李慧臻,李柏良,李子葉,占 萌,陸婧婧,霍貴成

(東北農(nóng)業(yè)大學,乳品科學教育部重點實驗室,黑龍江哈爾濱 150030)

乳酸桿菌(Lactobacillus)是不產(chǎn)生芽孢的革蘭氏陽性菌,具有耐酸性,通常最適的pH是5.5～6.2,最適的生長溫度是30～40 ℃。乳酸桿菌的細胞形狀有很多,包括長狀、細長狀、彎曲狀、短桿狀和棒形球桿狀,一般會形成鏈[1]。從哺乳動物消化系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)中,分離得到了大量的乳酸桿菌,主要包括植物乳酸桿菌(Lactobacillusplantarum)、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillusacidophilus)、唾液乳酸桿菌(Lactobacillussalivarius)、詹氏乳酸桿菌(Lactobacillusjensenii)、短乳酸桿菌(Lactobacillusbrevis)、乳酸乳桿菌(Lactobacilluslactis)和干酪乳酸桿菌(Lactobacilluscasei)等[2]。大量的乳酸桿菌不僅有調(diào)整人體內(nèi)微生態(tài)平衡[3]、降膽固醇[4]和降血糖[5]等功能,還有防止有害微生物的侵襲和抑制腫瘤的發(fā)生及生長等作用[6]。

癌癥是當下危害人類健康且導致人類死亡的最常見的疾病之一,是人類第二大死亡原因,2015年就造成了880萬人的死亡[7]。隨著我國人們生活節(jié)奏的加快以及社會壓力的增大,人們的作息時間和飲食習慣越來越不規(guī)律,從而造成了我國癌癥的發(fā)病率和死亡率愈來愈高。有研究顯示,我國2000年至2011年間診斷出的腫瘤患者數(shù)量明顯增加,并且2010年腫瘤患者死亡人數(shù)占總體死亡人數(shù)的23.82%[7]。目前,腫瘤治療主要采用手術、放療和化療等綜合性治療手段,主要目的是暫時減輕病人的痛苦,延長患者的生存期,但是化療藥物具有很大的毒副作用,可使患者產(chǎn)生惡心嘔吐、口干舌燥、食欲不振、白細胞減少和毛發(fā)脫落等現(xiàn)象,治療效果不佳。乳酸桿菌在全球范圍內(nèi)被認為是GRAS(generally regarded as safe)等級的食品微生物,具有無毒、無污染、無致癌性以及無致病性等優(yōu)點,作為胃腸道和生殖道的益生菌,不但能夠產(chǎn)生抗腫瘤活性的代謝產(chǎn)物,抑制致癌物質(zhì)的生成,而且還可以激活機體的體液免疫系統(tǒng)和細胞免疫系統(tǒng),使機體產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)和白細胞介素(IL)等細胞因子,誘導腫瘤細胞凋亡,從而增強機體的抗腫瘤免疫反應。因此,深入研究乳酸桿菌在預防和治療腫瘤方面的作用具有極其重要的意義,本文主要綜述了乳酸桿菌對多種腫瘤的抑制作用以及乳酸桿菌的抗腫瘤作用機制。

