楊 波 徐建銀

焦作市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū)，河南 焦作 454000

我國(guó)人口老齡化問題日益突出，老年癡呆逐步被重視和關(guān)注，血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由于腦血管疾病而引起的后天性的智能障礙，已經(jīng)成為我國(guó)導(dǎo)致老年癡呆的第一位病因[1-2]。目前老年癡呆中，血管性癡呆是能夠預(yù)防和治療的，因此對(duì)血管性癡呆的研究極為重要。炎癥反應(yīng)、血管進(jìn)一步的損傷和細(xì)胞的凋亡均參與血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制[3-4]。本研究測(cè)定血清IL-6、IL-8和sTWEAK在血管性癡呆及對(duì)照組患者中的水平，通過比較2組間的差異，探討其在血管性癡呆發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象收集2015-10—2016-10在焦作市第二人民醫(yī)院住院診斷為血管性癡呆患者64例(VD組)，男39例，女25例，年齡(68.81±9.95)歲，其中高血壓10例(15.6%)，糖尿病5例(7.8%)，冠心病7例(10.9%)，吸煙22例(34.4%)，飲酒31例(48.4%)。T-CHO(4.06±1.03)mmol/L，TG(1.51±0.43)mmol/L，LDL(2.53±0.92)mmol/L。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際疾病中，血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)DCR-10 (1993年)，并符合下列條件：(1)簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分，凡評(píng)分低于界值以下者視為存在認(rèn)知功能障礙，其中輕度癡呆為13～23分，中度癡呆為5～12分，而重度癡呆<5分；(2)改良Hachinski缺血量表的評(píng)分為5～9分者；(3)既往有腦血管疾病史，MRI或CT檢查提示既往有腦血管疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)改良Hachinski缺血量表評(píng)分≤4分，考慮為Alzheimer病者；(2)確診為健忘癥、失語(yǔ)癥或有精神病病史者；(3)非腦血管疾病，如窒息、氰化物或一氧化碳中毒、呼衰及外傷等引起的癡呆患者。選取住院患者59例為對(duì)照組(NC組)，對(duì)照組中男39例，女20例，年齡(68.40±8.46)歲，其中高血壓8例(13.6%)，糖尿病3例(5.1%)，冠心病5例(8.5%)，吸煙18例(30.5%)，飲酒29例(49.2%)。T-CHO(3.82±0.79)mmol/L，TG(1.40±0.48)mmol/L，LDL(2.67±0.83)mmol/L。MMSE評(píng)分27分以上，頭部MRI或掃描無異常，無精神疾病史，同時(shí)排除近期曾經(jīng)服用過降脂藥物及維生素類藥物，肝、腎功能異常患者。2組患者性別、年齡、腦血管危險(xiǎn)因素的構(gòu)成比(高血壓、糖尿病、冠心病、血脂、吸煙、飲酒)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2研究方法所有患者于清晨空腹抽取靜脈血約4 mL，ELISA法測(cè)定其血清IL-6、IL-8和sTWEAK水平，并進(jìn)行其他相關(guān)輔助檢查，如CT、MRI等，所有患者簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2．12組MMSE評(píng)分及IL-6、IL-8、sTWEAK水平比較血管性癡呆組IL-6、IL-8水平均高于對(duì)照組(P<0.001)，sTWEAK值低于對(duì)照組(P<0.001)。血管性癡呆組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

2．2MMSE評(píng)分與IL-6、IL-8、sTWEAK的相關(guān)性分析64例血管性癡呆組中，經(jīng)Pearson相關(guān)分析，MMSE與IL-6、IL-8之間存在高度線性正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.712、0.783，與sTWEAK存在顯著線性負(fù)相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)為-0.616。對(duì)照組中MMSE與IL-6、IL-8、sTWEAK之間無相關(guān)性(P>0.05)。

2．3影像學(xué)表現(xiàn)特征血管性癡呆組影像學(xué)表現(xiàn)特征：腦萎縮48例(75.0%)，腦白質(zhì)變性44例(68.75%)，單發(fā)或多發(fā)的腦梗死灶55例(85.94%)，其中單發(fā)梗死灶8例，多發(fā)梗死灶47例。梗死灶部位包含腦葉、基底節(jié)區(qū)、腦干、丘腦、小腦；腦出血病灶9例(14.06%)，分別位于基底節(jié)、丘腦、腦葉等。見圖1。

表1 2組MMSE評(píng)分及IL-6、IL-8、sTWEAK水平比較

圖1 A：頭顱MRI示左側(cè)額葉梗死灶；B：頭顱MRI示多發(fā)梗死灶，腦白質(zhì)變性，腦萎縮；C：頭顱CT示左側(cè)額葉梗死灶，腦萎縮變性；D：頭顱MRI示右側(cè)基底節(jié)區(qū)、顳頂葉梗死灶Figure 1 A：Head MRI shows left frontal infarction；B：Head MRI shows multiple infarcts，white matter degeneration，brain atrophy；C：Head CT shows left frontal infarction，brain atrophy；D：MRI of the skull shows right basal ganglia，inferior fossa infarct

