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(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科 上海 200040)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一種罕見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL),不足全部NHL的1%。2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將PCNSL定義為病變局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤,其發(fā)生部位包括腦實(shí)質(zhì)、脊髓、眼和顱神經(jīng)[1]。90%以上PCNSL的病理類型為彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)[2]。與系統(tǒng)性DLBCL相比,其臨床表現(xiàn)、治療有較大差異,預(yù)后普遍較差。過去使用全顱放療治療PCNSL時,患者的總生存期(overall survival,OS)為12～18個月,但是隨著對PCNSL的認(rèn)識逐漸發(fā)展,著重使用可以透過血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)的藥物后,目前一般認(rèn)為其OS可以達(dá)到3～4年[3]?，F(xiàn)在公認(rèn)的治療初發(fā)PCNSL患者的首選方案是以大劑量甲氨喋呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)為基礎(chǔ)的方案,可分別聯(lián)合其他靶向藥物及化療藥物,包括利妥昔單抗(rituximab,R)、阿糖胞苷、替莫唑胺等[4]。PCNSL治療時MTX聯(lián)合藥物的選擇常參照以下兩點(diǎn):對BBB的滲透力和對系統(tǒng)性淋巴瘤的療效。一般認(rèn)為R作為CD20的單克隆抗體,由于其為相對分子質(zhì)量較大,其透過BBB到達(dá)腦脊液濃度很低,但PCNSL患者早期可能BBB的完整性受到破壞,而R在系統(tǒng)性DLBCL中可以有效改善患者的預(yù)后[5-8]。但迄今為止,HD-MTX聯(lián)合R治療PCNSL療效的研究尚未達(dá)成一致結(jié)論。

資 料 和 方 法

患者資料收集2012年1月1日至2015年12月31日期間于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院診治的初發(fā)PCNSL患者資料,其中初發(fā)時單獨(dú)使用HD-MTX和HD-MTX聯(lián)合R進(jìn)行治療的患者共73例符合本研究的入組標(biāo)準(zhǔn)?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)為:上述期間初次確診為PCNSL;HIV陰性,且明確無其他免疫功能缺陷疾病;有明確的組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)病理和免疫酶標(biāo)證據(jù);免疫酶標(biāo)CD20表達(dá)陽性;其所用化療方案符合研究的目標(biāo)方案,且至少完成3個以上療程。病理標(biāo)本均由手術(shù)或多模態(tài)影像導(dǎo)航定向穿刺活檢術(shù)獲取。所有患者在確診前及化療后,均有影像學(xué)檢查隨訪顱內(nèi)病灶變化,包括PET-CT、增強(qiáng)MRI和/或CT。所有患者均依據(jù)2008年WHO血液和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[1]。綜合參考文獻(xiàn)中對于NHL中使用R的指導(dǎo)意見,在HD-MTX+R組的患者化療前均進(jìn)行乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)標(biāo)志物的檢測,若乙肝表面抗原(hepatitis B surfaceantigen,HBsAg)陰性,則在使用R治療期間嚴(yán)密監(jiān)測乙肝病毒標(biāo)志物;若HBsAg和/或核心抗體(HBc antibody,HBcAb)陽性,則檢測HBV-DNA的滴度,若滴度≥103,使用拉米夫定或恩替卡韋治療直至滴度降至<103,再開始使用R;若HBV-DNA的滴度<103,則在使用R治療期間嚴(yán)密觀察HBV-DNA的滴度及乙肝標(biāo)志物[9-11]。

分組和化療方案本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn),進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。73例患者根據(jù)所采用的化療方案分成2組。HD-MTX+R組38例患者,接受HD-MTX聯(lián)合R化療(經(jīng)靜脈給藥劑量:MTX 3 g/m2,R 375 mg/m2);HD-MTX組35例患者,接受HD-MTX化療方案(經(jīng)靜脈給藥劑量:MTX 3 g/m2)。MTX在3 h內(nèi)輸注完畢。給予 MTX 治療前先予患者水化(2 000～3 000 mL/d)和尿液堿化。四氫葉酸鈣解救總量必須大于MTX量的1%,一般可采用6～12 mg,q6h,肌肉注射?；熃Y(jié)束后,繼續(xù)給予水化、堿化3天。在大劑量MTX結(jié)束即刻、24 h、48 h和72 h抽取靜脈血,進(jìn)行血藥濃度測定?；熼g隔時為3周,如患者出現(xiàn)不能接受的毒性反應(yīng)則予以更改治療方案。