1 乳酸桿菌對多種腫瘤的抑制作用

乳酸桿菌廣泛的分布在人體的消化系統(tǒng)以及泌尿生殖系統(tǒng)中,并且表現(xiàn)出對多種腫瘤的抑制作用。

1.1 乳酸桿菌對結腸癌的抑制

近年來,世界上結腸癌的發(fā)病率和死亡率急劇上升,已經(jīng)成為世界上常見的惡性腫瘤之一,研究人員進行的大量研究已經(jīng)證實,乳酸桿菌對結腸癌有明顯的抑制作用。Sakatani等[8]研究發(fā)現(xiàn)短乳桿菌8803(Lactobacillusbrevis8803)產(chǎn)生的多聚磷酸鹽(polyphosphate,poly P)能夠通過激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路,誘導結腸癌SW620細胞凋亡,從而抑制結腸癌的發(fā)生,并且小鼠小腸原代培養(yǎng)細胞的活力不受poly P處理的影響,說明poly P對正常腸細胞的毒性較小。萬瑩[9]研究乳酸桿菌發(fā)酵液對人結腸癌SW620細胞的作用發(fā)現(xiàn),乳酸桿菌發(fā)酵液能引起SW620細胞周期分布的改變,使細胞周期滯留在S期,阻礙其DNA的復制,從而發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長和增殖的作用,乳酸桿菌發(fā)酵液還可以上調(diào)促凋亡蛋白Caspase-3的表達,降低抑制凋亡蛋白Bcl-2的表達,進而誘導SW620細胞凋亡。Elfahri等[10]在使用瑞士乳桿菌ASCC953(LactobacillushelveticusASCC953)、瑞士乳桿菌ASCC474(LactobacillushelveticusASCC474)、瑞士乳桿菌ASCC1188(LactobacillushelveticusASCC1188)和瑞士乳桿菌ASCC1315(LactobacillushelveticusASCC1315)發(fā)酵脫脂牛奶過程中,發(fā)現(xiàn)了具有抗結腸癌作用的生物活性化合物。Tiptirikourpeti等[11]在鼠結腸癌CT26細胞和人結腸癌HT29細胞中添加干酪乳桿菌ATCC393(LactobacilluscaseiATCC393),然后對結腸癌細胞活力進行測定,發(fā)現(xiàn)干酪乳桿菌ATCC393的濃度越大,作用時間越長,其抗結腸癌細胞增殖作用越明顯,檢測到與109CFU/mL干酪乳桿菌ATCC393孵育24 h的結腸癌細胞活力明顯降低(HT29細胞活力降低了78%,CT26細胞活力降低了52%)。Zakuan[12]研究植物乳桿菌細菌素UL4對結直腸癌的作用時發(fā)現(xiàn),UL4使IFN-γ、TNF-α、IL-12和IL-5的分泌增加,對結直腸癌細胞的生長具有顯著的抑制作用。

1.2 乳酸桿菌對膀胱癌的抑制

用卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin,BCG)滴注是治療膀胱癌的標準方法,但它有30%～50%的無應答率,并且還有許多副作用,而乳酸桿菌無毒副作用,可以抑制膀胱癌的惡化,延緩疾病進展。Seow等[13]研究發(fā)現(xiàn),干酪乳桿菌Shirota(LactobacilluscaseiShirota)可以促使膀胱癌細胞凋亡,并且能夠比BCG更有效地殺死膀胱癌細胞。在2010年,Seow等[14]又將分泌人前列腺特異性抗原的膀胱癌MB49細胞同位植入雌性C57BL/6小鼠中,形成膀胱癌模型小鼠,然后每周往小鼠膀胱中注射一次鼠李糖乳桿菌GG(Lactobacillusrhamnosus,LGG),持續(xù)6周,結果發(fā)現(xiàn),LGG能夠使大量的嗜中性粒細胞和巨噬細胞到達腫瘤部位,并且其治愈率達到了89%。另外,據(jù)報道,在經(jīng)尿道膀胱癌切除術后,膀胱內(nèi)注射表阿霉素可以預防淺表性膀胱癌復發(fā),而口服干酪乳桿菌可以增強表阿霉素這一作用。Naito等[15]將202名做過經(jīng)尿道膀胱癌切除術的淺表性膀胱癌患者,隨機分配為注射表阿霉素組(102人)和注射表阿霉素加口服干酪乳桿菌(Yakult Honsha,日本東京)組(100人),研究表明,注射表阿霉素加口服干酪乳桿菌組(74.6%),3年內(nèi)無復發(fā)率明顯高于注射表阿霉素組(59.9%)。

1.3 乳酸桿菌對乳腺癌的抑制

乳腺癌是全世界女性發(fā)病率和死亡率非常高的疾病之一,常規(guī)治療使用的藥物具有很大的副作用,影響患者的生活質(zhì)量,許多研究發(fā)現(xiàn),無毒副作用的乳酸桿菌對乳腺癌有很好的抑制作用。Maroof等[16]研究表明,用嗜酸乳桿菌喂食乳腺癌模型小鼠,可降低腫瘤生長速率,還能夠加快淋巴細胞增殖,增加IFN-γ、IL-4和TGF-β等細胞因子的分泌,從而對乳腺癌產(chǎn)生抑制作用。乳酸桿菌可以通過抑制乳腺癌細胞的外滲和轉(zhuǎn)移,從而抑制乳腺癌的惡性發(fā)展。Aragon等[17]研究表明,喂食干酪乳桿菌CRL431(LactobacilluscaseiCRL431)發(fā)酵乳的乳腺癌模型小鼠,其腫瘤血管分布、腫瘤細胞外滲和肺轉(zhuǎn)移減少,進而對乳腺癌起到明顯的抑制作用。Lakritz等[18]給飲食或者遺傳易感性導致乳腺癌的小鼠喂食羅伊氏乳桿菌ATCC-PTA-6475(LactobacillusreuteriATCC-PTA-6475),結果表明,其能夠明顯抑制乳腺癌的發(fā)展。此外,日本的一項研究表明,女性經(jīng)常食用含有干酪乳桿菌Shirota和大豆異黃酮的飲料可以降低乳腺癌的發(fā)病率[19]。

