王怡，薛亞輝

(北京市第六醫(yī)院，1.透析室2.腎內(nèi)科，北京 100007)

慢性腎功能衰竭 (chronic renal failure,CRF) 是一種較為常見的泌尿系統(tǒng)疾病，而腎性骨病是其常見的并發(fā)癥。腎性骨病臨床表現(xiàn)為血清鈣(Ca)、血磷(P)、骨性堿性磷酸酶(BALP)，甲狀旁腺素(PTH)等異常，常出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、疼痛、骨骼畸形等癥狀，容易導(dǎo)致病理性骨折，引起轉(zhuǎn)移性鈣化，甚至引起心衰等心血管疾病[1]。為控制腎性骨病的發(fā)展，已有多達(dá)40多種骨代謝相關(guān)藥物被用于臨床治療，活性維生素D是機(jī)體調(diào)節(jié)PTH分泌和甲狀旁腺增生的重要物質(zhì)，骨化三醇的生物活性高[2]，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究探討骨化三醇治療慢性腎功能衰竭并發(fā)礦物質(zhì)和骨異常維持性血液透析患者的臨床效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京市第六醫(yī)院2017年1月至2018年12 月收治的50例慢性腎功能衰竭并發(fā)礦物質(zhì)和骨異常維持性血液透析患者作為研究對(duì)象。其中男性23例，女性27例；年齡31～90歲；糖尿病腎病26例，高血壓腎病8例，腎小球腎炎10例，多囊腎2例，痛風(fēng)性腎病1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例，馬兜鈴酸腎病1例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照《腎性骨病專家共識(shí)》明確診斷為腎性骨病,排除原發(fā)性或其他原因所致的皮質(zhì)醇增多癥引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；(2)維持性血液透析時(shí)間>3個(gè)月，且仍然繼續(xù)血液透析治療；(3)血甲狀旁腺素(iPTH)>300 pg/mL，血鈣水平<2.55 mmol/L，鈣磷乘積<70 mg2/dL2；(4)近4周內(nèi)未服用骨化三醇、含鈣的磷結(jié)合劑或其他影響鈣磷代謝的藥物；(5)對(duì)研究用藥不過敏；(6)患者及家屬同意進(jìn)行本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血iPTH<300 pg/mL；(2)血鈣水平>2.6 mmol/L，鈣磷乘積>70 mg2/dL2；(3)嚴(yán)重心臟、肝臟、消化道疾病，惡性腫瘤，嚴(yán)重感染，妊娠及哺乳期女性；(4)使用其他影響鈣磷代謝的藥物。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)進(jìn)行腎移植；(2)甲狀旁腺切除術(shù)；(3)藥物調(diào)整后仍出現(xiàn)明顯的高鈣血癥，血鈣水平>2.7 mmol/L，鈣磷乘積>75 mg2/dL2；(4)治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的或不能耐受的不良反應(yīng)。

1.2 治療方法

維持性血液透析：所有患者均進(jìn)行每周3次血液透析，每次4 h，使用碳酸氫鹽透析液，透析液鈣濃度≤1.5 mmol/L。骨化三醇注射液的使用方法：所有患者均在透析結(jié)束時(shí)靜脈給藥，持續(xù)治療6個(gè)月，當(dāng)iPTH 300～600 pg/mL時(shí)，骨化三醇1～2 μg/周；iPTH 600～1 000 pg/mL，骨化三醇2～4 μg/周；iPTH>1 000 pg/mL，骨化三醇4～6 μg/周。骨化三醇注射液購(gòu)置意大利HOSPIRA S.P.A。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 骨代謝指標(biāo) 抽取所有患者治療前、后靜脈血10 mL,離心分離血清，保存于-80℃待檢測(cè)。應(yīng)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀和全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)治療前及治療第2、6、12、24周的血iPTH、血鈣(Ga)、血磷(P)、骨性堿性磷酸酶(BALP)水平。

1.3.2 骨密度 采用雙能X線吸收法檢查腰椎骨密度。正常：骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；低下：降低1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。

1.3.3 療效評(píng)價(jià) 治療6個(gè)月，評(píng)價(jià)療效，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：骨關(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀和體征完全消失，無任何并發(fā)癥出現(xiàn)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和骨密度檢測(cè)恢復(fù)正?；蚪咏＃挥行В汗顷P(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀和體征雖沒消失，但有好轉(zhuǎn)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和骨密度檢測(cè)有改善；無效：骨關(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀和體征無好轉(zhuǎn)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和骨密度檢測(cè)沒有改善，或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或病情惡化?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù) ×100%。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察用藥期間有無惡心嘔吐、頭暈頭痛、肌痛、高鈣血癥等常見藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 骨代謝指標(biāo)比較

患者經(jīng)治療2周、6周、12周和24周后，血清Ca顯著升高，血P顯著降低，BALP和iPTH含量也明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

*P<0.05，與治療前比較。

2.2 不良反應(yīng)

患者在治療期間，出現(xiàn)肌肉酸痛、輕度頭痛有1例，高鈣血癥有3例，惡心嘔吐有2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為12%，經(jīng)治療處理后，所有患者癥狀均得到緩解，對(duì)后續(xù)治療無影響。

2.3 療效分析

經(jīng)治療6個(gè)月后，血清iPTH降至正常范圍(150～300) pg/mL的患者有36例(72%)；用藥前骨密度正常患者5例，低下者45例，用藥12周后，骨密度正常及好轉(zhuǎn)患者28例，低下者22例，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療6個(gè)月后，顯效25例，有效19例，無效6例，總有效率為88%。

