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(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科 上海 200032)

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)起源于胸膜間皮細(xì)胞,是一種特殊類型的高侵襲性腫瘤。MPM可發(fā)生于胸膜的任何部分,發(fā)病年齡常見(jiàn)于40～60 歲。國(guó)外流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明,MPM發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。我國(guó)尚無(wú)大規(guī)模的統(tǒng)計(jì)學(xué)資料,文獻(xiàn)報(bào)道MPM在我國(guó)的發(fā)病率有很大的地區(qū)差異性,在1～6/100萬(wàn)之間,低于國(guó)外平均水平[2]。MPM的發(fā)病與石棉暴露有直接關(guān)系,國(guó)外大多數(shù)國(guó)家已經(jīng)禁止應(yīng)用石棉,而我國(guó)仍是石棉最大消費(fèi)國(guó)。從石棉暴露到發(fā)病,大概有35年的潛伏期。學(xué)者估計(jì)在未來(lái)的20年中,MPM的發(fā)病將迅速增加,成為公眾健康難題[3]。但是,MPM的臨床資料有限,診斷困難,多為經(jīng)驗(yàn)性治療,有關(guān)MPM的許多問(wèn)題目前仍處于探索期。其中MPM分期一直是研究最熱、爭(zhēng)議最多的議題。

MPM沿著臟層胸膜或者壁層胸膜彌漫性生長(zhǎng),并且侵襲周圍組織。由于胸膜的解剖結(jié)構(gòu)、位置和MPM的特殊生長(zhǎng)方式,準(zhǔn)確估計(jì)腫瘤大小和局部侵犯范圍非常困難,因此MPM分期與其他惡性腫瘤不同,不能盲目套用其他腫瘤的原發(fā)腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis,TNM)分期方法。雖然MPM患者整體預(yù)后非常差,而且缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,但是通過(guò)根治性切除和規(guī)范化療,仍可以延長(zhǎng)部分患者的生存時(shí)間[4]。而MPM的準(zhǔn)確分期有助于判斷預(yù)后及選擇治療方案,因此對(duì)MPM患者的準(zhǔn)確分期尤為重要。

MPM的早期分期1976年,Butchart等[5]根據(jù)29例接受胸膜外肺組織切除術(shù)(extrapleural pneumonectomy,EPP)的MPM患者臨床特點(diǎn),提出了MPM的第1個(gè)分期系統(tǒng)。此系統(tǒng)按照腫瘤的局部侵犯程度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況直接將MPM分為4期。雖然該研究樣本量少,術(shù)后并發(fā)癥多并且患者的預(yù)后差,但是Butchart分期系統(tǒng)仍然在臨床上廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)在看來(lái)該分期系統(tǒng)略顯粗糙,但在當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)影像學(xué)尚不發(fā)達(dá)的情況下,該系統(tǒng)為MPM的手術(shù)治療提供了重要的參考標(biāo)準(zhǔn),具有劃時(shí)代意義。隨后,許多學(xué)者根據(jù)Butchart的四分期系統(tǒng)提出了不同的MPM分期。其中,Mattson等[6]將ButchartⅠ期心包浸潤(rùn)患者歸類到Ⅱ期。Dimitrov 等[7]提出Butchart Ⅰ期應(yīng)根據(jù)腫瘤大小分為兩類,Ⅱ期包括浸潤(rùn)胸內(nèi)筋膜和肺,Ⅲ期包括胸壁和心包浸潤(rùn),Ⅳ期包括縱隔、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,對(duì)側(cè)胸膜浸潤(rùn)和胸腔外轉(zhuǎn)移。這些分期方法分別從不同方面優(yōu)化了Butchart的四分期系統(tǒng),但未有實(shí)質(zhì)性改變。這些分期方法的不足之處在于:(1)對(duì)于原發(fā)MPM的侵襲部位不明確;(2)對(duì)MPM胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移范圍的描述不完善;(3)MPM的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血性轉(zhuǎn)移特點(diǎn)未得到重視;(4) MPMⅡ期太寬泛而Ⅲ期又太狹隘;(5)分期系統(tǒng)與患者預(yù)后相關(guān)性差。

