我國(guó)人群血清PLA2R抗體診斷IMN的最佳截?cái)嘀堤接?/h1>
2019-01-24 05:27:52黃其鵬徐高四王芳曾芳方衛(wèi)東
中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志 2019年2期
黃其鵬，徐高四，王芳，曾芳，方衛(wèi)東
（1.江西省贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006）
2009年BECK等[1]發(fā)現(xiàn)磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor, PLA2R）抗體是特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy, IMN）特有的一種分子生物學(xué)改變，血清PLA2R抗體對(duì)IMN的診斷和鑒別有重要意義。QIN等[2]研究也驗(yàn)證了在我國(guó)人群中IMN患者檢測(cè)血清PLA2R抗體的價(jià)值。血清PLA2R抗體對(duì)IMN的診斷價(jià)值已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同[3]。但是國(guó)外血清PLA2R抗體對(duì)IMN的診斷截?cái)嘀挡灰欢ㄟm合我國(guó)人群，因此筆者擬探討我國(guó)血清PLA2R抗體對(duì)診斷IMN的最佳截?cái)嘀怠?/p>
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2016年1月—2018年1月于江西省贛州市人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院行腎穿刺活檢的患者338例，其中，IMN患者155例作為IMN組，非膜性腎病患者183例作為非膜性腎病組。IMN患者男性99例，女性56例；平均年齡（50.16±10.60）歲。非膜性腎病患者男性116例，女性67例；平均年齡（43.32±16.41）歲；IgA腎病69例，微小病變26例，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（focal segmental glomurular sclerosis, FSGS）28例，足細(xì)胞?。ㄎ⑿〔∽兓驖撛谛訤SGS）18例，系膜增生性腎小球腎炎28例，糖尿病腎病8例，過(guò)敏性紫癜性腎炎6例。收集患者年齡、性別、血清白蛋白、胱抑素c、血膽固醇、血肌酐及尿蛋白定量等臨床指標(biāo)。同時(shí)隨機(jī)選取同期本院的健康體檢者19例作為對(duì)照組，其中男性9例，女性10例，平均年齡（47.26±12.19）歲。所有患者腎穿刺活檢前未使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。3組患者性別比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.036，P=0.361）；3組平均年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.102，P=0.000）。
1.2 血清PLA2R抗體檢測(cè)
在患者腎穿刺活檢前抽血5 ml，采用ELISA法定量檢測(cè)PLA2R抗體滴度，PLA2R抗體IgG檢測(cè)試劑盒購(gòu)自德國(guó)Euroimmun公司，嚴(yán)格按照其說(shuō)明書(shū)操作。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
數(shù)據(jù)分析使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料服從正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)量資料如不服從正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示，多組比較用多個(gè)獨(dú)立樣本資料的非參數(shù)檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較用Nemenyi檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；血清PLA2R抗體的診斷價(jià)值行ROC曲線分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 IMN組與非膜性腎病組患者血清PLA2R抗體比較
IMN組患者血清PLA2R抗體為66.80（15.6，318.99）Ru/ml，非膜性腎病組患者為0.61（0.60，1.03）Ru/ml，對(duì)照組患者為0.615（0.60，1.075）Ru/ml。IMN組與非膜性腎病組患者血清PLA2R抗體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=235.448，P=0.000），IMN組高于非膜性腎病組。
2.2 血清PLA2R抗體對(duì)IMN診斷的ROC分析
血清PLA2R抗體對(duì)IMN診斷的曲線下面積（area under curve, AUC）為 0.924（95%CI：0.844，1.000），與機(jī)會(huì)一致性診斷AUC=0.5比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。當(dāng)截?cái)嘀等?.92Ru/ml時(shí)，敏感性為0.818（95%CI：0.750，0.876），特異性為 0.935（95%CI：0.888，0.966），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.900，陰性預(yù)測(cè)值為0.879，約登指數(shù)為0.753。見(jiàn)附表。
附表 不同血清PLA2R抗體臨界值的診斷效率
3 討論
