文/張新 賈曉艷 通訊作者/何國強(qiáng)

一、前言

在制藥行業(yè)中，確認(rèn)和驗(yàn)證的概念已經(jīng)應(yīng)用多年，卻常見于全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的GMP檢查缺陷或是不符合項(xiàng)報(bào)告中，由此可見其實(shí)施中仍然存在著多種困惑、誤區(qū)。而且，關(guān)于確認(rèn)和驗(yàn)證的問題,尤其是關(guān)于工藝驗(yàn)證與工藝受控缺陷項(xiàng)目正在逐年增加。

二、工藝驗(yàn)證的監(jiān)管演變

20世紀(jì)50年代至20世紀(jì)70年代美國發(fā)生的系列敗血癥事件，以滅菌工藝為重點(diǎn)的驗(yàn)證問題引起了廣泛的公眾關(guān)注。隨后在1976年6月1日美國FDA發(fā)布的《大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）》中，驗(yàn)證被第一次載入史冊(cè)[1]。在20世紀(jì)80年代早期，美國FDA將驗(yàn)證重點(diǎn)放在了生產(chǎn)工藝上，而不僅僅是滅菌。1983年，美國FDA首次發(fā)布了《美國食品藥品管理局工藝驗(yàn)證指南（征求意見稿）》，為其檢查業(yè)內(nèi)的確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)確定了主線。1987年，美國FDA發(fā)布了工藝驗(yàn)證指南，經(jīng)過實(shí)踐，其對(duì)制藥行業(yè)起到了巨大的作用。2002年9月，美國FDA倡議加強(qiáng)面向21世紀(jì)制藥現(xiàn)行藥品質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）產(chǎn)物，其關(guān)注于：①實(shí)施基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)的藥品審核與產(chǎn)品質(zhì)量方法；②更加關(guān)注工藝與產(chǎn)品設(shè)計(jì)。

2008年11月，美國FDA發(fā)布了《工藝驗(yàn)證指南》草案；2011年1月美國FDA發(fā)布了《工藝驗(yàn)證：一般原則與規(guī)范》最終版本。該指南將工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品生命周期概念以及現(xiàn)有的要求進(jìn)行了整合。在該指南中工藝驗(yàn)證定義也進(jìn)行了調(diào)整：工藝驗(yàn)證被定義為從工藝設(shè)計(jì)階段到商業(yè)生產(chǎn)的整個(gè)過程中，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集和評(píng)價(jià)，建立能夠使工藝始終如一地傳遞到優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品中的科學(xué)證據(jù)[2]。

該指南指出工藝驗(yàn)證是一個(gè)包含三個(gè)階段的生命周期方法，生命周期這一概念將產(chǎn)品與工藝開發(fā)、規(guī)?；a(chǎn)工藝的確認(rèn)以及保持工藝在日常規(guī)模化中的可控狀態(tài)連接在一起。生命周期方法的工藝驗(yàn)證被分為三個(gè)階段：①工藝設(shè)計(jì)；②工藝確認(rèn)；③持續(xù)工藝確認(rèn)。

可以說，美國FDA《工藝驗(yàn)證指南》對(duì)全球藥監(jiān)系統(tǒng)的確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)的革新起到了引導(dǎo)作用。另外，隨著ICH Q8《制藥開發(fā)》、ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》、ICH Q10《制藥質(zhì)量體系》、ICH Q11《藥物開發(fā)與生產(chǎn)》的發(fā)布與應(yīng)用，全球制藥行業(yè)對(duì)生命周期方法的工藝驗(yàn)證逐漸達(dá)成了共識(shí)。

歐盟EMA也將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向?qū)に嚨睦斫狻?010年，EMA發(fā)布了一份《制劑工藝驗(yàn)證指南——藥政遞交需提供的信息與數(shù)據(jù)》[3]概念文件，以修訂關(guān)于《工藝驗(yàn)證指南》的說明，并說明其是實(shí)施ICH Q8、Q9和Q10的重點(diǎn)。該指南草案已于2012年發(fā)布，自2014年起生效，在2016年9月21日進(jìn)行了微小更新。

2015年10月1日生效的歐盟GMP 附錄15《確認(rèn)與驗(yàn)證》[4]，其考慮了歐洲藥事法第四卷的第一部分《藥品基本要求》和第二部分《作為起始物料的原料藥基本要求》，以及附錄11《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》、ICH Q8《制藥開發(fā)》、ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》、ICH Q10 《制藥質(zhì)量體系》、ICH Q11《藥物開發(fā)與生產(chǎn)》及EMA 《制劑工藝驗(yàn)證指南——藥政遞交需提供的信息與數(shù)據(jù)》中的內(nèi)容和要素。

歐盟GMP附錄15的核心是生命周期。值得注意的是，在修訂的附錄15中，性能確認(rèn)和工藝驗(yàn)證可以結(jié)合在一起。這與美國FDA《工藝驗(yàn)證指南》的方向一致。但是，與美國FDA《工藝驗(yàn)證指南》不同之處是附錄15中提供了3種工藝驗(yàn)證方法的選項(xiàng)：①傳統(tǒng)方法（其中“3批次運(yùn)行”仍然被提及）；②進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證；③混合方法，作為上述兩種方法的混合。