Sugarbaker等[8]分析52例多學(xué)科治療的MPM患者發(fā)現(xiàn),肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后相對(duì)較差,并于1993年提出了新的四分期系統(tǒng):肺門、縱隔或同側(cè)胸腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為Ⅱ期;胸壁、心臟、食管或?qū)?cè)結(jié)構(gòu)受侵為Ⅲ期。與Butchart的四分期系統(tǒng)相比,其最大的進(jìn)步在于考慮到MPM淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn),并對(duì)原發(fā)腫瘤胸腔內(nèi)侵襲的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步劃分。在隨后對(duì)183例經(jīng)EPP完全切除MPM患者的隨訪分析顯示,該分期系統(tǒng)與患者預(yù)后有重要相關(guān)性[9]。連續(xù)MPM病例分析表明,分期系統(tǒng)Ⅰ～Ⅲ期患者分布較均勻[9]。Sugarbaker分期系統(tǒng)建立在外科切除標(biāo)本的病理研究基礎(chǔ)之上,準(zhǔn)確應(yīng)用該分期的前提是完全切除MPM,且對(duì)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移和標(biāo)本切緣進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。由于MPM患者預(yù)后差,手術(shù)治療效果有限,術(shù)后并發(fā)癥較多,可完全切除MPM的患者較少,因此MPM切除術(shù)式選擇爭(zhēng)議較大[EPPvs.胸膜切除/剝脫術(shù)(pleurectomy/decortication,P/D)]。在免疫組織化學(xué)和醫(yī)學(xué)電鏡技術(shù)尚未在臨床大規(guī)模應(yīng)用時(shí),部分標(biāo)本病理可能無(wú)法證實(shí)MPM是否侵犯淋巴結(jié),因此當(dāng)時(shí)Sugarbaker分期的臨床推廣受到限制。

MPM的TNM分期由于MPM特殊的腫瘤生長(zhǎng)方式和胸膜淋巴引流,MPM的早期分期系統(tǒng)并未采用傳統(tǒng)TNM方法。學(xué)者們?cè)毡檎J(rèn)為MPM患者的死因主要是局部腫瘤進(jìn)展,壓迫和侵襲重要胸腔結(jié)構(gòu),比如心臟、肺、食管和主動(dòng)脈。而且胸膜的淋巴引流是多方向的,MPM的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式也是多方向的,對(duì)MPM的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的鑒定和分類較困難。早期對(duì)MPM的T分期研究較多,而N分期知之甚少,在這種情況下,TNM分期系統(tǒng)和四分期系統(tǒng)并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性區(qū)別。然而,TNM分期的多維度評(píng)價(jià)可以更全面地反映腫瘤進(jìn)展程度,更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者預(yù)后,因此有必要對(duì)MPM進(jìn)行TNM分期。

Chahinian等[10]于1983年首次嘗試將TNM分期應(yīng)用于MPM。Chahinian分期系統(tǒng)將原發(fā)腫瘤詳細(xì)劃分為4個(gè)階段:T1～T4,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為4個(gè)階段:N0～N3,血性轉(zhuǎn)移和胸腔外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移視為M1?？傮w分期為:Ⅰ期,T1N0M0;Ⅱ期,T1-2N1M0 或者T2N0M0;Ⅲ期,T3N0-3M0或者T1-3N2-3M0;Ⅳ期,T4N0-3M0或者 T1-4N0-3M1。Chahinian 綜合分析已有的分期系統(tǒng)并結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)提出的分期系統(tǒng)在當(dāng)時(shí)并未引起重視。直到1995年,國(guó)際胸膜間皮瘤小組(International Mesothelioma Interest Group,IMIG)發(fā)布了MPM的TNM國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn),該分期被UICC和AJCC采納后,MPM的TNM分期才逐漸被臨床醫(yī)師接受[11]。該分期系統(tǒng)綜合考慮原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移特點(diǎn),反映了MPM的自然史。與Chahinian分期不同的是:該分期系統(tǒng)將T分期進(jìn)一步細(xì)化,將T1分為T1a和T1b;當(dāng)腫瘤為T1～T3時(shí),N1和N2患者為Ⅲ期;T4、N3或者M(jìn)1患者為Ⅳ期。IMIG分期系統(tǒng)的特點(diǎn)是將支氣管肺淋巴結(jié)、肺門淋巴結(jié)、隆凸下淋巴結(jié)、內(nèi)乳淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)或者斜角肌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移劃入不同的分期。

