(1紹興市人民醫(yī)院感染科 紹興 312000; 2 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所 上海 200040)

肺炎克雷伯桿菌(Klebsiellapneumoniae)引起的社區(qū)獲得性感染,最常見(jiàn)的為肺部及泌尿系感染。特定莢膜型肺炎克雷伯菌感染時(shí),患者肝臟更易形成膿腫并導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥:菌血癥、腦膜炎、眼內(nèi)炎以及壞死性筋膜炎等,如出現(xiàn)上述1種或多種并發(fā)癥時(shí)稱(chēng)為肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲綜合征[1]。近年來(lái),亞洲多地報(bào)道了由該細(xì)菌導(dǎo)致的肝膿腫侵襲綜合征,我國(guó)肺炎克雷伯菌感染引起的侵襲綜合征并不罕見(jiàn),近年來(lái)呈增加趨勢(shì),病情進(jìn)展快且預(yù)后差。本文對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院近期收治的10例肺炎克雷伯菌所致肝膿腫侵襲綜合征患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié),結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析此類(lèi)病例的臨床特點(diǎn)和處理方法,以期提高對(duì)肺炎克雷伯菌感染所致肝膿腫侵襲綜合征的認(rèn)識(shí),有助于對(duì)患者進(jìn)行早期及時(shí)治療,盡量降低后遺癥的發(fā)生率。

資 料 和 方 法

一般資料2015年1月至2017年10月,復(fù)旦

大學(xué)附屬華山醫(yī)院共診斷10例肺炎克雷伯菌感染引起的侵襲綜合征患者(排除多次住院患者)。其中女性2例,男性8例,平均年齡47.1歲,8例患者合并糖尿病,2例患者無(wú)基礎(chǔ)疾病。其中病例4是在當(dāng)?shù)芈糜闻郎胶蟀l(fā)病,病例6在歐洲旅游期間發(fā)病,病例8在澳洲旅游期間發(fā)病,其余患者發(fā)病前無(wú)特殊。

檢查方法對(duì)10例患者進(jìn)行影像學(xué)檢查(腹部B超或CT)及眼部檢查(眼底檢查、眼部B超或眶內(nèi)CT)及輔助檢查(血常規(guī))。對(duì)患者的肺穿刺液、肝穿刺液、血液及眼內(nèi)容物等進(jìn)行病原學(xué)檢查,獲取藥敏報(bào)告。

結(jié) 果

臨床癥狀10例患者均是以發(fā)熱起病,短期內(nèi)出現(xiàn)了眼部癥狀如視物模糊,失明等表現(xiàn),還有患者合并有咳嗽、乏力等表現(xiàn)(表1)。肝外侵襲部位最常見(jiàn)為眼睛、血流、肺部、胸膜、心包、腎臟,甚至神經(jīng)受累等。

表1 10例患者臨床表現(xiàn)和輔助檢查T(mén)ab 1 Clinical manifestations and auxiliary examination of 10 patients

T2DM:Type 2 diabetes mellitus;WBC:White blood cell;CRP:C-reactive protein.

影像學(xué)檢查10例患者在腹部B超或CT上均有膿腫的表現(xiàn),多個(gè)患者合并有肺膿腫、胸腔積液等表現(xiàn)(表3)。

眼部相關(guān)檢查10例患者均出現(xiàn)程度不等的眼底視網(wǎng)膜滲出、出血、剝離,晶狀體混濁,眼部B超或眶內(nèi)CT可發(fā)現(xiàn)眼球內(nèi)緣梭形稍高密度,視網(wǎng)膜脫離等。

輔助檢查6例患者出現(xiàn)白細(xì)胞明顯升高,8例患者中性粒細(xì)胞升高明顯,5例患者血小板下降明顯,2例患者血小板升高明顯,9例患者超敏C反應(yīng)蛋白升高明顯(表1)。

病原學(xué)檢查及藥敏報(bào)告10例患者均有病原學(xué)依據(jù)(表2):其中3例在肺穿刺液培養(yǎng)中可見(jiàn)肺炎克雷伯菌,2例在肝穿刺膿液培養(yǎng)可見(jiàn)該菌,4例多次血培養(yǎng)均可見(jiàn)該菌;其中1例同時(shí)在血和眼內(nèi)容物培養(yǎng)到該菌,1例在眼內(nèi)容物二代測(cè)序中檢出。病例4因常規(guī)培養(yǎng)未檢出致病菌而無(wú)藥敏報(bào)告,另有3例患者的肺炎克雷伯菌為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum β-lactamase,ESBL),對(duì)亞胺培南、替加環(huán)素、阿米卡星等抗菌藥物的敏感性較好,而對(duì)大部分β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的耐藥率較高,6例非產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌對(duì)一、二代頭孢菌素的耐藥率較高,對(duì)氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、頭霉素類(lèi)、含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類(lèi)及碳青霉烯類(lèi)的耐藥率相對(duì)較低。

表2 肺炎克雷伯菌的藥敏報(bào)告Tab 2 Drug susceptibility report of Klebsiella pneumoniae

(1)The patient who had multiple blood culture reports recorded the drug sensitivity report of the first blood culture.(2)The pathogen was detected by the second sequencing,so there was no drug sensitivity report.(3)The susceptibility results of the blood and eye contents culture were the same.R:Resistance;S:Sensitivity;I:Intermediation;-:Negative;+:Positive.

