許清，周彬

(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院放療科，江蘇 南京 210002)

胃癌發(fā)病情況在我國具有一定的地域特征(西北地區(qū)、東部沿海地區(qū)發(fā)病率高于南方)，且多發(fā)于50歲以上人群[1]，其發(fā)病率居第四位，死亡率居第二位。胃癌根治術(shù)是治療胃癌的首選方法，但術(shù)后仍有21.8%～49.5%的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率，且難以再次進(jìn)行手術(shù)治療，而單純化療對局部控制欠佳，不能兼顧全身[2-6]。本研究以病例隨機(jī)對照展開，探討調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步化療在晚期胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的臨床效果和不良反應(yīng)情況，以及治療前后炎性因子及免疫功能變化對預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至2017年1月在南京東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院行胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者150例，根據(jù)治療方法分為對照組和觀察組，每組各75例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移前均已行全胃或胃大部分RO切除術(shù)，D2淋巴結(jié)清掃術(shù)；(2)腹部增強(qiáng)CT或磁共振確診腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病灶直徑≥10 mm；(3)無其他部位轉(zhuǎn)移；(4)觀察組患者均無放化療禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他原發(fā)腫瘤或病歷資料不全者；(2)近1個月內(nèi)接受過系統(tǒng)化療或?qū)Ρ狙芯拷Y(jié)果產(chǎn)生影響的其他治療方案；(3)合并精神異常、治療依從性差或自身免疫系統(tǒng)疾病者。本研究均得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者及家屬對治療方法均具有知情同意。兩組臨床資比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療前完善有關(guān)檢查，了解患者身體狀態(tài)，評估治療耐受性。對照組：給予XELOX方案化療。奧沙利鉑(深圳海王藥業(yè)有限公司)使用劑量為85 mg/m2，靜脈滴注，每3周治療1次；卡培他濱(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)1 000 mg/m2，口服，每天2次，連續(xù)使用2周，休息1周后再次服用，患者均接受3～6周期化療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療。于3～6周期化療完畢后患者開始給予調(diào)強(qiáng)放療，治療前行CT模擬機(jī)定位，取仰臥位姿勢，體模固定，設(shè)置掃描層距5 mm，掃描范圍為膈上5 cm至臍水平部位。勾畫靶區(qū)：大體腫瘤體積(GTV)為腹腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)(CTV)為GTV基礎(chǔ)上外放5 mm，計劃靶區(qū)(PTV)為CTV基礎(chǔ)外放3～5 mm。放療劑量1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，總中位劑量50 Gy(40～60) Gy。根據(jù)RTOG要求勾畫危及器官如殘胃、小腸、肝臟等，劑量均在可耐受范圍之內(nèi)。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)療效評價。有效率：參考《實(shí)體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)》[7]分別從完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定與疾病進(jìn)展對患者近期有效率進(jìn)行評估。完全緩解(CR)：靶病灶及非靶病灶完全消失；部分緩解(PR)：靶病灶體積縮小30%，同時4周確認(rèn)PR；穩(wěn)定(SD)：不到PR也不到PD的情況；進(jìn)展(PD)：病情持續(xù)惡化、靶病灶體積增大20%或死亡。生存率：患者結(jié)束治療后，安排定期隨訪，每三個月隨訪一次，為期兩年，計算患者總生存率。(2)不良反應(yīng)：依據(jù)世界衛(wèi)生組織化療毒性評價標(biāo)準(zhǔn)對患者治療后的不良反應(yīng)進(jìn)行評定，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。(3)炎癥因子：取兩組治療前、化療/放療療程后次日空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，血清分離后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患者白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平[8]，并評價炎癥因子與患者預(yù)后的關(guān)系。(3)免疫水平：取上述獲得的血液標(biāo)本，采用流式細(xì)胞儀完成患者CD3+、CD4+、CD8+水平測定和CD4+/CD8+計算[9]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組近期有效率(82.67%)高于對照組(54.67%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，通過隨訪2年發(fā)現(xiàn)，觀察組第1和2年生存率為90.7%、76.0%；對照組第1和2年生存率為85.3%、62.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

經(jīng)統(tǒng)計表明觀察組患者白細(xì)胞減少62例，血小板減少12例，惡心嘔吐59例，腹瀉12例，神經(jīng)毒性42例，手足綜合征8例；對照組患者白細(xì)胞減少57例，血小板減少11例，惡心嘔吐53例，腹瀉9例，神經(jīng)毒性42例，手足綜合征5例，兩組各不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組有效率比較[n(%)]

注：總有效率(ORR)=完全緩解率(CRR)+部分緩解率(PRR)