大部分MPM患者在初診時(shí)就已經(jīng)是晚期,早期MPM患者非常少。隨著MPM發(fā)病率的增加和診斷技術(shù)的進(jìn)步,越來(lái)越多的MPM患者在早期即可被診斷。在胸腔鏡下,部分患者表現(xiàn)為腫瘤局限在壁胸膜,而臟胸膜正常,這些極早期MPM患者手術(shù)完全切除率高,且預(yù)后相對(duì)較好。IMIG分期系統(tǒng)將Ⅰ期患者分為ⅠA期(T1aN0M0),ⅠB期 (T1bN0M0),以進(jìn)一步對(duì)Ⅰ期患者采取針對(duì)性治療,并準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者生存時(shí)間。T4表示局部進(jìn)展晚期MPM,一般認(rèn)為是不適合手術(shù)治療,多數(shù)上皮型MPM患者在M1之前,就已經(jīng)進(jìn)展至T4,T4與M1的生存時(shí)間無(wú)顯著性差異,因此IMIG分期系統(tǒng)認(rèn)為T4與M1均屬Ⅳ期。

在IMIG分期系統(tǒng)基礎(chǔ)上,UICC發(fā)布了MPM最新的TNM分期[12-14](表1)。該系統(tǒng)的T分期與IMIG分期系統(tǒng)無(wú)實(shí)質(zhì)性改變,仍將原發(fā)腫瘤局部進(jìn)展分為T1～T4。在N分期,UICC分期系統(tǒng)更加重視區(qū)域淋巴結(jié)概念,將支氣管肺淋巴結(jié)、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)、內(nèi)乳淋巴結(jié)、隔上淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)定義為區(qū)域淋巴結(jié);將非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為M1。對(duì)于部分原發(fā)于壁胸膜和隔胸膜的MPM患者,由于局部腫瘤的直接侵襲,內(nèi)乳淋巴結(jié)受累(N2)可能早于支氣管肺淋巴結(jié)或肺門淋巴結(jié)(N1)轉(zhuǎn)移。因此系統(tǒng)性淋巴結(jié)評(píng)估對(duì)MPM的分期十分重要[15]。現(xiàn)在學(xué)者普遍認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是MPM患者預(yù)后的不良因素,在手術(shù)中也強(qiáng)調(diào)對(duì)縱隔淋巴結(jié)的清掃,但是MPM的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率和轉(zhuǎn)移途徑仍然未知。UICC分期系統(tǒng)對(duì)N的定義與非小細(xì)胞肺癌相似(表1)。與非小細(xì)胞肺癌不同的是,MPM的N1與N2患者的預(yù)后無(wú)顯著性差異(N3患者預(yù)后最差)[16]。在對(duì)MPM的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究不足的情況下,UICC分期暫時(shí)將N1、N2均劃入Ⅲ期,N3劃入 Ⅳ期。這種N分期的目的是為以后MPM淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究制定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn),利于多中心大樣本研究。此分期系統(tǒng)仍將MPM分為4期(表1)。與早期的分期系統(tǒng)相比,UICC制定的TNM分期對(duì)MPM的縱隔內(nèi)侵襲結(jié)構(gòu)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)定更加具體。早期的MPM分期認(rèn)為局限在胸腔內(nèi)的腫瘤均為早期(Ⅰ期或Ⅱ期),胸腔外結(jié)構(gòu)受累則是進(jìn)展期疾病(Ⅲ期或 Ⅳ期);最新的TNM分期認(rèn)為,胸壁、心臟、縱隔和對(duì)側(cè)胸膜受累已是進(jìn)展期疾病(Ⅲ期或 Ⅳ期)。此種分期為MPM的多學(xué)科治療提供了重要參考標(biāo)準(zhǔn):對(duì)于Ⅰ期或Ⅱ期患者采用手術(shù)切除為主的綜合治療;對(duì)于Ⅲ期或 Ⅳ期患者采用以化、放療結(jié)合的綜合治療,避免EPP或P/D過(guò)度治療[15]。UICC分期方法自發(fā)布以來(lái)逐漸得到認(rèn)同,但其臨床應(yīng)用價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究。