2.4 骨代謝指標(biāo)與骨密度和療效的相關(guān)性

經(jīng)相關(guān)系數(shù)分析表明， 血清Ca、血P水平與治療6個(gè)月后患者骨密度和療效無顯著相關(guān)性(P>0.05)；BALP ，iPTH 水平與骨密度和療效呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 骨代謝指標(biāo)與骨密度和療效的相關(guān)性

2.5 BALP和iPTH 水平對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)分析

通過ROC曲線分析BALP、iPTH 水平對(duì)患者治療效果預(yù)測(cè)的AUC值為0.85、0.84，均大于0.7，說明該預(yù)測(cè)結(jié)果具有一定的參考意義。見圖1。

3 討論

慢性腎臟病由腎小管損傷、腎血管病變、原發(fā)、繼發(fā)性腎小球炎等導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生障礙，可進(jìn)一步發(fā)展為腎臟衰竭[3]。近些年，我國(guó)慢性腎臟病發(fā)病率已達(dá)10.8%[4]。隨著血液透析技術(shù)的發(fā)展和成熟，腎臟衰竭患者的治療效果和預(yù)后已顯著改善。但由于患者體內(nèi)鈣、磷及維生素D等的代謝異常，慢性腎衰竭患者在后期常出現(xiàn)骨組織病變，并發(fā)腎性骨病。此時(shí)，患者常會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，進(jìn)一步增加病死率和各種并發(fā)癥發(fā)生的幾率[5]。

礦物質(zhì)和骨異常是慢性腎功能衰竭常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制與低鈣血癥、磷潴留、維生素D缺乏、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等多種因素有關(guān)[6]。甲狀旁腺激素可參與骨骼代謝，對(duì)體內(nèi)鈣、磷代謝的調(diào)節(jié)，保證血鈣、磷的正常水平起到重要的作用，其生理功能主要是增強(qiáng)體內(nèi)破骨細(xì)胞活性，作用于腎小管，增加對(duì)血鈣的吸收和磷的排出。當(dāng)其異常升高時(shí)，將加速溶骨過程，導(dǎo)致骨量丟失，影響正常骨代謝[7]。骨性堿性磷酸酶是一種糖蛋白，附著在成骨細(xì)胞的外漿膜，在堿性條件下水解磷酸單酯，參與骨礦化的過程[8]，水解焦磷酸鹽解除其對(duì)骨鹽形成的抑制作用，可有利于骨的形成[9]。

骨化三醇是一種維生素D3的活性產(chǎn)物,在已闡明的維生素D代謝產(chǎn)物中生物活性最強(qiáng)。腸道、腎臟、骨骼和甲狀旁腺等作為其靶器官，當(dāng)骨化三醇進(jìn)入體內(nèi)后可增強(qiáng)甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，降低PTH轉(zhuǎn)錄，抑制其合成和分泌，解除骨性堿性磷酸酶對(duì)骨鹽形成的抑制作用，促進(jìn)骨鹽沉著。王夏蓮等[10]研究了骨化三醇對(duì)慢性腎功能衰竭腎性骨病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療效果，證明骨化三醇能緩解患者機(jī)體鈣、磷及維生素D的代謝紊亂，降低甲旁腺激素水平。楊敏等[11]比較了骨化三醇治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床效果，證明骨化三醇治療效果較好，安全性高。黃穎斌等[12]研究表明骨化三醇可顯著提高血鈣濃度，降低血磷及甲狀旁腺激素的濃度，同時(shí)對(duì)腎功能有一定的保護(hù)作用。

本研究通過骨化三醇注射液治療后患者骨代謝指標(biāo)(Ca、P、BALP、iPTH和骨密度)均得到顯著改善，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，治療效果明顯。在血液透析結(jié)束后，體內(nèi)鈣、磷水平接近正常生理水平時(shí)，通過靜脈管路直接注射藥物，一方面可以快速達(dá)到有效血藥濃度，更好地抑制PTH的分泌；另一方面可以減少高鈣、高磷的發(fā)生。由于無需另外靜脈注射，可減輕患者對(duì)口服藥物的恐懼感，減少口服藥物飲用水量，從而增加患者舒適度及依從性[13]。相比傳統(tǒng)的口服制劑起效快，骨化三醇療效顯著，安全性高。此外，BALP，iPTH 水平與骨密度和療效呈顯著負(fù)相關(guān)，與廖武瓊等[14]研究結(jié)果一致。潘健怡等[15]研究指出，BALP、iPTH可作為慢性腎衰竭患者預(yù)測(cè)骨折事件發(fā)生的良好指標(biāo)，對(duì)患者預(yù)后情況具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究通過ROC曲線分析BALP及iPTH 水平對(duì)患者治療效果預(yù)測(cè)的AUC值為0.85、0.84，說明該預(yù)測(cè)結(jié)果具有一定的參考意義。

綜上所述，骨化三醇注射液治療慢性腎功能衰竭并發(fā)礦物質(zhì)和骨異常患者，可緩解患者機(jī)體血Ca、P代謝功能紊亂，降低BALP和iPTH水平，可取到較好的治療效果。BALP和iPTH 水平與骨密度顯著相關(guān)，并對(duì)患者預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。