，隨后引發(fā)T細胞反應(yīng)[62]。僅有2%的TCGA胃癌患者發(fā)生CTLA4突變和拷貝數(shù)變異。Tremelimumab是一種完全人源化的IgG2抗CTLA4單克隆抗體，已在其他多種惡性腫瘤中進行過評估。在納入18例轉(zhuǎn)移性GC患者的Ⅱ期試驗中，第1周期后未見明顯反應(yīng)。其12個月存活率為33%，1例患者在25.4個月治療后出現(xiàn)部分緩解，并且在文章發(fā)表時存活時間為32.7個月[63]。另一種CTLA-4拮抗劑Ipilimumab在接受鉑氟嘧啶二聯(lián)療法后被評估為維持治療，但未能延長PFS或OS[64]。因此，與PD-1/PD-L1拮抗劑聯(lián)合使用仍需進一步研究，以明確其治療效果。

9 總結(jié)

盡管目前關(guān)于胃癌的靶向治療藥物的研究較多，但只有曲妥珠單抗和雷莫蘆單抗顯示了其相關(guān)療效，并且被批準用于臨床一線和二線靶向治療中。有部分亞組分析已經(jīng)相繼鑒定了MET、EGFR和FGFR2基因組畸變的患者，這些患者可能從匹配的靶向治療中受益，但為這種罕見畸變和患者間異質(zhì)性設(shè)計的傳統(tǒng)試驗仍然極具挑戰(zhàn)性?；颊唧w內(nèi)的腫瘤分子異質(zhì)性以及隨著時間的推移和連續(xù)的治療方案也是成功實施這些靶向藥物的障礙。類似PANGEAⅡ型擴展平臺的新型試驗設(shè)計可以通過測試治療策略，更好地識別和治療這些不常見的可行性異常[13-65]。通過免疫檢查點抑制劑的研究，希望能夠在不久的將來得出相關(guān)的臨床收益。未來的方向應(yīng)該集中在改進診斷分析和驗證預(yù)測性生物標志物，以便從免疫腫瘤治療中獲益。