1.4 乳酸桿菌對宮頸癌的抑制

1.5 乳酸桿菌對胃癌的抑制

最近,飲食成分的化學預防已成為控制胃癌發(fā)病率的新方法,乳酸桿菌作為潛在的飲食胃癌預防劑受到了很多關注。Linsalata等[22]研究表明,提高濃度的LGG勻漿可以降低鳥氨酸脫羧酶(ornithine decarboxylase,ODC)的活性,進而減少了多胺(可致胃癌)的生物合成,也可以提高亞精胺/精胺N1-乙酰轉(zhuǎn)移酶(spermidine/spermine N1-acetyltransferase,SSAT)的活性,進而增加了多胺的分解,最終使多胺的含量下降,以此來預防胃癌的發(fā)生。另外,還有研究表明,提高濃度的LGG勻漿可抑制胃癌HGC-27細胞的生長,并且能夠誘導其細胞凋亡[23]。

圖1 乳酸桿菌抗腫瘤作用機制Fig.1 Lactobacillus anti-tumor mechanism

1.6 乳酸桿菌對其他癌癥的抑制

除此之外,乳酸桿菌還可以對其他腫瘤產(chǎn)生較好地抑制作用。Zhang等[24]在4-硝基喹啉-1-氧化物(4-nitroquioline 1-oxide,4NQO)誘導的口腔癌大鼠中,研究唾液乳桿菌REN(LactobacillussalivariusREN)的體內(nèi)抗癌活性,結果顯示,唾液乳桿菌REN通過保護DNA免受氧化損傷和下調(diào)COX-2表達來抑制口腔癌的發(fā)生,高劑量唾液乳桿菌REN(5×1010CFU/kg體重/d)喂養(yǎng)的大鼠中檢測到的腫瘤發(fā)生率顯著降低(從65%降低至0%)。有研究報道,第1 d將艾氏腹水瘤(ehrlich ascites tumor,EAT)細胞從腹腔植入到小鼠體內(nèi),隨后每天給小鼠腹腔中注射嗜酸乳桿菌,第8 d處死小鼠以確定嗜酸乳桿菌對EAT細胞增殖的影響,結果表明,EAT細胞的增殖顯著減少[25]。有資料顯示,給腫瘤模型小鼠喂食格氏乳桿菌TMC0356(LactobacillusgasseriTMC0356),可明顯抑制小鼠移植性肉瘤S-180細胞和肝癌H22細胞的生長[26]。在很多研究中已經(jīng)得到證實,乳酸桿菌還能夠抑制B16黑色素瘤、Lewis肺癌、Meth A纖維瘤和淋巴瘤等多種腫瘤的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移及復發(fā)[27]。

2 乳酸桿菌的抗腫瘤作用機制

綜合國內(nèi)外學者長期的研究發(fā)現(xiàn),乳酸桿菌的抗腫瘤作用機制主要可以從四個方面進行闡述,即抑制腸道內(nèi)致癌物質(zhì)的生成、激活機體的體液免疫、激活機體的細胞免疫和促進腫瘤細胞凋亡。其中,乳酸桿菌抑制腸道內(nèi)致癌物質(zhì)的生成,直接避免了致癌物生成后對機體產(chǎn)生有害影響;而乳酸桿菌激活機體的體液免疫，在抗腫瘤過程當中可起到輔助的作用;乳酸桿菌能夠激活機體的細胞免疫系統(tǒng)在其抗腫瘤過程中是非常重要的,細胞免疫應答中的一系列反應可以對腫瘤細胞產(chǎn)生抑制或者直接殺傷的作用;乳酸桿菌可以促進腫瘤細胞凋亡,這也是乳酸桿菌抗腫瘤作用中很值得關注的一方面。