膜性腎病是成人腎病綜合征中最常見(jiàn)的病理類型，其發(fā)病率和檢出率呈上升趨勢(shì)，成為終末期腎病的重要病因之一[4-6]。探究IMN的病因和分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制的工作從未止步，PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義，目前在很大程度上對(duì)IMN而言，已經(jīng)進(jìn)入了PLA2R時(shí)代[7-10]。
ELISA檢測(cè)血清PLA2R抗體已經(jīng)被廣泛采用，但其陽(yáng)性截?cái)嘀档脑O(shè)定存在一些爭(zhēng)議[11-13]。DOU等[14]發(fā)現(xiàn)截?cái)嘀翟O(shè)定為20 Ru/ml時(shí)，診斷IMN的敏感性和特異性分別為82.2%和89.7%，14 Ru/ml時(shí)的敏感性和特異性分別為86.1%和84.5%。TIMMERMANS等[15]將截?cái)嘀到抵?.0 Ru/ml時(shí)，診斷敏感性明顯提高，而特異性可以維持相對(duì)不變（敏感性為72%，特異性為97%）。而LIU等[16]指出血清PLA2R抗體診斷IMN的最佳陽(yáng)性截?cái)嘀禐?.6 Ru/ml，其敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及約登指數(shù)分別為78.9%、91.7%、86.5%、86.5%和0.706，這些差異可能與研究人群的種族、地域、檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)及病例數(shù)等因素有關(guān)。在本研究中，IMN組患者的血清PLA2R抗體滴度水平顯著高于非膜性腎病患者，ROC分析顯示曲線AUC為0.924（95%CI：0.844，1.000），與機(jī)會(huì)一致性診斷AUC=0.5比較有差異。本研究結(jié)果的敏感性和特異性均較高的可能原因?yàn)楸狙芯坎糠只颊呖赡苁桥R床醫(yī)師綜合患者性別、年齡及其他臨床指標(biāo)考慮IMN可能性大時(shí)，才行血清PLA2R抗體檢測(cè)，進(jìn)而可能出現(xiàn)選擇性偏倚，這也是本地區(qū)醫(yī)療體系存在缺陷導(dǎo)致對(duì)IMN尤其是早期IMN患者檢出效率不足引起的，而血清PLA2R抗體診斷陽(yáng)性截?cái)嘀颠x擇不恰當(dāng)也是影響患者檢出率的重要原因，尤其是陽(yáng)性截?cái)嘀禂?shù)值定得偏高時(shí)將導(dǎo)致一部分早期IMN患者漏診。另外，收住院納入研究的患者往往是那些已經(jīng)出現(xiàn)顯性臨床表現(xiàn)的，而這只是所有IMN患者中的一部分，甚至是冰山一角，因?yàn)闊o(wú)法觀察到所有處于自然病程演變中的IMN患者，尤其是那些早期的亞臨床IMN患者。所以從總體上來(lái)看，納入研究的IMN患者的相關(guān)數(shù)據(jù)未必是最真實(shí)理想的正態(tài)分布。而所謂健康人群中血清PLA2R抗體偏高的個(gè)體也可能在一段時(shí)間后發(fā)展成為IMN患者[17]。因此，診斷陽(yáng)性臨界值的確定除了需要更大樣本量的研究來(lái)驗(yàn)證之外，還需要改進(jìn)本地區(qū)醫(yī)療體系，加強(qiáng)對(duì)腎臟病的篩查，增加更多有研究?jī)r(jià)值的病例，從而得出更為適合本地區(qū)人群的最佳截?cái)嘀怠?/p>
綜上所述，血清PLA2R抗體對(duì)我國(guó)IMN人群的診斷陽(yáng)性截?cái)嘀等匀恍枰嘀行?、更大樣本量的研究?lái)進(jìn)一步修正。
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1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2016年1月—2018年1月于江西省贛州市人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院行腎穿刺活檢的患者338例，其中，IMN患者155例作為IMN組，非膜性腎病患者183例作為非膜性腎病組。IMN患者男性99例，女性56例；平均年齡（50.16±10.60）歲。非膜性腎病患者男性116例，女性67例；平均年齡（43.32±16.41）歲；IgA腎病69例，微小病變26例，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（focal segmental glomurular sclerosis, FSGS）28例，足細(xì)胞?。ㄎ⑿〔∽兓驖撛谛訤SGS）18例，系膜增生性腎小球腎炎28例，糖尿病腎病8例，過(guò)敏性紫癜性腎炎6例。收集患者年齡、性別、血清白蛋白、胱抑素c、血膽固醇、血肌酐及尿蛋白定量等臨床指標(biāo)。同時(shí)隨機(jī)選取同期本院的健康體檢者19例作為對(duì)照組，其中男性9例，女性10例，平均年齡（47.26±12.19）歲。所有患者腎穿刺活檢前未使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。3組患者性別比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.036，P=0.361）；3組平均年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.102，P=0.000）。
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在患者腎穿刺活檢前抽血5 ml，采用ELISA法定量檢測(cè)PLA2R抗體滴度，PLA2R抗體IgG檢測(cè)試劑盒購(gòu)自德國(guó)Euroimmun公司，嚴(yán)格按照其說(shuō)明書(shū)操作。
