柯芳芳，賁曉明

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院新生兒科，上海 200040)

甲狀腺激素是促進(jìn)人體生長發(fā)育，調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝的重要內(nèi)分泌激素。胎兒和新生兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸發(fā)育不完善及受母體甲狀腺功能狀態(tài)和自身健康狀態(tài)的影響，容易出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂。新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是其中的罕見類型，發(fā)病率為1∶4 000～1∶50 000[1]，屬少見的新生兒急癥，臨床表現(xiàn)不典型，病情進(jìn)展迅速，往往得不到及時(shí)的診斷及治療，預(yù)后不良。根據(jù)其病因可分為自身免疫性甲亢和非自身免疫性甲亢，前者居多，常繼發(fā)于母親自身免疫性甲亢[2]，后者由促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)受體基因的活化突變或編碼鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)α亞單位的GNAS基因突變(McCune-Albright綜合征)引起[3-4]。新生兒甲亢可以是胎兒甲亢的延續(xù)，兩者是同一疾病的不同階段，近年來歐美各國及我國相繼制訂了妊娠期甲狀腺疾病診治指南，使很多患妊娠期甲狀腺疾病的婦女得到有效管理，為胎兒及新生兒甲亢的篩查及早期識別提供了很大幫助，但目前關(guān)于其診斷及治療仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)對胎兒及新生兒甲亢的病因及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、篩查及處理相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

1.1自身免疫性甲亢 Graves病(Graves′ disease，GD)是一種由自身抗體介導(dǎo)以甲狀腺毒癥為主要特征的自身免疫性疾病，是自身免疫性甲亢最常見的原因[5]。妊娠期GD發(fā)病率為0.2%[6]，其中1%～1.5%的患者子代可出現(xiàn)胎兒/新生兒甲亢，另有3%的患者子代雖無臨床表現(xiàn)但有生化學(xué)改變[1]。部分還可以表現(xiàn)為胎兒/新生兒甲狀腺功能減退(甲減)。GD患者血清中存在針對甲狀腺細(xì)胞TSH受體的特異性自身抗體，即TSH受體抗體(TSH receptor antibodies，TRAb)。TRAb分為三種類型，分別為與TSH受體結(jié)合產(chǎn)生類似TSH效應(yīng)的TSH刺激性抗體(TSH-stimulating antibody，TSAb)，阻斷TSH與受體結(jié)合抑制甲狀腺素生成和甲狀腺增生的TSH刺激阻斷性抗體(TSH-stimulating blocking antibody，TSBAb)，刺激甲狀腺細(xì)胞增生而不引起甲亢的甲狀腺生長免疫球蛋白，它們的生物學(xué)效應(yīng)各不相同，TSAb與TSBAb可同時(shí)存在于同一患者，并相互轉(zhuǎn)換[7-8]。TRAb屬于IgG抗體，與碘及抗甲狀腺藥一樣可通過胎盤到達(dá)胎兒。Fort等[9]報(bào)道了1例患自身免疫性甲狀腺疾病的婦女連續(xù)3次妊娠其子代的3種不同結(jié)局：第1例新生兒甲狀腺功能正常，第2例為暫時(shí)性甲亢，第3例為甲減。說明新生兒甲狀腺功能狀態(tài)取決于母體TSAb、TSBAb之間的平衡關(guān)系。

1.2非自身免疫性甲亢 非自身免疫性甲亢包括家族性及散發(fā)性非自身免疫性甲亢，主要由TSH受體基因的活化突變或編碼G蛋白α亞單位的GNAS基因突變引起。TSH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，通過激活腺苷酸環(huán)化酶刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長和甲狀腺素的合成，其編碼基因位于第14號染色體的長臂上，活化突變可導(dǎo)致新生兒甲亢，可為常染色體顯現(xiàn)遺傳呈現(xiàn)家族性發(fā)病，也可為新發(fā)突變引起個(gè)體散發(fā)[2,10]。家族性病例中女性略多于男性，散發(fā)病例男女比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1994年Duprez等[3]首次報(bào)道后，迄今報(bào)道約有21種家族性突變和12種散發(fā)突變[10]。McCune-Albright綜合征患者也可有新生兒甲亢表現(xiàn)，原因是GNAS基因突變導(dǎo)致靶細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶因G蛋白的α亞基功能異常而激活，不受機(jī)體負(fù)反饋調(diào)節(jié)，產(chǎn)生大量細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸，引起黑色素、雌二醇、睪酮、甲狀腺素、生長激素和皮質(zhì)醇等激素持續(xù)分泌增加，故本病除甲亢表現(xiàn)外，還可有牛奶咖啡斑、性早熟、骨纖維結(jié)構(gòu)不良等表現(xiàn)[4]。