治療及預(yù)后10例患者病初均靜脈使用抗菌藥物(表3),以三代頭孢、β內(nèi)酰胺類(lèi)酶抑制劑或碳青霉烯類(lèi)藥物為主,其中8例患者聯(lián)合使用了氨基糖苷類(lèi)或喹諾酮類(lèi)藥物,后期序貫口服藥物。9例患者經(jīng)過(guò)治療后好轉(zhuǎn),1例患者因合并多臟器功能衰竭而死亡。

表3 10例患者的影像學(xué)表現(xiàn)和治療Tab 3 Imaging and treatment of 10 patients

CFZ:Cefazolin;AMK:Amikacin;PIP:Piperacillin;CXM:Cefuroxime;CTX:Cefotaxime;CAZ:Ceftazidime;CFP:Cefoperazone;CIP:Ciprofloxacin;CRO:Ceftriaxone;LVX:Levofloxacin;TZP:Piperacillin tazobactam;AMC:Amoxicillin/clavulanate potassium;ATM:Aztreonam;IMP:Imipenem;MER:Meropenem;CFS:Cefoperazone sulbactam.

討 論

肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫首先在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)報(bào)道,隨后在新加坡、中國(guó)香港和韓國(guó)等亞洲多地報(bào)道出由該菌引起的肝膿腫侵襲綜合征,并逐漸成為一種全球性的疾病。有文獻(xiàn)將與人類(lèi)多臟器侵襲性感染有關(guān)的肺炎克雷伯菌株定義為高毒力血清型肺炎克雷伯菌(highly virulence serotypeKlebsiellapneumoniae,hvKP),hvKP是患有糖尿病的亞裔患者肝膿腫的主要病原,可能與亞洲人群的糞便中該細(xì)菌的高負(fù)荷量有關(guān)[2]。hvKP雖然毒力強(qiáng)但對(duì)大部分抗菌藥物敏感,這種現(xiàn)象可能與其很難獲得耐藥相關(guān)的質(zhì)粒,或者耐藥基因與毒力基因的不兼容性有關(guān)。本文報(bào)道10例患者均有肝膿腫及肝外侵襲表現(xiàn),且均并發(fā)眼內(nèi)炎致患眼失明或視力減退,部分病例合并有肺膿腫、血流感染、心包積液等。

肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲綜合征的發(fā)病率為3.5%～20.0%,總體預(yù)后尚可,死亡率為2.8%～10.8 %[3]。其發(fā)病機(jī)制不明,可能的機(jī)制包括宿主胃腸道黏膜保護(hù)屏障破壞,正常定植菌的播散、口咽定植菌的吸入,直接膽源性播散和血源性傳播。宿主的危險(xiǎn)因素包括免疫受損(如糖尿病、嗜酒、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病和糖皮質(zhì)激素的治療)。肝硬化、既往肝膿腫病史和尿路結(jié)石可能已是其危險(xiǎn)因素。既往肝膿腫引起肝臟結(jié)構(gòu)和肝膽管系統(tǒng)的血流變化,損傷Kupper’s細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致肝膿腫。也有研究認(rèn)為流行地區(qū)旅行或暴露史也是一個(gè)危險(xiǎn)因素,如我們的病例全部是亞洲血統(tǒng),其中病例6和病例8均為在國(guó)外旅游時(shí)發(fā)病。6個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素可以預(yù)測(cè)肺炎克雷伯菌肝膿腫嚴(yán)重并發(fā)癥[4]:血小板減少癥(<150×109/L);堿性磷酸酶> 300 U/L;膿腫內(nèi)氣腔形成;急性生理和慢性健康評(píng)估Ⅱ評(píng)分(APACHE Ⅱ)>40;初始治療使用頭孢唑啉(而不是廣譜頭孢菌素);延遲引流。我們的10例患者中8例患者伴有糖尿病,其中5例出現(xiàn)明顯的血小板減少,外院使用一、二代頭孢菌素可能也是引起侵襲性綜合征的原因。也有研究發(fā)現(xiàn)APACHE Ⅱ評(píng)分≥20,急性呼吸衰竭和休克是任何部位轉(zhuǎn)移性感染的最大陽(yáng)性預(yù)測(cè)因子;APACHEⅡ評(píng)分≥16,轉(zhuǎn)移性感染、感染性休克、急性呼吸衰竭、需要機(jī)械通氣和影像學(xué)上的氣腔形成是死亡的顯著預(yù)測(cè)因子,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)膿腔引流是死亡的保護(hù)因子[5]。