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數(shù)據(jù)分析使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料服從正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)量資料如不服從正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示，多組比較用多個(gè)獨(dú)立樣本資料的非參數(shù)檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較用Nemenyi檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；血清PLA2R抗體的診斷價(jià)值行ROC曲線分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 IMN組與非膜性腎病組患者血清PLA2R抗體比較
IMN組患者血清PLA2R抗體為66.80（15.6，318.99）Ru/ml，非膜性腎病組患者為0.61（0.60，1.03）Ru/ml，對(duì)照組患者為0.615（0.60，1.075）Ru/ml。IMN組與非膜性腎病組患者血清PLA2R抗體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=235.448，P=0.000），IMN組高于非膜性腎病組。
2.2 血清PLA2R抗體對(duì)IMN診斷的ROC分析
血清PLA2R抗體對(duì)IMN診斷的曲線下面積（area under curve, AUC）為 0.924（95%CI：0.844，1.000），與機(jī)會(huì)一致性診斷AUC=0.5比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。當(dāng)截?cái)嘀等?.92Ru/ml時(shí)，敏感性為0.818（95%CI：0.750，0.876），特異性為 0.935（95%CI：0.888，0.966），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.900，陰性預(yù)測(cè)值為0.879，約登指數(shù)為0.753。見(jiàn)附表。
附表 不同血清PLA2R抗體臨界值的診斷效率
3 討論
膜性腎病是成人腎病綜合征中最常見(jiàn)的病理類型，其發(fā)病率和檢出率呈上升趨勢(shì)，成為終末期腎病的重要病因之一[4-6]。探究IMN的病因和分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制的工作從未止步，PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義，目前在很大程度上對(duì)IMN而言，已經(jīng)進(jìn)入了PLA2R時(shí)代[7-10]。
ELISA檢測(cè)血清PLA2R抗體已經(jīng)被廣泛采用，但其陽(yáng)性截?cái)嘀档脑O(shè)定存在一些爭(zhēng)議[11-13]。DOU等[14]發(fā)現(xiàn)截?cái)嘀翟O(shè)定為20 Ru/ml時(shí)，診斷IMN的敏感性和特異性分別為82.2%和89.7%，14 Ru/ml時(shí)的敏感性和特異性分別為86.1%和84.5%。TIMMERMANS等[15]將截?cái)嘀到抵?.0 Ru/ml時(shí)，診斷敏感性明顯提高，而特異性可以維持相對(duì)不變（敏感性為72%，特異性為97%）。而LIU等[16]指出血清PLA2R抗體診斷IMN的最佳陽(yáng)性截?cái)嘀禐?.6 Ru/ml，其敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及約登指數(shù)分別為78.9%、91.7%、86.5%、86.5%和0.706，這些差異可能與研究人群的種族、地域、檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)及病例數(shù)等因素有關(guān)。在本研究中，IMN組患者的血清PLA2R抗體滴度水平顯著高于非膜性腎病患者，ROC分析顯示曲線AUC為0.924（95%CI：0.844，1.000），與機(jī)會(huì)一致性診斷AUC=0.5比較有差異。本研究結(jié)果的敏感性和特異性均較高的可能原因?yàn)楸狙芯坎糠只颊呖赡苁桥R床醫(yī)師綜合患者性別、年齡及其他臨床指標(biāo)考慮IMN可能性大時(shí)，才行血清PLA2R抗體檢測(cè)，進(jìn)而可能出現(xiàn)選擇性偏倚，這也是本地區(qū)醫(yī)療體系存在缺陷導(dǎo)致對(duì)IMN尤其是早期IMN患者檢出效率不足引起的，而血清PLA2R抗體診斷陽(yáng)性截?cái)嘀颠x擇不恰當(dāng)也是影響患者檢出率的重要原因，尤其是陽(yáng)性截?cái)嘀禂?shù)值定得偏高時(shí)將導(dǎo)致一部分早期IMN患者漏診。另外，收住院納入研究的患者往往是那些已經(jīng)出現(xiàn)顯性臨床表現(xiàn)的，而這只是所有IMN患者中的一部分，甚至是冰山一角，因?yàn)闊o(wú)法觀察到所有處于自然病程演變中的IMN患者，尤其是那些早期的亞臨床IMN患者。所以從總體上來(lái)看，納入研究的IMN患者的相關(guān)數(shù)據(jù)未必是最真實(shí)理想的正態(tài)分布。而所謂健康人群中血清PLA2R抗體偏高的個(gè)體也可能在一段時(shí)間后發(fā)展成為IMN患者[17]。因此，診斷陽(yáng)性臨界值的確定除了需要更大樣本量的研究來(lái)驗(yàn)證之外，還需要改進(jìn)本地區(qū)醫(yī)療體系，加強(qiáng)對(duì)腎臟病的篩查，增加更多有研究?jī)r(jià)值的病例，從而得出更為適合本地區(qū)人群的最佳截?cái)嘀怠?/p>
綜上所述，血清PLA2R抗體對(duì)我國(guó)IMN人群的診斷陽(yáng)性截?cái)嘀等匀恍枰嘀行?、更大樣本量的研究?lái)進(jìn)一步修正。
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