此外，Blair等[11]報(bào)道1例甲狀腺素受體β基因的雜合突變引起的甲狀腺素抵抗，新生兒期即出現(xiàn)甲狀腺毒癥表現(xiàn)。罕見報(bào)道新生兒局部接觸碘后引起甲亢[12]。

2 胎兒甲亢的臨床表現(xiàn)及篩查處理

2.1胎兒甲亢臨床表現(xiàn) 胎兒心動(dòng)過速是胎兒甲亢的重要線索。正常胎心波動(dòng)于120～160次/min，多普勒胎心監(jiān)護(hù)或超聲記錄的靜息胎心持續(xù)>160次/min，提示胎兒甲亢可能，與其他原因引起的心動(dòng)過速不同，胎兒甲亢心動(dòng)過速無應(yīng)激試驗(yàn)呈現(xiàn)反應(yīng)型且胎心變異性分析正常[13]。甲狀腺腫(頸圍>95%)是胎兒甲亢的另一重要線索，若合并食管/氣道阻塞，還可出現(xiàn)羊水過多[2]。甲狀腺腫也可見于過量抗甲狀腺藥通過胎盤引起的胎兒甲減，但此種情況減少藥物劑量后甲狀腺腫消失，可與胎兒甲亢相鑒別[14]。此外，彩色多普勒超聲檢查甲狀腺中心區(qū)域血供增加，提示胎兒甲亢可能，若其外周血供增加，則胎兒甲減的可能性大[15]。故GD患者應(yīng)于20周開始每4～6周行胎兒彩色多普勒超聲檢查觀察甲狀腺大小及其血供，尤其是GD控制不良者[16]。股骨骨骺在妊娠32周方能檢測到[17]，若小于32周即可檢測則為骨齡超前，也是胎兒甲亢的一個(gè)表現(xiàn)[2]。胎兒甲亢還可表現(xiàn)為胎兒生長遲緩、顱縫狹窄伴小頭畸形等[2]。因此，多普勒胎心監(jiān)護(hù)及超聲是診斷胎兒甲亢的重要輔助手段。

2.2妊娠期篩查 盡管常用的TRAb檢測方法TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白法檢測的是TSAb和TSBAb的總和，無法對兩者進(jìn)行區(qū)分[18]，且妊娠期機(jī)體處于全身免疫抑制狀態(tài)，TRAb水平下降[19]，但當(dāng)GD患者體內(nèi)TRAb大于正常的2～3倍時(shí)對其子代甲亢的發(fā)生仍有預(yù)測價(jià)值[20]。TRAb自妊娠早期即有少量經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒，妊娠中期其濃度仍處于低水平，直到妊娠晚期隨著胎盤通透性的增加，才逐漸達(dá)到與母體水平相當(dāng)，且TSH受體于妊娠中期才對TRAb產(chǎn)生反應(yīng)。因此，胎兒甲亢多發(fā)生于妊娠后半期[21]。美國甲狀腺協(xié)會2016年《甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致甲狀腺毒癥診治指南》推薦GD患者妊娠早期即應(yīng)檢測TRAb，若升高，則在18～22周復(fù)查，若仍升高30～34周再次復(fù)查，30～34周TRAb大于參考范圍上限的3倍，提示胎兒/新生兒甲亢的風(fēng)險(xiǎn)高[22]。GD患者即使治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常，其體內(nèi)TRAb仍處于高水平。Laurberg等[23]隨訪比較了接受不同治療方式的甲狀腺功能保持正常的GD患者體內(nèi)TRAb的情況，納入接受抗甲狀腺藥治療48例，甲狀腺切除47例，放射性碘治療36例，結(jié)果20%～30%的GD患者在接受抗甲狀腺藥治療及甲狀腺切除術(shù)后的1.5年體內(nèi)TRAb仍升高，而40%的患者放射性碘治療5年后體內(nèi)TRAb仍較高。因此，這類患者妊娠期亦應(yīng)按指南進(jìn)行TRAb檢測。