2.1 抑制腸道內(nèi)致癌物質(zhì)的生成

乳酸桿菌是消化系統(tǒng)中的優(yōu)勢菌群,與消化道粘膜上皮細胞互相作用后,可共建生理屏障,起占位性保護的作用,能夠競爭性的抑制病原微生物對腸道上皮細胞的侵襲和定植[2]。乳酸桿菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物(如乳酸、H2O2和細菌素等)對病原微生物起到拮抗作用,可有效抑制病原微生物的入侵,減少病原微生物產(chǎn)生的致癌酶,顯著降低病原微生物的活性,從而抑制了前致癌物質(zhì)向致癌物質(zhì)的轉(zhuǎn)化,維持腸道中的微生態(tài)平衡[2]。除此之外,有資料報道,乳酸桿菌能結合致癌物質(zhì),然后隨糞便一起排出,減少致癌物質(zhì)在體內(nèi)的活化以及滯留[28]。

2.2 激活機體的體液免疫

體液免疫在抗腫瘤免疫機制中并不是重要的因素,但是在某些抗腫瘤免疫應答過程中起著輔助、協(xié)同的作用。腫瘤患者血清中能夠檢測到對腫瘤進行免疫應答的抗體,這說明體液免疫在抗腫瘤免疫應答過程中起著一定的作用,例如介導ADCC等作用。Yasutake等[29]在1985年就發(fā)現(xiàn),在小鼠腹腔接種干酪乳酸桿菌YIT9018(LactobacilluscaseiYIT9018)和纖維肉瘤細胞的混合物后,第5 d檢測到血清補體依賴性腫瘤細胞毒性抗體的產(chǎn)生,并且,使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)在腹腔的接種位置檢測到了針對腫瘤細胞的結合性抗體,而在只接種纖維肉瘤細胞的對照組中未發(fā)現(xiàn)這些抗體。另有研究表明,干酪乳桿菌可以通過增加IgA分泌細胞的數(shù)量和提高腸液中IgA的水平來保護宿主免于傷寒沙門氏菌的侵染[30]。

2.3 激活機體的細胞免疫

2.3.1 激活巨噬細胞 在抗腫瘤免疫過程中,巨噬細胞不僅作為抗原提呈細胞,而且對腫瘤細胞具有殺傷作用,是機體非特異性免疫系統(tǒng)中重要的免疫細胞之一。有資料顯示,乳酸桿菌能夠激活巨噬細胞,并增加其表面受體含量,從而增強其吞噬的功能,也可以使巨噬細胞的非特異性酯酶(non-specific esterase,NSE)和酸性磷酸酶(acid phosphatase,ACP)的含量及活性增加,增強其細胞毒性作用;乳酸桿菌還能夠促使巨噬細胞產(chǎn)生一些效應因子(NO、TNF-α、IL-12和IFN-γ等)來殺傷腫瘤細胞。王紅艷等[31]用嗜酸乳桿菌活菌、滅活菌與人巨噬細胞以10∶1、1∶1混合作用24 h后,巨噬細胞的吞噬活性明顯增強,經(jīng)體外細胞毒性實驗發(fā)現(xiàn),兩者互相作用后顯著增強了巨噬細胞對人宮頸癌HeLa細胞的細胞毒性作用。有文獻報道,將從健康女性生殖道分離的三株乳酸桿菌,以1010CFU/只的劑量注射到宮頸癌U14移植瘤模型小鼠腹腔內(nèi),連續(xù)注射10 d,檢測結果表明,小鼠巨噬細胞的吞噬指數(shù)與吞噬率都有顯著提高,巨噬細胞的平均吞噬指數(shù)和吞噬率可以分別達到5.37%、78.59%;并且經(jīng)三株乳酸桿菌作用過的三組巨噬細胞,產(chǎn)生的NO、TNF的量也明顯增加,對小鼠的U14移植瘤均產(chǎn)生較強的抑制作用,抑制率都大于35%[32]。

此外,乳酸桿菌的細胞壁肽聚糖(whole peptidoglycan,WPG)也能夠激活巨噬細胞的活性,提高巨噬細胞的吞噬率及吞噬指數(shù),還能夠提高巨噬細胞產(chǎn)生的IL-12和TNF-α等效應因子的水平,從而增強對腫瘤細胞的殺傷活性。