最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處感染癥狀是眼內(nèi)炎,腦膜炎和腦膿腫,其他的癥狀包括腰椎感染和脊髓炎、關(guān)節(jié)盤(pán)炎、膿毒性肺栓塞、肺膿腫、腎膿腫、壞死性筋膜炎、頸部膿腫、中耳炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、前列腺膿腫、門(mén)靜脈炎和腰大肌膿腫。感染性眼內(nèi)炎主要通過(guò)血源性播散,眼部癥狀一般出現(xiàn)在細(xì)菌性肝膿腫診斷之后的48～72 h[6],也有可能這些感染和并發(fā)癥在發(fā)病時(shí)已經(jīng)存在,無(wú)論是否已經(jīng)使用抗生素,都是不可預(yù)防的。出現(xiàn)眼內(nèi)炎癥狀的患者需要引起高度的重視,因?yàn)榘Y狀往往是細(xì)微的,容易被忽視,視力預(yù)后往往較差。這可能與眼部組織血管少,血供不豐富,炎癥吸收困難有關(guān);在疾病早期可能已經(jīng)出現(xiàn)了晶狀體的破壞、眼內(nèi)壓升高和視網(wǎng)膜的脫離等。

肺炎克雷伯菌的莢膜多糖抗原與其致病力有關(guān),共分為78個(gè)血清型,不同莢膜血清型之間毒力有差異,K1、K2、K5、K16、K20、K54、K57和KN1被認(rèn)為是高毒力的莢膜血清型,其中K1是公認(rèn)的毒力最強(qiáng)且最常見(jiàn)的莢膜血清型,尤其在糖尿病患者中最常見(jiàn),高毒力性莢膜血清型在多個(gè)位點(diǎn)引起破壞性、侵襲性轉(zhuǎn)移感染[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道,肺炎克雷伯菌的莢膜血清型與肝外侵襲臨床表現(xiàn)和預(yù)后并無(wú)相關(guān)性[3],故僅憑臨床表現(xiàn)難以區(qū)分致病菌是否高毒力血清型。在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū),肺炎克雷伯菌的K1和K2基因型一般與magA和rmpA基因伴存[8],這些基因引起高黏液表型的毒力增加,且體外對(duì)抗巨噬細(xì)胞的吞噬作用增加,從而增加了轉(zhuǎn)移感染的風(fēng)險(xiǎn)。Tan等[9]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性膿毒性并發(fā)癥通常是由血清型K1或K2引起的。肝膿腫侵襲綜合征以社區(qū)獲得性居多,一般是單種細(xì)菌所致的感染。菌株血清型可為患者總體預(yù)后提供參考。因本研究中患者發(fā)病分散,病原學(xué)數(shù)據(jù)多由外院獲得,故無(wú)法進(jìn)一步分析其表型、血清型、基因型及菌株毒力實(shí)驗(yàn)等。

在亞洲,頭孢菌素是治療肺炎克雷伯菌肝膿腫的最主要藥物;在美國(guó),抗感染治療更傾向于聯(lián)合使用抗菌藥物。社區(qū)獲得性肺炎克雷伯菌很少產(chǎn)ESBL,本研究10例患者中3例培養(yǎng)的肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL,因此靜脈三代頭孢菌素為治療非產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲綜合征的首選,其在腦脊液和玻璃體內(nèi)可以快速達(dá)到治療濃度。而碳青霉烯類(lèi)抗生素是產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌的首選藥物,本組8例患者進(jìn)行了聯(lián)合治療?？垢腥镜寞煶桃蛉硕?通常單發(fā)膿腫2～4周,多發(fā)膿腫6周左右[10]。早期應(yīng)考慮玻璃體內(nèi)使用抗生素,而不是單獨(dú)靜脈應(yīng)用抗菌藥物。除經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療外,引流是肝膿腫的主要治療策略,除非有多個(gè)微膿腫,在這種情況下,細(xì)針穿刺術(shù)對(duì)診斷和治療均有意義。對(duì)于APACHE II評(píng)分≥15的患者,積極的肝切除術(shù)比傳統(tǒng)的經(jīng)皮穿刺引流效果更好[11]?？偗煶掏ǔＪ且鞒晒蠼Y(jié)合靜脈抗生素治療3～4周,持續(xù)引流1～2周,當(dāng)引流物培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰,或引流量<5 mL/天持續(xù)3～5天,且體溫正常后可以考慮夾閉或拔除引流管。

文獻(xiàn)回顧表明,有眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的糖尿病患者,尤其是亞洲血統(tǒng)的患者,早期診斷時(shí)需要考慮侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征的可能。有眼部癥狀的細(xì)菌性肝膿腫患者或肺炎克雷伯菌敗血癥的患者早期應(yīng)進(jìn)行眼科篩查。其他部位轉(zhuǎn)移性疾病的篩查應(yīng)以臨床為依據(jù),通過(guò)動(dòng)態(tài)影像學(xué)觀察,立即和重復(fù)細(xì)菌培養(yǎng)并進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)。有條件者可進(jìn)行血清分型、細(xì)菌相關(guān)毒力因子檢測(cè),明確診斷后應(yīng)盡早充分引流。早期診斷和適當(dāng)治療有助于預(yù)防災(zāi)難性轉(zhuǎn)移并發(fā)癥、最小化后遺癥和改善最終臨床結(jié)局。