2.3妊娠期處理 母親接受適當(dāng)?shù)目辜谞钕偎幹委熆深A(yù)防胎兒甲亢的發(fā)生。常用的藥物有丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)及甲巰咪唑(methimazole，MMI)，均能通過胎盤屏障到達(dá)胎兒。對于妊娠期間新診斷的GD婦女妊娠早期推薦使用PTU[22]，因?yàn)槿焉?～8周是藥物致畸的關(guān)鍵時(shí)期，選用PTU可降低MMI導(dǎo)致胎兒后鼻孔或食管閉鎖、臍腸系膜導(dǎo)管異常、皮膚發(fā)育不良等畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析比較了妊娠期暴露于不同抗甲狀腺藥的新生兒先天畸形發(fā)生情況，結(jié)果顯示MMI與PTU相比可顯著增加新生兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)[24]。妊娠中晚期推薦使用MMI[22]，可降低PTU引起的肝功能損害。對于已確診GD并接受抗甲狀腺藥治療的育齡婦女，關(guān)鍵是做好計(jì)劃妊娠，與婦產(chǎn)科醫(yī)師對妊娠時(shí)機(jī)等做好充分溝通，盡早發(fā)現(xiàn)早孕，最大限度地減少抗甲狀腺藥對胎兒發(fā)育的影響，妊娠早期應(yīng)以PTU替換MMI以降低胎兒畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2016年新版指南不再推薦妊娠中期將PTU再次轉(zhuǎn)回MMI，因?yàn)橛醒芯匡@示妊娠期間PTU引起肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較低[22]。藥物治療的目標(biāo)是保持游離甲狀腺素正常范圍中上水平[2]。每周進(jìn)行胎心率監(jiān)測，劑量以胎心率恢復(fù)正常為宜[2]，若治療過程中出現(xiàn)胎兒心動(dòng)過速、甲狀腺腫等胎兒甲亢的表現(xiàn)，提示藥物劑量過小，應(yīng)予以加量。

3 新生兒甲亢的臨床表現(xiàn)及篩查處理

3.1新生兒甲亢的臨床表現(xiàn) 新生兒甲亢常呈現(xiàn)多器官系統(tǒng)受累表現(xiàn)。心血管系統(tǒng)：心動(dòng)過速較常見，少見有肺動(dòng)脈高壓等；呼吸系統(tǒng)：呼吸急促或呼吸窘迫等；神經(jīng)系統(tǒng)：興奮激惹、震顫、入睡困難、擁抱反射活躍等；消化系統(tǒng)：喂養(yǎng)困難、腹瀉等，也可表現(xiàn)為黃疸，膽汁淤積，并有暴發(fā)性肝衰竭的報(bào)道；血液系統(tǒng)：瘀點(diǎn)瘀斑，見于繼發(fā)血小板減少者；骨骼系統(tǒng)：骨齡提前、顱縫早閉、小頭畸形等。此外還可有貪食、體重增加或減輕、出汗、潮紅等機(jī)體高代謝表現(xiàn)；體檢見眼球突出，可觸及甲狀腺腫，肝脾腫大等[2,21,25]。因個(gè)體的臨床表現(xiàn)缺少特異性，需注意與先天性病毒感染、新生兒敗血癥、先天性心臟病和快速型心律失常等鑒別。