療效評估療效評價參考國際原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤合作組(International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group,IPCG)的PCNSL治療反應(yīng)評價共識標(biāo)準(zhǔn)[12],包括完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、病情進(jìn)展(progressive disease,PD)和病情穩(wěn)定(stable disease,SD)。所有患者至少完成3個以上化療療程。3次化療后,達(dá)到CR的患者繼續(xù)原方案鞏固治療3～5個療程,PR患者繼續(xù)原方案化療或更換化療方案,SD或PD患者則接受放療。6個療程未獲得CR患者亦接受放療。

不良反應(yīng)評估治療過程中的不良反應(yīng)根據(jù)美國國家癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0 版(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0,CTCAE v4.0)進(jìn)行評估,對入組患者每次化療單獨(dú)進(jìn)行不良反應(yīng)的評估。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法根據(jù)隨訪資料,計(jì)算兩組的緩解率及生存率等。OS定義為從患者確診到死亡或最后一次隨訪時間。PFS定義為從患者確診到疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展或最后一次隨訪的時間。無復(fù)發(fā)生存率(recurrence free survival rate,RFSR)定義為相應(yīng)時間內(nèi)緩解的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的比例。使用Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析,使用Kaplan-Meier曲線進(jìn)行生存分析,使用Cox回歸進(jìn)行多因素分析。雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,將單因素分析中對OS或PFS的影響因素中差異達(dá)到P<0.1的因素納入多因素分析。使用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較兩組間定量檢測因子水平的表達(dá)差異,使用χ2檢驗(yàn)行定性數(shù)據(jù)比較。State (12.0版本)和GraphPad Prism (6.0版本)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

結(jié) 果

患者特征73例患者隨訪截止日期為2015年12月31日,中位隨訪時間為47個月。有4例患者由于聯(lián)系方式變更而失訪,其中HD-MTX組1例,HD-MTX +R組3例。

73例患者的中位年齡為56歲(36～75歲)。分別利用KPS和ECOG評分對其功能狀態(tài)進(jìn)行評估。對患者進(jìn)行KPS評分后,結(jié)果如下:≥80分36例(占49.3%);50～79分19例(占26%);<50分18例(占24.6%),無0分和100分的患者。對患者進(jìn)行ECOG評分后,結(jié)果如下:>1分35例(占47.9%);≤1分38例(占52。1%)。所有患者均接受血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase ,LDH)檢測,27例(36%)患者的血清LDH水平升高。在50例接受了腰椎穿刺術(shù)的患者中,29例患者(58%)腦脊液中蛋白(cerebrospinal fluid protein,CSF protein)含量升高。44例(60.2%)患者有腦深部區(qū)域受累(即包括基底節(jié)、胼胝體、側(cè)腦室旁、腦干和/或小腦)。18例(24.7%)例患者術(shù)前接受了全顱腦放射治療(whole brain radiotherapy,WBRT),而14例(19.2%)例患者術(shù)后接受了WBRT。對于病理檢驗(yàn)方法,36例(49.3%)患者采取手術(shù)切除的方式,37例(50.7%)患者采取多模態(tài)影像導(dǎo)航定向穿刺活檢術(shù)的方式。表1提示兩組患者的臨床特征之間無明顯差異。

兩組的治療結(jié)果(表2)中,HD-MTX+R組共38例患者,3次化療后,27例CR,1例PR,1例SD,9例PD;完成6次化療后,32例CR,6例PD。HD-MTX組共35例患者,3次化療后,25例CR,4例PR,3例SD,3例PD;完成6次化療后,29例CR,6例PD(3周期后,9例PD患者行放療,其中有3例患者經(jīng)放療后獲得CR)。兩組的緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療結(jié)果73例患者(除4名失訪患者外)中位OS為47個月,生存曲線如圖1所示。

