梁建慶

1817年，英國(guó)醫(yī)生James Parkinson 最早發(fā)表了關(guān)于震顫麻痹的論文，首次描述了帕金森?。≒arkinson's disease，PD）的概念、病程和臨床癥狀。令人遺憾的是，該著作發(fā)表后少有人問津。1877年，法國(guó)醫(yī)生Jean Martin Charcot 將這種病命名為PD，隨后受到人們的廣泛關(guān)注。PD 是一種好發(fā)于中老年人的常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，我國(guó)65 歲以上人群患病率為1700/10 萬(wàn)，且隨年齡增長(zhǎng)逐漸升高，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。醫(yī)學(xué)界最初認(rèn)識(shí)PD 距今已近200年，人們對(duì)PD 的認(rèn)識(shí)腳步并未放緩，研究成果及遠(yuǎn)期前景令人鼓舞。

1 PD 的發(fā)病機(jī)制

PD 的主要病理特征是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，退變神經(jīng)元內(nèi)有特征性的路易小體（Lewy body）。本病病因迄今未明，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，與眾多因素有關(guān)。a-突觸核蛋白（a-syn）是一種可溶性蛋白質(zhì)，是路易小體的主要組成部分，a-syn 基因突變與遺傳性PD 的發(fā)生有關(guān)。大腦中暴露于a-syn 的細(xì)胞伴有趨化因子和促炎癥因子上調(diào)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，神經(jīng)毒性增加，可抑制酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的表達(dá)，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元減少。當(dāng)a-syn 過表達(dá)或發(fā)生突變時(shí)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)易出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊，積聚為有神經(jīng)毒性的寡聚物，并能吸引正常結(jié)構(gòu)的a-syn 聚集。同時(shí)PD 患者的血腦屏障濾過率發(fā)生改變，腦對(duì)a-syn的攝取量增加，使其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)堆積，損傷多巴胺能神經(jīng)元，導(dǎo)致PD 發(fā)生。多巴胺能神經(jīng)元含有神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（DA），后者在代謝過程中會(huì)產(chǎn)生氧自由基（OFR），使多巴胺能神經(jīng)元處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，造成氧化損傷。DNA 甲基化是表觀遺傳學(xué)的重要組成部分，是在DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）的作用下使CpG 二核苷酸5'-端的胞嘧啶（C）轉(zhuǎn)變?yōu)?'-甲基胞嘧啶（5mC）的過程。DNA 甲基化可關(guān)閉某些基因的活性，去甲基化則誘導(dǎo)了基因的重新活化及表達(dá)。DNA 甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA 構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA 與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達(dá)。Lee等和Charlton 等發(fā)現(xiàn)，將內(nèi)源性甲基供體S2 腺苷蛋氨酸（SAM）注入嚙齒類動(dòng)物腦內(nèi)可導(dǎo)致PD 樣改變，提示過度甲基化可能為PD 的誘發(fā)因素。Obeid 等發(fā)現(xiàn)PD 患者外周血中SAM 相對(duì)含量下降；Pieper 等發(fā)現(xiàn)，PD 患者黑質(zhì)致密部細(xì)胞中的TNF-a啟動(dòng)子甲基化水平降低，SNCA 內(nèi)含子1 甲基化水平降低，提示低甲基化可能與PD 的發(fā)病相關(guān)。目前，DNA 甲基化與PD 發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究已經(jīng)起步，但研究成果不多，結(jié)果存在矛盾之處，因此，仍須進(jìn)一步研究。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factors，NTFs）是一類由神經(jīng)元的靶組織、神經(jīng)元自身，以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成分泌的可溶性多肽或蛋白質(zhì)，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、分化，神經(jīng)突起的生長(zhǎng)及突觸的可塑性，維持成年動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能的穩(wěn)定，參與損傷后神經(jīng)再生過程等。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）可上調(diào)TH 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，阻止多巴胺能神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)其功能恢復(fù)。目前，有研究發(fā)現(xiàn)PD 致病因素如a-syn、PTEN 誘導(dǎo)的蛋白激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）基因等與細(xì)胞自噬密切相關(guān)。PINK1活化異常，線粒體修復(fù)不足等，均可促進(jìn)線粒體自噬，細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而形成PD。因此，PINK1 活化是線粒體修復(fù)及線粒體損傷后依賴泛素化清除的關(guān)鍵，可直接促使多聚泛肽鏈磷酸化而介導(dǎo)線粒體修復(fù)及Parkin 蛋白的活化，后者可加速多巴胺能神經(jīng)元變性死亡及胞質(zhì)內(nèi)路易小體的形成。PD 的發(fā)病還與神經(jīng)遞質(zhì)（單胺類、氨基酸類）、神經(jīng)炎癥、miRNA、鈣的細(xì)胞毒作用、免疫學(xué)異常、細(xì)胞凋亡等有關(guān)。目前普遍認(rèn)為PD 并非單一因素致病，可能有多種因素參與。此外，遺傳因素可使PD 患病易感性增加，在環(huán)境因素及年齡老化的共同作用下，通過a-syn、氧化應(yīng)激、DNA 甲基化、神 經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、線粒體自噬、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)炎癥、miRNA、鈣的細(xì)胞毒作用、免疫學(xué)異常、細(xì)胞凋亡等機(jī)制引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致PD 發(fā)病。