3 討論

隨著人口老齡化，我國(guó)腦卒中的發(fā)病率、致殘率、病死率均高居前列且具有大幅度增長(zhǎng)趨勢(shì)。各種腦血管疾病造成的癡呆也逐年增加，智能障礙給腦血管病后生存患者的生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)壓力、家庭等造成嚴(yán)重影響。血管性癡呆是指因缺血性或出血性腦卒中造成的認(rèn)知行為功能障礙等腦灌注壓不足為表現(xiàn)的腦血管疾病，其發(fā)生阻礙了神經(jīng)功能缺損的康復(fù)，其發(fā)生率與腦部病灶的體積、位置、數(shù)量呈正相關(guān)[5-6]。本研究表明，梗死灶的部位包含腦葉、基底節(jié)、腦干、丘腦、小腦，且腦出血的病灶位于腦葉、基底節(jié)、丘腦等。研究表明，基底節(jié)區(qū)梗死率高，易誘發(fā)血管性癡呆，主要由于基底節(jié)處核與核之間具有普遍的纖維關(guān)聯(lián)，與機(jī)體的記憶、認(rèn)知功能存在緊密的相關(guān)性[7-8]。本研究中血管性癡呆組患者影像學(xué)表現(xiàn)為腦萎縮48例(75.0%)，腦白質(zhì)變性44例(68.75%)，提示腦萎縮和腦白質(zhì)變性與血管性癡呆聯(lián)系密切，是導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的重要因素。

由于目前血管性癡呆發(fā)病機(jī)制包括興奮性氨基酸毒性、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、膽堿酯酶等學(xué)說[9-11]。其中炎癥反應(yīng)在卒中后認(rèn)知障礙及血管性癡呆疾病的進(jìn)展中具有重要地位。腦組織出現(xiàn)缺血損傷后，受損區(qū)域中大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子表達(dá)[12-14]。已有學(xué)者提出炎性反應(yīng)及免疫活性因子參與了血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制。JANELIDZE等[15-16]報(bào)道，在多梗死灶型血管性癡呆患者的外周血中包含IL-6及腫瘤壞死因子等多種細(xì)胞因子的含量和分泌的異常，這部分患者體內(nèi)抗炎因子及促炎因子系統(tǒng)受到較廣泛累及。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者證明了血管性癡呆患者外周血IL-2、IL-6、IL-8及IL-18的水平異常[17-20]。機(jī)體在免疫應(yīng)答中產(chǎn)生的IL-6，這種重要因子具有多種生物學(xué)活性，介入到機(jī)體細(xì)胞免疫、炎癥反應(yīng)等生理過程。在腦組織中，主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-6，腦梗死后可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而分泌IL-6至中樞神經(jīng)，同時(shí)可致血清IL-6反應(yīng)性升高，進(jìn)一步參與缺血性腦血管病的病理變化和病理生理過程。研究[21-22]也顯示，血清IL-6水平在血管性癡呆患者中明顯增加，血清IL-6水平增加的水平也可反映腦缺血后的炎癥病理?yè)p傷程度。IL-8在血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞中均可表達(dá)，使白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)游走，促進(jìn)過氧化物及溶酶體在中性粒細(xì)胞中形成和釋放，進(jìn)而中性粒細(xì)胞發(fā)生趨化激活。研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，IL-8可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，血管的通透性改變，內(nèi)皮舒張功能下降、促凝功能增加，導(dǎo)致血流調(diào)節(jié)異常，加重病情。TWEAK是TNF-α家族中的一員，能夠在血管內(nèi)皮、心臟平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和腎小球細(xì)胞上表達(dá)，蛋白酶水解TWEAK全長(zhǎng)蛋白，生成可溶性的sTWEAK與TWEAK具有類似的生物學(xué)活性[25-27]。sTWEAK與動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)[28-30]，sTWEAK有利于細(xì)胞炎癥趨化因子分泌，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、死亡及炎癥反應(yīng)。

血管性癡呆患者血清IL-6、IL-8表達(dá)增高，sTWEAK在血管性癡呆中有保護(hù)作用，IL-6、IL-8與血管性癡呆相關(guān)，為今后對(duì)血管性癡呆患者應(yīng)用抗炎治療提供了新的理論依據(jù)。由于本研究中影響炎癥因子的因素較多，且樣本量有限，尚需在嚴(yán)格控制入選標(biāo)準(zhǔn)前提下行進(jìn)一步多因素、大樣本的臨床試驗(yàn)，為血管性癡呆應(yīng)用抗炎治療方案提供更充分的依據(jù)。