表1 PCNSL患者的臨床特征Tab 1 Characteristics of patients with PCNSL

圖1 PCNSL患者的生存曲線Fig 1 Overall survival in patients with PCNSL

分別分析兩組OS和PFS,HD-MTX +R組和HD-MTX組中位OS分別為53和27個月(χ2=3.95,P=0.046);中位PFS分別為44和17個月(χ2=5.42,P=0.02)?？紤]到兩組緩解率之間無明顯差異,而OS和PFS之間差異明顯,因此我們進(jìn)一步分析緩解率、無復(fù)發(fā)生存率(recurrence free survival rate,RFSR)之間的差異,結(jié)果見表2、表3。

根據(jù)國際結(jié)外淋巴瘤研究組(International Extra nodal Lymphoma Study Group,ISLSG)的研究,目前對于PCNSL的預(yù)后判斷主要包括5個獨(dú)立的影響因子:年齡、ECOG評分、血清LDH水平、腦脊液蛋白含量、腦深部區(qū)域累及[13]。但是否行全顱放療以及對手術(shù)方式的選擇,這兩個影響治療方案的因素對于預(yù)后的影響一直存在爭議[14-16]。因此我們對這些預(yù)后因素進(jìn)行分析,得到了中位OS和PFS的結(jié)果(表4)。

圖2HD-MTX+R和HD-MTX治療組患者的OS和PFS生存曲線
Fig2Progression-freesurvival(PFS)andoverallsurvival(OS)inpatientstreatedwithHD-MTX+RandHD-MTX

A:PFS stratified by elevated LDH levels or not;B:OS between KPS≥80 and KPS<80;C:OS stratified by elevated CSF protein levels or not;D:OS stratified by achieving completed response (CR) or not.

圖3各組生存曲線比較
Fig3Comparisonofsurvivalcurvesofeachgroup

可見血清LDH水平、KPS評分、腦脊液蛋白水平、3個療程后對化療的反應(yīng)對預(yù)后的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而年齡、ECOG評分、腦深部累及對于PCNSL患者的預(yù)后的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不明顯?；熓欠衤?lián)合全顱放療及手術(shù)方式(全部切除vs.活檢)的選擇對患者的OS和PFS的影響差異也無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)以上結(jié)果,對于可能對預(yù)后有影響的因素:HD-MTX是否聯(lián)合R、血清LDH水平、KPS評分、CSF蛋白水平、3個療程的評估中治療方案的作用再進(jìn)行多因素分析,Cox回歸分析的結(jié)果顯示,HD-MTX是否聯(lián)合R、R血清LDH水平升高是其獨(dú)立危險因素(表5)。

表2 HD-MTX+R和HD-MTX組患者的緩解率比較Tab 2 Comparison of remission rate in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX

表3 HD-MTX+R和HD-MTX組患者的1～3年RFSR比較Tab 3 Comparison of 1-to 3-year recurrence free survival rate (RFSR) in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX

表4 PCNSL患者臨床預(yù)后的單因素分析Tab 4 Univariate analysis of the prognostic factors for PCNSL patients

表5 PCNSL患者臨床預(yù)后的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of the prognostic factors for PCNSL patients

根據(jù)CTCAE v4.0分級標(biāo)準(zhǔn),對入組患者每次化療單獨(dú)進(jìn)行不良反應(yīng)的評估?？紤]加用R是否增加治療的不良反應(yīng),我們重點(diǎn)關(guān)注以下幾個方面:貧血、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少伴感染、血小板減少、病毒感染(帶狀皰疹、口唇皰疹等)、乙型肝炎、免疫球蛋白下降、肝功能損害、腎功能損害、消化道反應(yīng)、黏膜炎、過敏。結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要以MTX常見的不良反應(yīng)如肝功能損害、腎功能損害、血小板減少發(fā)生率較高,加用R可能引起的病毒感染、乙型肝炎、黏膜炎、過敏等不良反應(yīng)的發(fā)生率并不高,且兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表6)。