2 PD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

PD 的臨床癥狀和體征有一定特點(diǎn)，如震顫、強(qiáng)直、少動(dòng)（運(yùn)動(dòng)徐緩）、姿勢(shì)異常和姿勢(shì)反射障礙等，若癥狀典型、體征明確，則診斷不難。但由于PD 進(jìn)展緩慢，早期癥狀較輕，何時(shí)出現(xiàn)首發(fā)癥狀并不明確，而且各種癥狀并不按固定次序出現(xiàn)，因此容易漏診、誤診。1984年，全國(guó)錐體外系疾病討論會(huì)曾提出PD 及帕金森綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷，其中原發(fā)性PD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：① 至少具備4 個(gè)典型的癥狀和體征（靜止性震顫、少動(dòng)、僵直和位置性障礙）中的2 個(gè)；② 是否存在不支持診斷原發(fā)性PD 的不典型癥狀和體征如錐體束征、失用性步態(tài)障礙、小腦癥狀、意向性震顫、凝視麻痹、嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙、明顯的癡呆伴有輕度錐體外系癥狀；③ 腦脊液中高香草酸減少，對(duì)確診早期PD，以及特發(fā)性震顫、藥物性帕金森綜合征與PD 的鑒別均有幫助。這是國(guó)內(nèi)最早的PD 官方權(quán)威診斷標(biāo)準(zhǔn)。2002年，劉焯霖提出了PD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，較1984年的標(biāo)準(zhǔn)有所改進(jìn)和完善。2006年，蔣雨平等也提出了原發(fā)性PD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)更加細(xì)化。為了達(dá)到早期診斷的目的，PD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)處于不斷更新的狀態(tài)，在英國(guó)腦庫(kù)PD 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上，《2016 中國(guó)PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)》參 考了2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙病學(xué)會(huì)（MDS）推出的PD 臨床診斷新標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，對(duì)中國(guó)2006年發(fā)布的PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新。帕金森綜合征的核心癥狀去掉了姿勢(shì)平衡障礙。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)分成臨床確診和臨床可能兩個(gè)層級(jí)，支持標(biāo)準(zhǔn)精簡(jiǎn)為4 項(xiàng)，增加了輔助檢查和非運(yùn)動(dòng)癥狀作為支持標(biāo)準(zhǔn)之一。此外，將缺乏非運(yùn)動(dòng)癥狀也作為警示標(biāo)準(zhǔn)之一。目前，PD 的診斷依然是經(jīng)驗(yàn)性診斷，盡管國(guó)內(nèi)外每年都有對(duì)PD 診斷指南的解讀與更新，但 臨床表現(xiàn)、各種檢查、對(duì)多巴胺能藥物的反應(yīng)，以及后期運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)仍是診斷的基石。放眼未來，尋找診斷PD 的客觀標(biāo)志物，制訂診斷PD 的金標(biāo)準(zhǔn)，仍然有很多工作要做。但只要我們堅(jiān)持實(shí)踐—理論—實(shí)踐的科研指導(dǎo)思想，堅(jiān)信實(shí)踐是理論之源，必然催生PD 診斷的新標(biāo)準(zhǔn)、新思想及新理論。