2.3.2 增強NK細胞的殺傷活性 自然殺傷(nature killer,NK)細胞屬于淋巴譜系,也稱為“大顆粒淋巴細胞”(large granular lymphocyte,LGL),主要分布在外周血中,占外周血淋巴細胞的5%～10%左右,在細胞免疫中,NK細胞屬于非特異性成分,不需要活化就能夠直接殺傷腫瘤細胞,并且無MHC限制性和腫瘤特異性。Takagi等[33]給C3H/HeN小鼠注射3-甲基膽蒽誘導腫瘤發(fā)生,從注射那天開始,在小鼠飲食中添加干酪乳桿菌Shirota(0.05%,w/w),第5周后發(fā)現(xiàn),小鼠NK細胞的數(shù)量明顯增加,其對腫瘤細胞的毒性作用明顯增強,從而延緩了腫瘤的發(fā)生,并且降低了腫瘤的發(fā)生率。Soltan等[34]在腫瘤移植前2周的每一天,給小鼠喂食0.5 mL含有2.7×108CFU/mL干酪乳桿菌的PBS溶液,并在腫瘤移植后3周內(nèi),每隔3 d和原來一樣喂食一次,結果顯示,喂食干酪乳桿菌能顯著增加小鼠脾細胞培養(yǎng)物中IL-12和IFN-γ的產(chǎn)生,增強其NK細胞的殺傷活性,和對照組相比,實驗組小鼠存活時間明顯延長且腫瘤的生長速率顯著降低。Kato等[35]將干酪乳桿菌YIT9018(250 μg)靜脈注射到含Meth A纖維瘤的小鼠中,檢測結果顯示,小鼠注射干酪乳桿菌YIT9018后,其NK細胞對腫瘤細胞的殺傷活性增強了兩倍。

2.3.3 增強T細胞介導的免疫應答反應 在抑制腫瘤細胞的形成和生長過程中,T細胞介導的免疫應答反應起著極其重要的作用。其中細胞毒性T細胞(CTL,CD8+)需要在雙重信號作用下充分活化和克隆增殖,即經(jīng)內(nèi)源途徑加工后的腫瘤抗原肽和MHC-Ⅰ類分子結合,在細胞表面表達并經(jīng)呈遞,與CD8+表面的TCR-CD3的復合物相結合,還要在輔助T細胞(Th,CD4+)產(chǎn)生的細胞因子的幫助下,能夠活化形成CD8+CTL,CD8+CTL通過穿孔素、顆粒酶系統(tǒng)和Fas/FasL介導直接殺傷腫瘤細胞。而且,帶有MHC-Ⅱ類分子的腫瘤細胞抗原將Th活化形成CD4+Th后,CD4+Th產(chǎn)生的細胞因子能夠使腫瘤細胞MHC-Ⅰ更多地表達,提高了對CD8+CTL的敏感性[36]。有學者分別用干酪乳桿菌和長雙歧桿菌的細胞質(zhì)部分喂食Balb/c小鼠,在第14 d時將F9畸胎瘤細胞接種到小鼠體內(nèi),連續(xù)喂食4周后,用流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn),小鼠的總T細胞、NK細胞、CD4+細胞和CD8+細胞的數(shù)量明顯增加,而且發(fā)現(xiàn)干酪乳桿菌和長雙歧桿菌的細胞質(zhì)部分對其腫瘤有抑制作用,還可延長小鼠的生存期[37]。阿木爾吉日嘎拉[38]將干酪乳桿菌zhang(Lactobacilluscaseizhang)制成活菌數(shù)為2.0×1010～3.0×1010CFU/mL的乳的懸浮液(菌液),用嗜酸乳桿菌MG2-1(LactobacillusacidophilusMG2-1)制成活菌數(shù)為2.0×108～3.0×108CFU/mL的發(fā)酵乳,然后按不同的劑量灌服小鼠,在第10、20、30 d時,用流式細胞儀測定后發(fā)現(xiàn),給小鼠灌服上述菌液和發(fā)酵乳均明顯提高了小鼠的外周血中CD4+細胞與CD8+細胞的含量,優(yōu)化了CD4+細胞/CD8+細胞的比值,增強了小鼠的細胞免疫功能。