表6 HD-MTX+R和HD-MTX組患者不良反應(yīng)的比較Tab 6 Comparison of chemotherapy toxicity in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX [n (%)]

討 論

最新的報告提示,PCNSL約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的2.2%[1,17]。1980—1990年,PCNSL的發(fā)病率(尤其年輕的艾滋病患者)在持續(xù)上升[18-19]。在老年患者中PCNSL的發(fā)病率繼續(xù)上升,這意味著目前大部分患者來自免疫正常的人群[20-21]。目前大部分研究都認(rèn)為治療PCNSL首選方案為全身化療,一線化療方案是以可透過BBB的MTX為主的方案[8,22]?；仡櫸墨I(xiàn)發(fā)現(xiàn),雖然不同的研究中分別提出KPS和PS可以作為判斷PCNSL患者預(yù)后的因素,但KPS評分較PS評分更具有判斷預(yù)后的價值[13,23]。相比其他研究,本研究中血清LDH水平和腦脊液蛋白水平顯示了較好的預(yù)后提示價值。既往研究中,關(guān)于何時評估化療療效的研究較少,而適時地評估療效對于后續(xù)化療的意義重大,本研究提出以3次化療后對患者進(jìn)行化療效果的評估,而評估結(jié)果對于預(yù)后判斷是有意義的。

在DLBCL的推薦治療方案中,認(rèn)為R-CHOP (cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisolone)方案是一線化療方案?？紤]到PCNSL的大部分病理類型為DLBCL,因此曾經(jīng)有研究擬使用CHOP方案聯(lián)合放療的治療PCNSL,但結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHOP聯(lián)合放療不能提高患者生存率。原因可能是藥物的代謝產(chǎn)物不能透過BBB,無法在腫瘤組織達(dá)到有效的血藥濃度[24-25]。因此普遍認(rèn)為治療PCNSL需要采用能透過BBB的藥物。而MTX濃度達(dá)到1.5 g/m2時可以相對安全地通過靜脈透過BBB在腦脊液內(nèi)達(dá)到治療濃度?；诨仡櫺曰蚯罢靶缘难芯拷Y(jié)果,MTX被認(rèn)為是目前PCNSL治療中最有效最重要的藥物。不同的研究中靜脈使用MTX的劑量為1～8 g/m2,目前沒有明確證據(jù)提示有劑量-效應(yīng)關(guān)系。按照文獻(xiàn)推薦,MTX需要在3 h內(nèi)靜脈快速滴注,且劑量超過3 g/m2,才能在腦脊液中達(dá)到治療濃度[26]。一個多中心Ⅱ期臨床研究中對25例患者使用HD-MTX單藥治療,通過每14天1次注射誘導(dǎo)緩解后每月1次注射維持治療12個月,得到的完全緩解率(CRR)為52%,總體響應(yīng)率(ORR)為74% ,PFS中位數(shù)為12.8個月,中位OS 55.4個月[27]。在另一個多中心試驗(yàn)中,37位患者接受最多6個周期的HD-MTX的治療,結(jié)果較其他研究差,顯示CRR為30%,中位PFS是10個月,中位OS為25個月,也低于其他研究為[25-28]。相似的HD-MTX單藥治療的研究得出的結(jié)果介于這兩個結(jié)果之間。但化療的不良反應(yīng)也隨著MTX劑量的增加而增加,尤其是神經(jīng)系統(tǒng)毒性最為顯著(最常見的是腦白質(zhì)病變)[29-30]。

一般認(rèn)為,對于PCNSL患者采取聯(lián)合化療可能可以取得更高的緩解率和更長的生存期。而選擇聯(lián)合使用的藥物一般也選擇可以透過BBB的藥物,如NCCN推薦的替莫唑胺(temozolomide),阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C),伊達(dá)比星(idarubicin,IDA)、替尼泊苷(teniposide,Vm26)等。