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.3 兩組炎癥因子比較

兩組治療前各炎癥因子水平比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；化療/放療療程結(jié)束后，兩組組內(nèi)比較炎癥因子水平均有所改善(P<0.05)；觀察組化療/放療療程結(jié)束后IL-4、IL-10及TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥因子比較

2.4 兩組免疫功能比較

兩組治療前免疫功能各細(xì)胞百分比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組化療/放療療程結(jié)束后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+百分比高于對照組(P<0.05)但CD8+百分比低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組免疫功能比較

2.5 炎癥因子與預(yù)后的相關(guān)性

通過計算兩組患者炎癥因子IL-4、IL-10和TNF-α水平與預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)炎癥因子水平與患者死亡情況均呈正相關(guān)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 炎癥因子與預(yù)后的相關(guān)性

3 討論

胃癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，由于早期缺少典型的臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時已經(jīng)是中、晚期[10]。胃癌根治術(shù)是可手術(shù)患者的首選治療手段，但術(shù)后發(fā)生腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高[11]，影響患者預(yù)后。近年來，調(diào)強(qiáng)放療在晚期胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中得到應(yīng)用，且效果理想[12]。調(diào)強(qiáng)放療是晚期胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中常用的治療方法，通過對靶區(qū)內(nèi)射線強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)整、改變，保證靶區(qū)內(nèi)部所有部位均能得到理想的劑量分布，使得治療可針對腫瘤實(shí)現(xiàn)物理劑量分布[13]。臨床研究[14]表明，調(diào)強(qiáng)放療能將每一個輻射線分割呈諸多細(xì)小的野，能在制定計劃的同時，根據(jù)靶區(qū)的三維形狀、相關(guān)危險等確定與周圍組織的關(guān)系，能對不同的區(qū)域分配相應(yīng)的權(quán)重，使得照射野內(nèi)能產(chǎn)生不均勻、優(yōu)化的強(qiáng)度分布，有助于提高患者治療針對性，從而能獲得良好的治療預(yù)后。本研究中，觀察組調(diào)強(qiáng)放療3個療程近期有效率為82.67%，高于對照組的54.67%(P<0.05)，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，觀察組第1和2年生存率為90.7%、76.0%，對照組第1和2年生存率為85.3%、62.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。此外，兩組患者不良反應(yīng)比較無明顯差異(P<0.05)，說明調(diào)強(qiáng)放療用于晚期胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中能獲得較高的近期療效，并且不會增加病情惡化的風(fēng)險，利于患者恢復(fù)。

晚期胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展與炎癥因子水平及免疫水平相關(guān)。國內(nèi)學(xué)者[15]研究表明，胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與多種細(xì)胞分泌因子有關(guān)，炎性因子是引起局部性、全身性癌細(xì)胞擴(kuò)散的重要原因。TNF-α是常見的炎癥因子，其表達(dá)水平與多種炎性反應(yīng)有關(guān)，是多種細(xì)胞因子的啟動者，能參與機(jī)體免疫反應(yīng)。IL-4是由抗原或絲裂原刺激的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，且活化的肥大細(xì)胞亦可產(chǎn)生IL-4，能促進(jìn)抗原或絲裂原活化，提高細(xì)胞的增殖分化能力，促進(jìn)肥大細(xì)胞的增殖，對淋巴細(xì)胞的遷移具有一定的意義；IL-10是一種多細(xì)胞源、多功能的細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化，直接參與炎性及免疫反應(yīng)，是目前公認(rèn)的炎癥與免疫抑制因子。臨床研究[16]表明，晚期胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者機(jī)體免疫功能受到抑制，且Th2細(xì)胞功能相對增強(qiáng)，導(dǎo)致機(jī)體Th1/Th2平衡被打破，患者免疫功能下降，加劇疾病的發(fā)生。本研究同樣發(fā)現(xiàn)高水平的炎癥因子與患者死亡情況呈顯著正相關(guān)。而臨床上，將調(diào)強(qiáng)放療用于晚期胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中能降低炎癥因子水平，改善患者免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫抵抗力。本研究中，觀察組化療/放療療程結(jié)束后IL-4、IL-10及TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)，免疫功能CD3+、CD4+及CD4+/CD8+百分比高于對照組(P<0.05)，CD8+百分比低于對照組(P<0.05)，說明調(diào)強(qiáng)放療能降低晚期胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者炎癥因子，利于患者免疫水平提高。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放療用于晚期胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中能獲得較高的近期療效，能降低炎癥因子水平，提高患者免疫功能，值得推廣應(yīng)用。