3 PD 的現(xiàn)代治療策略

PD 的臨床治療進(jìn)展較快。從20世紀(jì)60年代開始，DA 制劑就已經(jīng)用于臨床并使廣大PD 患者受益，此后又相繼出現(xiàn)了DA 制劑增效劑、多巴胺能受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶B抑制劑。80%的患者對(duì)DA 制劑有良好的治療反應(yīng)。為了減少患者的外周反應(yīng)及長(zhǎng)期服藥后的癥狀波動(dòng)，近年來，一些新型DA 制劑，如貼劑、腸道膠或者超長(zhǎng)效制劑陸續(xù)上市。作為藥物治療的補(bǔ)充，深部腦刺激（DBS）治療的應(yīng)用越來越廣泛，對(duì)于患者的震顫、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)有非常明顯的改善作用。除上述方法外，其他如運(yùn)動(dòng)療法、職業(yè)療法、音樂療法等均可輔助治療PD，其中太極拳療法獲得了廣泛關(guān)注。2014年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)PD 及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組制訂發(fā)布了《中國(guó)PD 治療指南（第三版）》（由上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院陳生弟教授執(zhí)筆），該學(xué)組在2006年和2009年分別制訂了第一二版中國(guó)PD 治療指南，對(duì)規(guī)范和優(yōu)化我國(guó)PD 的治療行為和提高治療效果均起到了重要的作用。近年來，國(guó)內(nèi)外在該治療領(lǐng)域又有了一些治療理念的更新和治療方法的進(jìn)步。為了更好地適應(yīng)其發(fā)展，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，指南制訂組對(duì)中國(guó)PD 治療指南第二版進(jìn)行了必要的修改和更新。新版指南明確提出，對(duì)PD 的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀應(yīng)采取全面綜合治療的理念，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了“早診斷、早治療”的用藥原則。陳生弟教授呼吁：“廣大神經(jīng)科醫(yī)生須在臨床實(shí)踐中參考新指南，以控制PD 癥狀、延緩疾病進(jìn)展為治療目標(biāo)，使患者生活質(zhì)量得到長(zhǎng)期改善?！盤D 的治療沒有絕對(duì)的固定模式，但必須強(qiáng)調(diào)“個(gè)體化、精準(zhǔn)化”治療。不同患者之間的癥狀可能會(huì)存在區(qū)別，對(duì)治療的敏感度也存在一定差異，不同患者對(duì)治療的需求存在差異，同一患者在不同病情階段對(duì)治療的需求也不盡相同。因此，2014 版指南可能適用于一般規(guī)律，在臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)，須注意詳細(xì)了解患者的病情（疾病嚴(yán)重程度、癥狀類型等）、治療反應(yīng)情況（是否有效、起效時(shí)間、作用維持時(shí)間、“開期”延長(zhǎng)和“關(guān)期”縮短時(shí)間、有無不良反應(yīng)或并發(fā)癥）等，結(jié)合醫(yī)師自己的治療經(jīng)驗(yàn)，既遵循指南，又體現(xiàn)靈活性原則，以期達(dá)到更為理想的治療效果。

4 小結(jié)

基于PD 具有慢性病程、患病率高和致殘率高等特點(diǎn)，目前已成為老齡化社會(huì)中受到高度關(guān)注的重要醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題。因此，PD 的發(fā)病機(jī)制、早期診斷和治療研究成為熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。盡管近200年來，PD 的相關(guān)研究取得了一定的成果，但我們要清醒地認(rèn)識(shí)到，PD 發(fā)病機(jī)制的神秘面紗仍然沒有被徹底揭開。因此，臨床實(shí)踐中仍存在諸多困惑，如PD 缺乏準(zhǔn)確的早期客觀化診斷指標(biāo)，也無預(yù)防和阻止疾病進(jìn)展的有效方法。未來PD 的研究任務(wù)依然任重而道遠(yuǎn)，值得科研工作者深思和探討的未知領(lǐng)域很多，但只要科研思路正確、科研方法得當(dāng)，PD 的研究定會(huì)出現(xiàn)“山重水復(fù)疑無路，柳暗花明又一村”的景象?！?/p>

（摘自《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》2018年第8 期）