劉合會(huì)，鄧丹琪

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科， 昆明 650101)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)又稱硬皮病，是一種病因未明確的自身免疫性結(jié)締組織病，以免疫失調(diào)、血管病變、炎癥、皮膚及內(nèi)臟器官的過(guò)度纖維化為主要特征[1]。SSc世界各地均有患病，患病率在(0.7～50)/10萬(wàn)，可因地理位置、種族等有很大差異，美國(guó)人患病率高于歐洲人或日本人[2]。SSc的發(fā)病機(jī)制主要是血管、免疫和纖維過(guò)程間復(fù)雜的相互作用[1]。SSc臨床表現(xiàn)多樣，包括雷諾現(xiàn)象、皮膚增厚、皮膚硬化、指尖病變、毛細(xì)血管擴(kuò)張、甲皺毛細(xì)血管異常、肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)和間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)、胃腸道并發(fā)癥、腎臟并發(fā)癥及心血管并發(fā)癥等[3]。臨床上SSc主要分為局限皮膚型系統(tǒng)性硬化癥(limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc)和彌漫皮膚型系統(tǒng)性硬化癥(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)，lcSSc累及四肢遠(yuǎn)端，雷諾現(xiàn)象病史長(zhǎng)，并發(fā)癥多發(fā)生于疾病晚期，常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥為PAH及腸道疾病，而dcSSc除累及面部和四肢遠(yuǎn)端外，還累及四肢近端及軀干，雷諾現(xiàn)象病史短，腎危象和心臟受累的風(fēng)險(xiǎn)增加，常發(fā)生重度肺纖維化[3]。SSc患者的整體年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為0.8/10萬(wàn)，SSc相關(guān)死因主要是呼吸系統(tǒng)和心臟并發(fā)癥，非SSc相關(guān)死因主要是感染和惡性腫瘤[4]。盡管整體病死率逐年下降，但因SSc導(dǎo)致的病死率呈上升趨勢(shì)[4]?？傊?， SSc是一種臨床表現(xiàn)多樣、多器官受累且致殘率、病死率均較高的疾病，目前美國(guó)食品藥品管理局還未批準(zhǔn)任何明確的治療藥物，臨床醫(yī)師可依據(jù)2016年《BSR和BHPR系統(tǒng)性硬化癥治療指南》等對(duì)患者采取合理治療措施，包括一般治療及靶器官并發(fā)癥治療，應(yīng)盡早給予SSc患者合理治療以減緩病情進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量、降低致殘率及病死率[5]?，F(xiàn)對(duì)SSc相關(guān)自身抗體的臨床意義予以綜述，以期為臨床工作提供幫助。

1 自身抗體

循環(huán)自身抗體是一類靶向針對(duì)自身組織、細(xì)胞或成分的特異性人免疫球蛋白的總稱，是免疫失調(diào)的顯著特征。自身抗體對(duì)自身免疫性結(jié)締組織病的診斷、治療和預(yù)后判斷有重要價(jià)值，隨著臨床試驗(yàn)免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多新的自身抗體被檢測(cè)出來(lái)，使人們對(duì)原有自身抗體譜相關(guān)的臨床意義有了新的認(rèn)識(shí)。自身抗體是目前SSc診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷等最可靠、最常用的指標(biāo)之一，許多自身抗體與不同的臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥及預(yù)后等相關(guān)，部分自身抗體對(duì)SSc的臨床特異性很高，有很大的診斷價(jià)值，如抗著絲點(diǎn)抗體(anti-centromere antibodies，ACA)、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抗體(anti-topoisomerase Ⅰ antibodies，ATA)和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟共同制訂的《2013年系統(tǒng)性硬化癥的分類標(biāo)準(zhǔn)》詮釋了以上3種自身抗體的診斷價(jià)值，該SSc分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性均較高并被沿用至今[6]。臨床上篩查SSc最有效的方法是經(jīng)典的使用間接免疫熒光檢測(cè)抗核抗體(anti-nuclear antibodies，ANA)，不同種族SSc患者ANA陽(yáng)性率為85.0%～97.7%，ANA陰性率為2.3%～11%[7-11]。ANA陰性的SSC患者男性所占比例較高，血管病變(包括PAH、指尖潰瘍/凹坑、毛細(xì)血管擴(kuò)張)較少，下消化道受累可能更常見(jiàn)[11]。

