蘇佳，牛小斌，李永偉

（河南省中醫(yī)院 檢驗科，河南 鄭州450003）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心?。榕R床常見的心臟疾病，而急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）是冠心病的嚴重類型之一，其起病急，病情發(fā)展快，病死率高，預(yù)后情況差[1-2]。改善ACS療效和預(yù)后是目前急需解決的問題。臨床已有多個研究證實，基質(zhì)金屬蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8,MMP-8）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 -1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1）與冠心病和ACS密切相關(guān)[3-5]。因此，本研究檢測ACS患者的MMP-8、TIMP-1和MMP-8/TIMP-1水平，分析其與患者心功能、支架血栓發(fā)生率及1年生存預(yù)后的關(guān)系，以及早期預(yù)測價值，旨在為ACS療效和預(yù)后的改善提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年8月于河南省中醫(yī)院行冠狀動脈造影檢查者160例。其中105例經(jīng)臨床影像學(xué)、實驗室指標(biāo)和冠狀動脈造影檢查確診的ACS患者作為ACS組，55例檢查結(jié)果正常的健康者作為對照組，兩組患者無心臟疾病史、無其他嚴重內(nèi)、外科疾病，精神正常，非妊娠期或哺乳期。受試者均簽署知情同意書，本研究符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

ACS組常規(guī)行經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention, PCI），具體操作參照文獻[6]。圍手術(shù)期采用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、阿托伐他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及硝酸酯等藥物治療，具體用藥方法、劑量和療程嚴格按照相關(guān)說明書進行，患者均嚴格按照醫(yī)囑要求配合完成相關(guān)治療。出院后患者均門診或電話隨訪≥1年，隨訪3個月/次，隨訪截止日期為2017年8月31日，期間無患者失訪，隨訪率為100.00%。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組入組次日取空腹靜脈血5 ml進行血清MMP-8/TIMP-1水平檢測，將獲得的血液標(biāo)本置于EDTA抗凝管中，上離心機，以3 500 r/min轉(zhuǎn)速、3 cm離心半徑離心10 min，待分層后取上層血清冷藏于-20℃低溫冰箱待測，檢測均采用7010型全自動生化分析儀（日本日立公司），相關(guān)試劑盒均由上海滬震實業(yè)有限公司提供，嚴格按照儀器和試劑盒說明書進行操作，計算MMP-8/TIMP-1比值。②患者入組后進行左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）的檢測，檢測儀器為HDI 3000彩色超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司），探頭頻率2.5 MHz，取平臥位，保持呼吸平靜，常規(guī)獲取各個心臟切面圖像，計算LVEF（LVEF=每搏量/心室收縮末期容積）。③ACS組PCI術(shù)后7 d再次取空腹靜脈血5 ml檢測血清MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF，具體操作同術(shù)前。④統(tǒng)計患者術(shù)后≥1年的支架血栓發(fā)生率和預(yù)后情況，以及1年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）或構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗。采用Kaplan Meier生存曲線分析ACS組隨訪1年的生存預(yù)后情況，Spearman相關(guān)分析法分析ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平與LVEF、支架血栓發(fā)生率及1年生存率的關(guān)系，采用ROC分析ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平，預(yù)測其支架血栓發(fā)生率和1年生存預(yù)后的價值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組性別、年齡及BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表 1。

2.2 兩組患者 MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較

ACS組術(shù)前與對照組MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=26.932、24.204、9.930和 19.415，均P=0.000）。ACS組 術(shù)后7 d與對照組比較，MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=15.056、19.129、4.703和 5.817，均P=0.000）。ACS組術(shù)后7 d與 術(shù) 前 MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=17.308、11.031、7.190和14.714，均P=0.000）。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組患者血清MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較 （±s）

表2 兩組患者血清MMP-8、TIMP-1、MMP-8/TIMP-1及LVEF比較 （±s）

組別 n MMP-8/（ng/ml） TIMP-1/（ng/ml） MMP-8/TIMP-1 LVEF/（%）ACS組術(shù)前 105 61.53±8.66 136.25±15.78 0.45±0.09 42.56±6.55術(shù)后 7 d 55 42.88±6.85 115.09±11.72 0.37±0.07 58.22±8.72對照組入組次日 55 26.58±5.78 80.26±9.25 0.32±0.05 65.78±5.65

2.3 ACS組患者隨訪1年預(yù)后分析

ACS組患者1年隨訪期間出現(xiàn)9例支架血栓，發(fā)生率為8.57%，死亡15例，存活90例，隨訪1年生存率為85.71%。見圖1。

2.4 ACS組不同預(yù)后患者的血清MMP-8/TIMP-1、LVEF比較

ACS組死亡和存活患者圍手術(shù)期MMP-8/TIMP-1、LVEF比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表3）。ACS組有無支架血栓患者圍手術(shù)期MMP-8/TIMP-1、LVEF比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表 4）。

圖1 ACS組患者的生存曲線

表3 ACS組死亡和存活患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比較 （±s）

表3 ACS組死亡和存活患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比較 （±s）

預(yù)后 n MMP-8/TIMP-1 LVEF/%術(shù)前死亡 15 0.47±0.06 38.25±6.16存活 90 0.45±0.03 43.28±6.58 t值 2.015 2.764 P值 0.043 0.017術(shù)后7 d死亡 15 0.43±0.05 49.25±8.22存活 90 0.36±0.04 59.72±6.52 t值 6.048 5.540 P值 0.000 0.000