利妥昔單抗是抗CD20嵌合抗體,應(yīng)用于DLBCL中,認(rèn)為可以改善預(yù)后,延長PFS和OS。2006年被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于DLBCL。而對于使用R是否可以改善PCNSL患者的預(yù)后,不同研究的結(jié)果并不一致(表7)。最大的爭議來自于R是否可以透過BBB,2003年的一項(xiàng)研究對4例患者行靜脈注射R,檢測靜脈中R和腦脊液中R的濃度,發(fā)現(xiàn)腦脊液中R的濃度大約是靜脈中的0.1%,雖然這提示有少量的R可以透過BBB,但效果如何仍未知[31]。有小樣本的回顧性研究認(rèn)為加用R不能改變患者OS和PFS,或者結(jié)果有差異,但不能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Birnbaum等[7]的數(shù)據(jù)均認(rèn)為加用R可以提高CR,但是OS和PFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2014年Johns Hopkins大學(xué)的研究人員對于1995—2012年接受HD-MTX的54例患者和2008—2012年接受HD-MTX+R的27例患者進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)HD-MTX組的CR率是36%,而HD-MTX+R組的CR率是73%;HD-MTX組的中位PFS和中位OS是4.5個月和16.3個月,而HD-MTX+R組的中位PFS是26.7個月,患者獲得CR后持續(xù)1年每月使用R可以減少患者的復(fù)發(fā)[32]。Madle等[33]的研究認(rèn)為加用R的效果是更和緩的,沒有明顯延長PCNSL患者的PFS,但是可以延長OS。Kansara等[34]對86例患者進(jìn)行回顧性研究時發(fā)現(xiàn),HD-MTX組和HD-MTX+R組相比OR率和CR率沒有明顯差異,而中位OS和中位PFS之間雖然有差異,但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Rubenstein等[35]對PCNSL患者行HD-MTX化療后使用鞘內(nèi)注射R維持治療,認(rèn)為可以明顯延長緩解期。但是鞘內(nèi)注射R會有寒戰(zhàn)、四肢麻木等不良反應(yīng)。Chamberlain等[36-37]的研究認(rèn)為鞘內(nèi)注射R可以提高其在顱內(nèi)的藥物濃度,對治療復(fù)發(fā)難治的PCNSL患者有效。目前以HD-MTX為基礎(chǔ)聯(lián)合R的化療方案中,R-MVP [rituximab,methotrexate (3.5 g/m2),procarbazine,and vincristine]顯示了最好的療效,CR率最高可以達(dá)到79%,而中位OS可以達(dá)到79.2個月,中位PFS可以達(dá)到39.6個月。而且認(rèn)為更高劑量的R (500 mg/m2)的效果更優(yōu)[22]。其他聯(lián)合R的化療方案也顯示出較好的療效[38]。

表7 近期聯(lián)合R治療PCNSL的研究Tab 7 Recent studies of treatments combined with R for PCNSL

我們的研究結(jié)果顯示,HD-MTX+R組與HD-MTX組的CR率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而兩組的OS和PFS的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在納入了5個對于預(yù)后有影響的因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析后,發(fā)現(xiàn)HD-MTX+R組與HD-MTX組患者的OS和PFS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于患者PFS延長可能與是否復(fù)發(fā)有關(guān),對兩組的1年、2年、3年RFSR進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)也有差異,尤其是2年和3年的差異比較明顯,但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與樣本量較小及觀察時間較短有關(guān)。

隨著臨床上使用R的研究增多,許多研究也注意到R可能引起的不良反應(yīng),如過敏、病毒感染、免疫球蛋白下降等,但本文中兩組間不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差異[39]。PCNSL患者的治療中加用R后不良反應(yīng)的發(fā)生率也在可控范圍內(nèi)。

根據(jù)以上研究結(jié)果,我們認(rèn)為MTX聯(lián)合利妥昔單抗可以有效延長PCNSL患者的生存期。但是藥物的最適劑量等還有待于更大樣本量的前瞻性臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步研究確定。