2 自身抗體在SSc中的臨床意義

2.1ACA ACA靶抗原主要為著絲粒蛋白(centromere protein，CENP)B和CENP-A，ACA包括抗CENP-B和抗CENP-A，抗CENP-B對(duì)SSc的特異度為97.3%，靈敏度為30.5%，抗CENP-A的特異度為96%，靈敏度為29.5%[12]。SSc患者ACA總陽(yáng)性率為13.4%～45.1%[7-10,13]，其中l(wèi)cSSc患者的ACA陽(yáng)性率高達(dá)82.9%～96%[7,10]。Moroi等[14]首先發(fā)現(xiàn)ACA與CREST綜合征(鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象、食管功能障礙、指端硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張)有關(guān)。隨后相關(guān)臨床研究也證實(shí)，ACA與lcSSc密切相關(guān)，ACA陽(yáng)性患者并發(fā)PAH的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，但患ILD的風(fēng)險(xiǎn)降低[7-8]。此外，與抗Th/To抗體陽(yáng)性患者相比，ACA陽(yáng)性患者血管受累較嚴(yán)重，包括指(趾)凹陷性瘢痕、指尖潰瘍和指壞疽的發(fā)生率明顯增高，但與ATA陽(yáng)性的患者相比，ACA陽(yáng)性患者指(趾)潰瘍發(fā)生較晚[10,15]。ACA陽(yáng)性患者并發(fā)癥相對(duì)較少，整體預(yù)后較好，但PAH仍然是SSc患者的主要死亡原因之一，故ACA陽(yáng)性且無(wú)PAH的患者預(yù)后好[4]。

2.2ATA ATA原稱抗Scl-70抗體，最初由Douvas等[16]通過(guò)免疫擴(kuò)散法發(fā)現(xiàn)的一種抗70-kDa蛋白質(zhì)(Scl-70)抗體，被命名為抗Scl-70抗體，隨后被確定為一種松弛超螺旋雙鏈DNA酶，稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，故抗Scl-70抗體被稱為ATA[17]。ATA對(duì)SSc的特異度為99.3%、靈敏度為20%[12]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SSc患者ATA陽(yáng)性率為18%～59.9%，其中dcSSc患者的ATA陽(yáng)性率為61%～65.7%[7-10,13]。ATA對(duì)SSc具有高度特異性，很少和其他SSc相關(guān)ANA共存[9]。臨床上ATA與dcSSc、ILD密切相關(guān)，也與ILD相關(guān)的PAH密切相關(guān)，ATA陽(yáng)性患者手指潰瘍并發(fā)癥發(fā)生早且頻率高，首次發(fā)病時(shí)間比ACA陽(yáng)性患者提前5年左右[7-8,10,13]。此外，一項(xiàng)對(duì)ATA陽(yáng)性lcSSc患者、ATA陰性lcSSc患者和ATA陽(yáng)性dcSSc患者的長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，ATA陽(yáng)性lcSSc患者比ATA陰性lcSSc患者更容易發(fā)展為dcSSc，表明ATA陽(yáng)性lcSSc患者可能處于dcSSc臨床表現(xiàn)早期，因此需要用發(fā)展、動(dòng)態(tài)的眼光看待自身抗體的臨床聯(lián)系[18]。ILD是SSc患者死亡的主要原因，故ATA被認(rèn)為是不良預(yù)后的指標(biāo)[3]。