表4 ACS組有無支架血栓患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比較 （±s）

表4 ACS組有無支架血栓患者MMP-8/TIMP-1、LVEF比較 （±s）

支架血栓 n MMP-8/TIMP-1 LVEF/%術(shù)前有9 0.48±0.07 37.65±6.36無96 0.44±0.02 44.15±7.58 t值 4.070 2.479 P值 0.000 0.025術(shù)后7 d有9 0.44±0.06 49.11±7.22無96 0.35±0.03 60.52±9.85 t值 7.635 3.374 P值 0.000 0.000

2.5 ACS組患者MMP-8/TIMP-1與LVEF、支架血栓發(fā)生率及1年生存率的相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析顯示，ACS組患者血清MMP-8/TIMP-1與LVEF、1年生存率呈負相關(guān)（r=-0.882和 -0.845，P=0.006和 0.012），與支架血栓發(fā)生率呈正相關(guān)（r=0.856，P=0.008）。

2.6 ACS組患者MMP-8/TIMP-1水平預(yù)測其預(yù)后和支架血栓的價值分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示，ACS組患者MMP-8/TIMP-1水平預(yù)測其1年預(yù)后和支架血栓的準(zhǔn)確性較高，其中術(shù)后7 d的準(zhǔn)確性最高。見表5和圖2、3。

表5 ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平預(yù)測其預(yù)后和支架血栓的價值

圖2 ACS組患者血清MMP-8/TIMP-1水平預(yù)測其1年生存預(yù)后的ROC曲線

圖3 ACS組患者血清MMP-8/TIMP-1水平預(yù)測其支架血栓的ROC曲線

3 討論

冠心病是目前威脅人類健康和生命安全的重要疾病，ACS為冠心病嚴重類型，患者病情嚴重，預(yù)后情況差[7]。本研究結(jié)果顯示，ACS患者往往術(shù)前LVEF＜45%，心功能低下，PCI術(shù)后支架血栓發(fā)生率較高（8.57%），且治療1年后的病死率＞10%，這與MASAYUKI[8]和OZTURK[9]等的研究結(jié)果相差不大。近年來，隨著生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，以及人口老齡化的不斷發(fā)展，ACS發(fā)病率不斷增加，其治療干預(yù)是目前臨床醫(yī)師關(guān)注的重點和難點。

ACS患者病情發(fā)生、發(fā)展常伴隨著多個生物標(biāo)志物的異常[10]。其中基質(zhì)金屬蛋白酶被證實與冠心病密切相關(guān)，其中MMP-8屬間質(zhì)膠原酶，與感染具有一定的相關(guān)性，平時儲存在中性粒細胞中，在體內(nèi)趨化因子刺激和炎癥反應(yīng)情況下可釋放，造成其血液濃度明顯升高[11-13]。因此，MMP-8可能通過參與炎癥反應(yīng)，影響冠狀動脈綜合征的發(fā)生、發(fā)展，用于其病情和預(yù)后評估?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶活性，且與基質(zhì)金屬蛋白酶的失衡、炎癥反應(yīng)等病理過程密切相關(guān)[14-16]。聯(lián)合評估基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑與基質(zhì)金屬蛋白酶平衡狀況能更好地評估ACS等炎癥疾病。目前該方面研究較少，仍需進一步研究證實。本研究檢測ACS患者TIMP-1、MMP-8及其比值，結(jié)果顯示，ACS患者TIMP-1、MMP-8及其比值明顯高于健康人群，進一步證實基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶及兩者的平衡狀況可能與ACS相關(guān)。

而本研究中隨訪1年死亡患者圍手術(shù)期血清MMP-8/TIMP-1水平均升高，LVEF降低，提示圍手術(shù)期患者血清MMP-8/TIMP-1水平可能與心功能、1年生存預(yù)后相關(guān)；術(shù)后出現(xiàn)支架血栓患者圍手術(shù)期血清MMP-8/TIMP-1水平均升高，LVEF則降低，提示圍手術(shù)期患者血清MMP-8/TIMP-1水平亦可能與支架血栓相關(guān)。進一步行Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平與LVEF、1年生存率呈負相關(guān)，與支架血栓發(fā)生率呈正相關(guān)，可用于病情評估和預(yù)后的早期預(yù)測。更進一步的ROC曲線分析結(jié)果顯示，ACS患者血清MMP-8/TIMP-1水平預(yù)測其1年支架血栓發(fā)生狀況和生存預(yù)后的準(zhǔn)確性較高，其中術(shù)后7 d血清MMP-8/TIMP-1水平預(yù)測1年支架血栓發(fā)生狀況和生存預(yù)后的準(zhǔn)確性最高。對ACS患者基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑與基質(zhì)金屬蛋白酶平衡狀況進行評估，有利于指導(dǎo)臨床進行早期干預(yù)，以改善患者病情和預(yù)后，而通過開放維持基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑與基質(zhì)金屬蛋白酶平衡狀況的藥物應(yīng)用于臨床治療可能為改善ACS病情和預(yù)后的有效途徑之一。

綜上所述，血清MMP-8/TIMP-1水平與ACS患者LVEF、支架血栓發(fā)生狀況、1年生存預(yù)后密切相關(guān)，可用于病情和預(yù)后評估。