3.2新生兒期篩查 新生兒甲亢的高危因素有：①母親患GD，尤其是母體TRAb大于正常上限的2～3倍；②胎兒期甲亢；③遺傳性先天性甲亢家族史[2]。早期識別對于改善預(yù)后至關(guān)重要。故對有高危因素的新生兒應(yīng)在出生后2周內(nèi)進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室評估[2]。生后0～5 d TRAb水平可對新生兒自身免疫性甲亢做出很好的預(yù)測，而生后3～7 d TSH水平則是所有病因引起新生兒甲亢的可靠預(yù)測因子[26-27]。一項(xiàng)旨在評估母親患GD的嬰兒生后第1個(gè)月的甲狀腺功能及臨床情況的前瞻性隊(duì)列研究表明，新生兒TRAb水平與母體TRAb水平顯著相關(guān)，該研究最終納入TRAb陽性且接受抗甲狀腺藥治療的母親33例，所生新生兒中73%臍血TRAb陽性，其中29%發(fā)展為新生兒甲亢[28]。故有條件的妊娠期GD患者應(yīng)在新生兒出生時(shí)即進(jìn)行臍血TRAb檢測，若出生時(shí)無法檢測，應(yīng)在出生后盡快測定新生兒TRAb水平，但目前TRAb預(yù)測新生兒甲亢尚無統(tǒng)一的切值，有學(xué)者認(rèn)為生后0～5 d TRAb>6.8 U/L，即應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測必要時(shí)給予相關(guān)治療[26]。臍血TSH及游離甲狀腺素僅反映胎兒的甲狀腺功能狀態(tài)，對新生兒甲亢的預(yù)測價(jià)值不大。生后3～7 d檢測TSH及游離甲狀腺素水平(甲亢癥狀出現(xiàn)早者除外)，并參照與其日齡相對應(yīng)的甲狀腺激素參考范圍，若游離甲狀腺素升高預(yù)示可能發(fā)展為新生兒甲亢需要抗甲狀腺藥治療[27-28]。Banigé等[27]認(rèn)為新生兒生后3～7 d TSH<0.9 mU/L應(yīng)交由兒科醫(yī)師檢查，必要時(shí)給予早期治療以避免心血管及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。由于母體抗甲狀腺藥及TSBAb的存在，甲亢癥狀出現(xiàn)往往延遲。多數(shù)新生兒GD癥狀出現(xiàn)于生后2周內(nèi)，故早期甲狀腺功能檢測正常的應(yīng)在生后10～14 d 再次檢測。也有出生45 d才出現(xiàn)癥狀的報(bào)道[1]，因此即使生后2周內(nèi)沒有臨床及生化學(xué)甲亢的表現(xiàn)也應(yīng)密切隨訪。若無自身免疫性甲亢的證據(jù)，如自身抗體陰性、甲狀腺組織無淋巴細(xì)胞浸潤，而有新生兒甲亢臨床及生化的特征，且停藥后復(fù)發(fā)，需考慮家族性或散發(fā)性非自身免疫性甲亢，及時(shí)行基因檢測以輔助診斷。

3.3新生兒期處理 盡管新生兒GD被認(rèn)為是暫時(shí)性的，但其急性期可合并心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，遠(yuǎn)期可有小頭畸形、智力低下等后遺癥，因此主張?jiān)缙诤侠碇委煛Ｓ捎赑TU的肝毒性，新生兒甲亢的藥物治療首選MMI。其在新生兒應(yīng)用中的起始劑量尚無統(tǒng)一說法，目前代表性的劑量為0.2～0.5 mg/(kg·d)[29]。有心動(dòng)過速、高血壓等交感神經(jīng)興奮表現(xiàn)者，應(yīng)加用普萘洛爾2 mg/(kg·d)，在降低心率的同時(shí)可減少外周甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸轉(zhuǎn)化[29]。難治性病例可聯(lián)合使用復(fù)方碘溶液(每日1～3滴)或碘化鉀(每日1滴)，應(yīng)在MMI口服1 h后使用以避免碘被攝取而合成新的甲狀腺素，但由于存在碘逃逸現(xiàn)象不宜長期使用[29]。治療的同時(shí)還應(yīng)注意監(jiān)測生命體征，保證足夠的熱量及液體量。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、呼吸窘迫或心力衰竭者，應(yīng)在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)予呼吸支持及循環(huán)支持，可短期使用糖皮質(zhì)激素以減少甲狀腺素的合成以及外周甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸轉(zhuǎn)化[29]。重癥病例也有學(xué)者推薦使用靜脈丙種球蛋白，劑量為1 g/kg×2次[21]。此外還有血漿置換后繼以復(fù)方碘溶液治療的報(bào)道[30]。TRAb半衰期約12 d，新生甲亢持續(xù)時(shí)間取決于所含母體TRAb水平，隨著來自母體TRAb的清除，一般在6個(gè)月內(nèi)緩解。每1～2周應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能，逐漸減少M(fèi)MI劑量，若游離甲狀腺素恢復(fù)正常，則停用MMI，療程一般1～2個(gè)月[29]。目前不推薦左旋甲狀腺素聯(lián)合MMI(阻斷-替代)治療[22]。對于生化異常而無臨床表現(xiàn)者是否需要治療仍存在爭議。