2.3抗RNA聚合酶Ⅲ抗體 抗RNA聚合酶Ⅲ抗體包括抗RNA聚合酶Ⅲ RP11和抗RNA聚合酶Ⅲ RP155?？筊NA聚合酶Ⅲ RP11對(duì)SSc的特異度為100%，靈敏度為5.2%，抗RNA聚合酶Ⅲ RP155對(duì)SSc的特異度為99.3%， 靈敏度為5.7%[12]。SSc患者抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽(yáng)性率為1.3%～17.4%[7-10,13]，在dcSSc患者中的陽(yáng)性率高達(dá)43.6%～90%[7,10]。但Sobanski等[19]的一項(xiàng)納入30項(xiàng)共8 437例SSc患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，抗RNA聚合酶Ⅲ抗體的總陽(yáng)性率為11%(95%CI8%～14%)， 但各研究間異質(zhì)性較高?？筊NA聚合酶Ⅲ抗體與男性、動(dòng)脈高壓、彌漫性皮膚受累、腎危象、心臟并發(fā)癥、胃竇血管擴(kuò)張和關(guān)節(jié)攣縮呈正相關(guān)，與胃食管反流病呈負(fù)相關(guān)[7,20]。研究顯示，僅RP11與男性密切相關(guān)[8]。北歐和北美約60%經(jīng)歷過(guò)硬皮病腎危象(scleroderma renal crisis，SRC)的患者有抗RNA聚合酶Ⅲ抗體[21]。抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽(yáng)性患者的存活率較低，近年來(lái)因血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可有效治療SRC，存活率漸升高[7]。多項(xiàng)研究表明，抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽(yáng)性的SSc患者惡性腫瘤的患病率高，惡性腫瘤大多發(fā)生在SSc發(fā)病前6個(gè)月至發(fā)病后12個(gè)月，并發(fā)惡性腫瘤的SSc患者平均發(fā)病年齡較大、皮膚增厚速度快，建議對(duì)抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽(yáng)性的SSc患者行惡性腫瘤篩查[20,22]。

2.4抗U1核糖核蛋白(ribonucleoprotein，RNP)抗體 抗U1RNP抗體在SSc中的陽(yáng)性率為2.5%～18%[7,10,13]?？筓1RNP抗體與lcSSc、PAH和重疊綜合征相關(guān)[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，dcSSc和lcSSc的抗U1RNP抗體陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]?？筓1RNP抗體還可見(jiàn)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、SSc/SLE重疊綜合征和混合性結(jié)締組織病，與病死率降低有關(guān)[7,23]。

2.5抗U3RNP抗體 抗U3RNP抗體也稱為抗核仁纖維蛋白抗體，對(duì)SSc的特異度為100%，靈敏度為0.48%[12]。Peterson等[24]研究發(fā)現(xiàn)，免疫印跡法檢測(cè)抗U3RNP抗體的靈敏度和特異度分別為100%和94.7%，且比免疫沉淀法簡(jiǎn)單、快捷。SSc患者的陽(yáng)性率為0%～7.5%[7,9-10,24]?？筓3RNP抗體最常見(jiàn)于男性和非裔美國(guó)人，并與dcSSc和重疊綜合征相關(guān)[24-25]?？筓3RNP抗體陽(yáng)性患者SRC、指截肢術(shù)和胃竇血管擴(kuò)張的發(fā)生率增加，骨骼肌肉受累和PAH的風(fēng)險(xiǎn)增加[9,24-25]。抗U3RNP抗體陽(yáng)性患者預(yù)后較差，最常見(jiàn)的死亡原因是PAH[25]。

2.6抗Th/To抗體 抗Th/To抗體的靶抗原為核糖核酸酶線粒體RNA和核糖核酸酶P復(fù)合物的亞基?？筎h/To抗體在SSc患者中的陽(yáng)性率為0%～6%,多見(jiàn)于lcSSc患者[7-9,15]?？筎h/To抗體陽(yáng)性患者較少發(fā)生關(guān)節(jié)攣縮和反流性食管炎[9]。與ACA陽(yáng)性患者相比，抗Th/To陽(yáng)性的lcSSc患者發(fā)生PAH、ILD和SRC的頻率更高，且存活率降低、預(yù)后較差[15]。

2.7抗U11/U12 RNP抗體 抗U11/U12 RNP抗體的抗原是含有U11和U12 RNA的核小核糖核蛋白顆粒的復(fù)合物。SSc患者抗U11/U12 RNP抗體陽(yáng)性率為3.2%，lcSSc和dcSSc患者的抗U11/U12 RNP抗體陽(yáng)性率相近[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，抗U11/U12 RNP抗體陽(yáng)性的患者均有雷諾現(xiàn)象，且肺纖維化和胃腸道受累發(fā)生率高，死亡風(fēng)險(xiǎn)高[26]。