目前的TNM分期系統(tǒng)仍有很大局限性,尤其是術(shù)前的準(zhǔn)確臨床分期和N分期類型存在很大爭(zhēng)議。2016年,國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC)發(fā)起了間皮瘤分期計(jì)劃,提供了胸膜間皮瘤數(shù)據(jù)庫(kù),旨在為第8版UICC TNM分期系統(tǒng)提供參考。

IASLC搜集3 519例胸膜間皮瘤,對(duì)于T分期,509例患者只有術(shù)前臨床(clinical,c) T分期,836例患者只有病理(pathologic,p) T分期,642例患者二者均有。根據(jù)目前的TNM分期,術(shù)前臨床T分期進(jìn)展程度越嚴(yán)重,患者的總體生存越差。但是臨床T1a期與T1b期患者的生存無(wú)明顯差異 (HR=0.99,P=0.95);臨床T3期與T4 期患者的生存時(shí)間也無(wú)顯著不同(HR=1.22,P=0.09)。術(shù)后病理T3期與T4期患者的生存具有顯著差異,而術(shù)后病理T分期與其他相鄰類別的患者生存差異并不明顯。值得注意的是,胸膜厚度及腫瘤的大體形狀(結(jié)節(jié)狀增厚/環(huán)狀增厚)與患者生存具有顯著相關(guān)性。因此,IASLC建議將T1a期與T1b期合并為T1期[17]。

該數(shù)據(jù)庫(kù)詳細(xì)分析了MPM患者N分期資料。Kaplan-Meier分析顯示cN0期,cN1期與cN2期患者總體生存無(wú)顯著差異(cN1vs.cN0:HR=1.06,P=0.77;cN2vs.cN1:HR=1.04,P=0.85)。根據(jù)pTNM分期系統(tǒng),pN1和pN2患者的生存時(shí)間顯著短于pN0患者(HR=1.51,P<0.000 1),但是pN1期與pN2期患者的生存時(shí)間并無(wú)明顯差異(HR=0.99,P=0.99)。同時(shí)具有pN1及pN2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比單純pN2期(HR=1.60,P=0.007)及pN0期(HR=1.62,P<0.000 1)患者的預(yù)后更差。因此,IASLC建議將原N1、N2歸為一類(同側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移),胸腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1,原N3重新分類為N2,取消N3分類[18]。

表1 惡性胸膜間皮瘤(MPM) UICC分期Tab 1 UICC staging system for MPM

IASLC數(shù)據(jù)庫(kù)cM1患者的中位總體生存時(shí)間是9.7個(gè)月,局部進(jìn)展期(cT4M0及cN3M0)患者的中位總體生存時(shí)間是13.4個(gè)月,兩者具有顯著差異(P=0.001 3)。通過(guò)對(duì)患者的總體生存進(jìn)行遞歸分析及進(jìn)一步合并生成生存樹(shù),IASLC建立了優(yōu)化TNM分期系統(tǒng):ⅠA期(T1N0),ⅠB期(T2-3N0),Ⅱ期(T1-2N1),ⅢA期(T3N1),ⅢB期(T1-3N2或any T4),Ⅳ期(any M1) (表2)[19]。