家族性或散發(fā)性非自身免疫性甲亢藥物治療與新生兒GD相同，根本的治療是甲狀腺全切術(shù)和(或)放射性碘治療，若新生兒對藥物治療反應(yīng)良好，可推遲至幾個(gè)月或幾年后[31]。McCune-Albright綜合征目前尚無有效根治方法，以對癥治療為主，對于合并甲亢者，藥物治療停藥后常復(fù)發(fā)，也推薦首選手術(shù)或放射性碘治療[32]。

目前認(rèn)為母親接受中等劑量的抗甲狀腺藥(MMI 20～30 mg/d，PTU<300 mg/d)治療，母乳喂養(yǎng)是安全的[33]，但新生兒應(yīng)定期進(jìn)行甲狀腺功能檢測以確保沒有發(fā)生甲減。Azizi[34]對42名母親接受中等劑量MMI治療且母乳喂養(yǎng)的新生兒隨訪了48～84個(gè)月，其生長發(fā)育和智力發(fā)育情況與母親正常者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 新生兒甲亢的預(yù)后

新生兒甲亢的預(yù)后取決于胎兒/新生兒甲亢的持續(xù)時(shí)間和臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。急性期若未及時(shí)處理，病情進(jìn)展迅速，病死率可高達(dá)12%～20%[1]。目前有關(guān)遠(yuǎn)期不良后果的相關(guān)報(bào)道較少。Hollingsworth和Mabry[35]報(bào)道的4例新生兒甲亢均有智力障礙，3例體格發(fā)育不良。Daneman和Howard[36]報(bào)道的8例新生兒甲亢在2歲或更大時(shí)體格發(fā)育均正常，但6例顱頜骨發(fā)育不全，而其中4例還伴智力障礙。另一項(xiàng)研究中17例母親孕期接受甲狀腺藥物治療的兒童7～8歲時(shí)甲狀腺體積、甲狀腺功能及智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育與正常相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。McCune-Albright綜合征預(yù)后差異較大，一般認(rèn)為不會影響患兒的正常壽命，但合并庫欣綜合征新生兒期即出現(xiàn)癥狀的病死率高，目前報(bào)道的6例中，僅1例存活至2歲以后[38]。

5 結(jié) 語

盡管各地對妊娠期甲狀腺疾病篩查和管理不斷規(guī)范，但胎兒/新生兒甲亢由于發(fā)病率低、表現(xiàn)不典型仍時(shí)常被忽略。新生兒生后0～5 d TRAb水平及3～7 d TSH、游離甲狀腺素水平被認(rèn)為是新生兒甲亢可靠的預(yù)測因子，但其切值尚無統(tǒng)一說法。胎兒/新生兒兒甲亢的早期識別仍有賴于超聲科、產(chǎn)科、內(nèi)分泌科及兒科醫(yī)師的密切合作，對患有GD的育齡婦女孕前做好妊娠指導(dǎo)，孕前健康的妊娠婦女也應(yīng)進(jìn)行妊娠期甲狀腺功能篩查，妊娠合并GD應(yīng)全程管理，定期評估胎兒情況，新生兒應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y查，早發(fā)現(xiàn)、早處理，以減少其近期及遠(yuǎn)期不良后果。