針對(duì)歐美藥監(jiān)組織對(duì)工藝驗(yàn)證的不同描述與要求，ISPE良好實(shí)踐指南《生命周期方法工藝驗(yàn)證的應(yīng)用實(shí)踐》中，對(duì)美國FDA和歐盟工藝驗(yàn)證指南進(jìn)行了比較分析[5]（圖 1）。

需要注意的是，美國FDA指南“工藝驗(yàn)證”和歐盟GMP附錄15中均不再提回顧性驗(yàn)證及再驗(yàn)證一詞。

在中國，中國GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》于2015年12月1日生效，其明確了確認(rèn)與驗(yàn)證的原則，并引入了產(chǎn)品生命周期的理念，要求確認(rèn)與驗(yàn)證要貫穿于整個(gè)產(chǎn)品生命周期[6]。

在該附錄中，工藝驗(yàn)證被定義為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗(yàn)證活動(dòng)。明確了工藝驗(yàn)證的具體要求，分為一般要求、持續(xù)工藝確認(rèn)、同步驗(yàn)證三節(jié)。針對(duì)工藝驗(yàn)證的要求總結(jié)如下：

工藝驗(yàn)證的目的：確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。

工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必須的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新。

企業(yè)通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)3批成功的工藝驗(yàn)證。對(duì)產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。

在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。

隨著行業(yè)的發(fā)展，對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解和深入，國內(nèi)相應(yīng)技術(shù)指南的發(fā)布，將促進(jìn)工藝驗(yàn)證技術(shù)應(yīng)用水平的提升。

三、工藝驗(yàn)證的實(shí)施策略

結(jié)合各個(gè)藥監(jiān)組織針對(duì)工藝驗(yàn)證的監(jiān)管要求，行業(yè)內(nèi)目前實(shí)施生命周期方法的工藝驗(yàn)證策略建議如下：

1.藥品生命周期

藥品生命周期分為制藥開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和退市四個(gè)階段，每個(gè)階段都有其特點(diǎn)，如研發(fā)階段的工藝和方法處于開發(fā)和研究階段（工藝驗(yàn)證的三個(gè)階段：設(shè)計(jì)、確認(rèn)、持續(xù)確證，研發(fā)處于設(shè)計(jì)階段），但是必要的廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器確認(rèn)不可缺少，尤其是涉及產(chǎn)品注冊(cè)數(shù)據(jù)的設(shè)備儀器、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)。

2.制藥質(zhì)量體系（PQS）

工藝驗(yàn)證不能獨(dú)立于制藥質(zhì)量體系而單獨(dú)存在。

3.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用

可應(yīng)用自上而下的“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理模型”，這是一種新的模型，是主動(dòng)式的，即從質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（QTPP）正向找到產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA），加以適宜的控制策略，符合預(yù)期用途。這種新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型更加注重將產(chǎn)品和工藝的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的方法應(yīng)用到以產(chǎn)品和工藝?yán)斫鉃榍疤岬纳a(chǎn)過程中，從而持續(xù)地保證產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全。

4.理解產(chǎn)品和工藝需求

產(chǎn)品和工藝需求通常驅(qū)動(dòng)產(chǎn)品生產(chǎn)廠房設(shè)施的平面布局，設(shè)備與管道儀表流程圖（P&ID）、設(shè)備的調(diào)試、測試、確認(rèn)與驗(yàn)證工作。應(yīng)該理解產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）。

5.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）

需要在早期考慮通過工藝設(shè)計(jì)、生產(chǎn)設(shè)施系統(tǒng)設(shè)備的設(shè)計(jì)或其他控制方措施來降低商業(yè)化生產(chǎn)階段風(fēng)險(xiǎn)。

6.主題專家（SME）

主題專家的定義是，那些在特定領(lǐng)域里有專業(yè)技能和資質(zhì)的人（例如質(zhì)量部門、工程、自動(dòng)化技術(shù)、研發(fā)、生產(chǎn)等）[7]。主題專家在企業(yè)的確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)中起帶頭作用。

7.統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)有助于給出一個(gè)工藝有效的科學(xué)合理的理論基礎(chǔ)。它基于使用的統(tǒng)計(jì)工具和方法，如六西格瑪、過程能力指數(shù)（Cpk）和統(tǒng)計(jì)過程控制等。

四、結(jié)語與展望

本文通過對(duì)歐美以及中國工藝驗(yàn)證的監(jiān)管理念演變分析，當(dāng)前行業(yè)中的工藝驗(yàn)證關(guān)注重點(diǎn)在于對(duì)工藝?yán)斫夂凸に囀芸?。制藥公司?yīng)當(dāng)在商業(yè)化生產(chǎn)中積累一定的經(jīng)驗(yàn)后，進(jìn)行工藝性能評(píng)價(jià)與能力分析，確保高水平的工藝?yán)斫夂彤a(chǎn)品知識(shí)積累，尋找機(jī)會(huì)改進(jìn)工藝。