IASLC分期系統(tǒng)并不是完美的,比如沒(méi)有深入分析不同轉(zhuǎn)移部位的生存差異,也沒(méi)有探討多點(diǎn)轉(zhuǎn)移與寡轉(zhuǎn)移的預(yù)后區(qū)別。但是該分期系統(tǒng)比UICC分期的患者預(yù)后相關(guān)性更強(qiáng)。而且IASLC的研究證明了胸膜厚度與腫瘤形態(tài)的預(yù)后價(jià)值。因此,IASLC分期系統(tǒng)具有重要的臨床意義。更重要的是,通過(guò)整合29個(gè)國(guó)際研究機(jī)構(gòu)的前瞻性數(shù)據(jù)集(1 566例)及回顧性臨床研究資料(1 953例),IASLC建立了大樣本、多中心的MPM數(shù)據(jù)庫(kù)。該數(shù)據(jù)庫(kù)為MPM的分期提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),將促進(jìn)MPM臨床研究的進(jìn)一步發(fā)展。

MPM的分子生物學(xué)分期MPM患者的生存時(shí)間受多種因素影響,包括病理類型、石棉暴露、全身狀態(tài)、年齡等。TNM分期單純從臨床病理學(xué)角度對(duì)腫瘤分期,因而不能完全準(zhǔn)確預(yù)測(cè)MPM患者的生存。對(duì)于所有腫瘤,局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均是腫瘤生物學(xué)行為的具體表現(xiàn),而癌基因、抑癌基因的遺傳學(xué)或表觀遺傳學(xué)改變才是腫瘤生物學(xué)行為的決定性因素。單純從解剖病理學(xué)對(duì)腫瘤進(jìn)行分期有很大局限性,而研究腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的改變,對(duì)腫瘤進(jìn)行分子生物學(xué)分期才能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腫瘤的生物學(xué)行為,更早地判斷患者預(yù)后。腫瘤分子學(xué)分期不僅可以判斷腫瘤惡性程度,更能預(yù)測(cè)化療、放療的敏感性,從而實(shí)現(xiàn)腫瘤患者的個(gè)體化治療。近年來(lái),腫瘤的基因組和蛋白組改變成為研究熱點(diǎn),腫瘤的特異性驅(qū)動(dòng)基因不斷被鑒定,腫瘤的治療也進(jìn)入個(gè)體化和特異化時(shí)代。

表2 惡性胸膜間皮瘤(MPM) IASLC分期Tab 2 IASLC staging system for MPM

MPM分子生物學(xué)分期尚處于理論研究階段。實(shí)現(xiàn)MPM分子生物學(xué)分期,首先要鑒定它的特異性標(biāo)志物。學(xué)者已經(jīng)鑒定了多種MPM生物學(xué)指標(biāo),例如Mesothelin[20]、PDGFRB[21]、Midkine[22]、CD26[23]和EML4-ALK[24]。這些生物學(xué)指標(biāo)改變揭示了MPM的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制,為MPM的治療提供新的靶點(diǎn)。利用特異性標(biāo)志物可以判斷MPM患者的放化療敏感性,也可以預(yù)測(cè)患者的生存時(shí)間,但應(yīng)用于分子生物學(xué)分期仍需進(jìn)一步研究。

結(jié)語(yǔ)隨著對(duì)MPM研究的不斷深入,分期方法從傳統(tǒng)四分期發(fā)展至國(guó)際規(guī)范的TNM分期。最新的TNM分期為MPM的治療提供了可靠信息,但是預(yù)測(cè)患者生存的特異性和敏感性有待提高。近年來(lái)提出的腫瘤分子分期為MPM的研究指明了方向。目前無(wú)論是單一治療或者綜合治療,MPM的治療效果均不理想[25-26]。MPM的分期、治療相關(guān)的諸多問(wèn)題需要更為深入地多學(xué)科探索?；诜肿由飳W(xué)技術(shù)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究有望進(jìn)一步完善MPM的分期,并為MPM的治療提供有價(jià)值信息。