2.8抗PM-Scl抗體 抗PM-Scl抗體又稱為抗多發(fā)性肌炎/硬皮病抗體，其自身抗原包括PM-75、PM-100和PM-1α[8,27-28]?？筆M-Scl75抗體的特異度為93.3%，靈敏度為10.9%，抗PM-Scl100抗體的特異度為98%，靈敏度為6.7%[12]。抗PM-Scl100抗體、抗PM-Scl75抗體和抗PM-1α抗體在SSc人群中的陽(yáng)性率分別為1.5%、1.5%～3.1%和7.2%，3種抗體均常見(jiàn)于lcSSc[8-9,27-28]?？筆M-75抗體陽(yáng)性組的PAH發(fā)生率高于ACA組，ILD發(fā)生率僅次于ATA組，抗PM-100抗體陽(yáng)性患者發(fā)生鈣質(zhì)沉著癥、胃腸道癥狀、ILD較少，未發(fā)生PAH，該組患者生存率較高，抗PM-75和抗PM-100抗體均陽(yáng)性時(shí)發(fā)生肌炎的頻率增加[27]。抗PM-1α抗體患者的特征包括發(fā)病年齡較小，骨骼肌受累、鈣質(zhì)沉著、炎癥性關(guān)節(jié)炎和重疊綜合征發(fā)生頻率較高，但I(xiàn)LD發(fā)生率較低，胃腸道癥狀較少[29]，值得關(guān)注的是，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)似乎抗PM-Scl抗體陽(yáng)性者癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加，但另一研究并未發(fā)現(xiàn)抗PM-Scl抗體可增加SSc患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。

2.9抗Ku抗體 抗Ku抗體在SLE中最為常見(jiàn)，常伴隨抗U3RNP抗體出現(xiàn)?？筀u抗體特異度為96%，靈敏度為4.7%[12]?？筀u抗體在SSc群體中的陽(yáng)性率為1.1%～5%，與lcSSc和重疊綜合征相關(guān)，該抗體陽(yáng)性的患者肌炎發(fā)生率增加，較少發(fā)生毛細(xì)血管擴(kuò)張[7-9,31-32]。迄今抗Ku抗體的最大隊(duì)列研究顯示，只有抗Ku抗體的患者(僅有0.6%)肌酸激酶水平更高且更容易發(fā)生ILD，但抗Ku抗體陽(yáng)性和抗Ku抗體陰性患者的生存率無(wú)差異[31]。

2.10抗RuvBL1/2抗體 Kaji等[33]發(fā)現(xiàn)，抗RuvBL1/2抗體是一種新的SSc相關(guān)自身抗體，其靶抗原是由RuvBL1和RuvBL2組成的復(fù)合物，該復(fù)合物參與許多重要的細(xì)胞過(guò)程，如轉(zhuǎn)錄和DNA修復(fù)?？筊uvBL1/2抗體是伴有彌漫性皮膚受累的SSc/肌炎重疊征的血清學(xué)標(biāo)志物，僅見(jiàn)于SSc患者，陽(yáng)性率為1%～2%，與其他SSc/肌炎重疊征相關(guān)的自身抗體(抗PM-Scl和抗Ku)相比，抗RuvBL1/2抗體陽(yáng)性患者發(fā)病年齡較大、男性所占比例高、彌漫性皮膚受累率高[33]。最近一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究證實(shí)抗RuvBL1/2抗體與SSc/肌炎重疊征的相關(guān)性[34]。

2.11抗真核細(xì)胞起始因子(eukaryotic initiation factor，eIF)2B抗體 抗eIF2B抗體為SSc的胞質(zhì)特異性自身抗體，發(fā)現(xiàn)于ANA陰性患者血清中[34]。Betteridge等[35]發(fā)現(xiàn)了對(duì)SSc具有高度特異性的新自身抗體——抗eIF2B抗體?？筫IF2B抗體在SSc患者中的陽(yáng)性率為1.3%，與dcSSc、肌炎、RA/SSc重疊綜合征、ILD相關(guān)[35]。最近一項(xiàng)大隊(duì)列研究結(jié)果也顯示，抗eIF2B抗體與dcSSc和SSc相關(guān)的ILD強(qiáng)烈相關(guān)[34]。