2.3.4 增加細胞因子的分泌 細胞因子是在細胞間發(fā)送信號、誘導生長、趨化、活化、增強細胞毒性和調(diào)節(jié)免疫的小分子物質(zhì),可直接殺傷腫瘤細胞,也可調(diào)節(jié)巨噬細胞、NK細胞以及B細胞對腫瘤細胞的殺傷活性。大量的研究表明,乳酸桿菌能夠刺激巨噬細胞、NK細胞以及B細胞,增加對TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-12和NO等細胞因子的分泌,從而增強機體的抗腫瘤能力。Yazdi等[39]在給BALB/c小鼠注射乳腺癌4T1細胞的前兩周,每只小鼠每日灌服2.5×108CFU/mL的富含硒納米顆粒的植物乳桿菌懸浮液0.5 mL,結果顯示,小鼠的脾細胞培養(yǎng)物中的IL-2、IL-12、IFN-γ和TNF-α含量明顯增加,NK細胞活性增強,小鼠的腫瘤體積減少且存活率顯著增加,其抗腫瘤效果明顯增強。Matsuzaki[40]將干酪乳桿菌從胸腔注射入腫瘤小鼠體內(nèi),研究發(fā)現(xiàn),小鼠胸腔中的IFN-γ和TNF-α含量顯著增加,從而抑制胸腔中腫瘤細胞的生長,并明顯延長小鼠的生存時間。Shi等[41]連續(xù)3 d給BALB/c小鼠體內(nèi)注射乳酸桿菌的細胞壁肽聚糖,研究其對結腸腫瘤組織的抑制作用,檢測結果發(fā)現(xiàn),小鼠體內(nèi)IL12和IFN-γ含量增加,巨噬細胞、NK細胞、T細胞和B細胞的活性顯著增強,從而對腫瘤起到明顯的抑制作用。Hu等[42]給BALB/c小鼠預先連續(xù)14 d灌服植物乳桿菌后,再給小鼠接種結腸腺癌CT26細胞構建腫瘤模型,實驗結果顯示,給該腫瘤模型小鼠預先灌服植物乳桿菌能明顯增加IFN-γ的分泌,增加了CD8+和NK細胞向腫瘤組織中浸潤的效應功能,從而明顯抑制腫瘤細胞的生長,延長小鼠的生存時間。

2.4 促進腫瘤細胞的凋亡

細胞凋亡是細胞在各種死亡信號刺激后發(fā)生的主動有序的死亡過程,腫瘤治療最理想的方法之一是誘導腫瘤細胞凋亡,大量實驗證明,乳酸桿菌可以促進腫瘤細胞凋亡。Soltan等[43]用乳酸桿菌的上清液和乳酸桿菌的提取物分別處理結腸癌Caco-2細胞后發(fā)現(xiàn),二者均可以明顯抑制Caco-2細胞增殖和促進Caco-2細胞凋亡,并且二者還能夠抑制Caco-2細胞的遷移。李秀真等[44]在研究乳酸桿菌對小鼠宮頸癌U14細胞凋亡的作用中,采用TUNEL法來檢測U14細胞的凋亡指數(shù),結果表明,乳酸桿菌組的U14細胞凋亡指數(shù)達到11.25%±4.06%,和對照組差異性顯著。Hwang等[45]將0.5 mg/mL的干酪乳桿菌和胃癌KATO3細胞一起孵育48 h后,檢測結果顯示,KATO3細胞的生長得到顯著抑制,抑制率達到50%,并誘導大部分KATO3細胞凋亡;在共同孵育72 h后,11.55%的KATO3細胞處于凋亡早期,85.62%的KATO3細胞處于凋亡晚期。此外,研究證實,很多乳酸桿菌的細胞壁可以刺激巨噬細胞和其他免疫細胞產(chǎn)生NO,NO能使核酸亞硝基化,導致DNA斷裂,從而促進腫瘤細胞凋亡[46]。

3 展望

綜上所述,乳酸桿菌是一種天然的抗腫瘤物質(zhì),這為人們治療腫瘤提供了一條新思路,目前,乳酸桿菌的抗腫瘤作用,已成為國內(nèi)外專家和學者研究的熱點。就當下研究現(xiàn)狀來看,乳酸桿菌抗腫瘤的研究正處于由表象的觀察向機制的深入研究轉(zhuǎn)變,進一步確定乳酸桿菌與相關癌癥的免疫途徑。關于乳酸桿菌對腫瘤的發(fā)生和生長的影響,以及乳酸桿菌刺激抗腫瘤分子信號產(chǎn)生、激活免疫細胞活性、增加細胞因子分泌和誘導腫瘤細胞凋亡的具體信號通路等機制,現(xiàn)在還未徹底研究清楚。因此,進一步從分子水平和基因水平深入研究乳酸桿菌及其代謝產(chǎn)物的抗腫瘤作用,對乳酸桿菌和重組基因工程乳酸桿菌預防、治療腫瘤有指導性意義,為新型抗腫瘤藥物的開發(fā)提供理論依據(jù),可加快生物技術防治腫瘤的發(fā)展。