2.12抗BICD2抗體 BICD2是一種分子量為94 kDa的蛋白，是果蠅的兩種人類同源基因之一，也是參與微管運(yùn)動(dòng)的類二蛋白家族成員。Fritzler等[36]發(fā)現(xiàn)，抗BICD2抗體是SSc新的自身抗體，陽(yáng)性率為25.7%，較抗BICD2抗體陰性患者易并發(fā)炎癥性肌病和ILD。多數(shù)抗BICD2抗體陽(yáng)性者同時(shí)存在ACA，抗BICD2抗體主要的交叉反應(yīng)表位是CENP-A，抗BICD2和ACA均陽(yáng)性的患者很少發(fā)展為dcSSc，且改良Rodnan皮膚評(píng)分較低，ILD發(fā)生率低，但多出現(xiàn)胃食管反流病[36]。SSc自身抗體的陽(yáng)性率及其與臨床的聯(lián)系，見(jiàn)表1。

表1 SSc自身抗體的陽(yáng)性率及臨床聯(lián)系

ACA：抗著絲點(diǎn)抗體；lcSSc：局限皮膚型系統(tǒng)性硬化癥；PAH：肺動(dòng)脈高壓；ATA：抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抗體；dcSSc：彌漫皮膚型系統(tǒng)性硬化癥；ILD：間質(zhì)性肺疾??；SRC：硬皮病腎危象；抗U3RNP抗體：抗U3核糖核蛋白抗體；抗eIF2B抗體：抗真核細(xì)胞起始因子2B抗體;“-”：無(wú)

2.13其他抗體 除上述自身抗體外，Mehra等[37]報(bào)道，抗人上游結(jié)合因子抗體(抗hUBF抗體，原稱抗NOR-90抗體)、抗核磷蛋白抗體(抗B23抗體)、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗成纖維細(xì)胞抗體、抗基質(zhì)金屬蛋白酶抗體、抗血小板源性生長(zhǎng)因子受體抗體、抗Ro52/TRIM21抗體、抗SSA抗體(抗Ro60抗體)、抗SSB抗體(抗La抗體)等也與SSc的特定臨床表現(xiàn)相關(guān)。

3 小 結(jié)

SSc相關(guān)自身抗體與SSc臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、診斷及預(yù)后有不同程度的關(guān)聯(lián)。自身抗體出現(xiàn)早有助于預(yù)估無(wú)任何硬皮病皮膚變化的雷諾現(xiàn)象患者發(fā)展為SSc的風(fēng)險(xiǎn)[38]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體陽(yáng)性的雷諾現(xiàn)象患者發(fā)展為SSc的風(fēng)險(xiǎn)比自身抗體陰性的患者更高[39]。此外，SSc標(biāo)志性自身抗體陽(yáng)性的患者病程比自身抗體陰性的患者進(jìn)展更快[40]?？梢?jiàn)，自身抗體是診斷早期SSc的重要生物標(biāo)志物，是SSc患者進(jìn)行分組、評(píng)估病情及判斷預(yù)后的有用工具。但仍有問(wèn)題需要注意：①既往認(rèn)為SSc相關(guān)自身抗體相互排斥，并且在整個(gè)疾病過(guò)程中持續(xù)表達(dá)，但使用更敏感的檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)自身抗體的共存頻率比以前估計(jì)的高，且可能最高滴度的抗體決定臨床表現(xiàn)[7,9]。②部分自身抗體間強(qiáng)烈的臨床聯(lián)系并不是絕對(duì)的，因此對(duì)所有SSc患者都需要定期隨訪，及時(shí)識(shí)別主要器官并發(fā)癥，即使自身抗體狀態(tài)對(duì)特定器官并發(fā)癥或整體預(yù)后有一定的保護(hù)作用。③越來(lái)越多的自身抗體被認(rèn)為在SSc血管病變和纖維化的發(fā)生和發(fā)展中具有潛在致病作用[41]。期待未來(lái)縱向研究闡明自身抗體在SSc中的致病作用，為治療SSc提供新靶點(diǎn)，識(shí)別并證實(shí)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物，以探求個(gè)性化的預(yù)防策略。