阿米娜·麥麥提艾力，吳迪，夏木斯葉·木依都力，王曉珍，劉海盟，范志民

（1.吉林大學白求恩第一醫(yī)院 乳腺外科，吉林 長春 130021；2.浙江大學 公共衛(wèi)生學院，浙江 杭州 310058）

美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南提出，符合ACOSOG-Z0011試驗納入標準的，即未接受新輔助治療、cT1No、cT2No、行保乳手術(shù)、術(shù)后接受全乳放療及全身治療的1、2枚前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node, SLN）陽性乳腺癌患者可免除腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection, ALND）[1-2]。但不完全符合ACOSOG-Z0011試驗納入標準的1、2枚SLN陽性患者是否可以安全的免除ALND仍然是研究熱點。我國約20%乳腺癌患者接受保乳手術(shù)，因此ASCO指南在我國有一定局限性[3]。紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）的非前哨淋巴結(jié)（non-sentinel lymph node, NSLN）轉(zhuǎn)移預測模型得到廣泛驗證，但其在亞洲各中心的效果并不一致[4-8]。本研究一方面探索可預測1、2枚SLN陽性患者NSLN轉(zhuǎn)移的風險因素，另一方面驗證MSKCC模型在吉林大學白求恩第一醫(yī)院乳腺外科接受手術(shù)治療患者中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年4月—2017年10月于吉林大學白求恩第一醫(yī)院乳腺外科行前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy, SLNB）證實1、2枚前哨淋巴結(jié)陽性，并進一步行ALND的乳腺癌患者409例。納入標準：①臨床分期T1、T2，影像學和查體證實腋窩淋巴結(jié)陰性；②通過術(shù)前空心針穿刺活檢或術(shù)中冰凍切片病理確診為乳腺癌；③未接受新輔助化療或內(nèi)分泌治療；④SLNB成功并且病理確診存在1、2枚SLN陽性；⑤立即行ALND或延期行補充性ALND（complement axillary lymph node dissection, cALND）；⑥乳腺手術(shù)方式包括乳房全切和保乳術(shù)。排除計算MSKCC模型數(shù)據(jù)不完整的患者。最終，294例患者納入本研究。入組患者中位年齡51歲，SLNB檢測到SLN中位數(shù)3（1～11）枚。74例患者有1枚SLN轉(zhuǎn)移，220例患者有2枚SLN轉(zhuǎn)移。其中238例SLN有宏轉(zhuǎn)移，51例SLN有微轉(zhuǎn)移，5例SLN有孤立腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。本研究中，80.3%（236/294）患者接受乳房全切術(shù)，只有20.9%（58/294）患者接受保乳術(shù)。納入患者按中國乳腺癌診療指南與規(guī)范（2017年版）[9]接受術(shù)后輔助治療?；颊呔椴⑼庾约旱南嚓P(guān)信息被用于本研究。

1.2 方法

SLNB的示蹤方法包括亞甲藍、亞甲藍聯(lián)合吲哚菁綠及亞甲藍聯(lián)合放射性核素。術(shù)中冰凍切片病理確診SLN轉(zhuǎn)移的患者立即行ALND，術(shù)中SLN陰性而術(shù)后經(jīng)過石蠟病理確診SLN轉(zhuǎn)移的患者，延期行cALND。術(shù)后SLN、NSLN行常規(guī)HE染色病理檢查，診斷中不應用免疫組織化學檢測是否SLN陽性。

1.3 診斷標準

按照第7版AJCC指南[10]，SLN轉(zhuǎn)移被分為宏轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶最大徑＞2.0 mm）、微轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶最大徑＜0.2～2.0 mm）及孤立腫瘤細胞轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶最大徑≤0.2 mm）。行免疫組織化學檢測雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）及 Ki-67表達情況。HER-2受體（+++）視為陽性，如果HER-2（++）則行熒光原位雜交技術(shù)檢測。參考2015年的圣加侖會議共識，將分子分型劃分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型及三陰型乳腺癌[11]。

1.4 MSKCC模型的驗證

登錄MSKCC網(wǎng)站（http：//www.mskcc.org/nomogram），在線輸入是否行術(shù)中冰凍切片、前哨病理檢測方法、腫瘤原發(fā)灶大小、多灶性、病理類型、腫瘤組織學分級、陽性前哨淋巴結(jié)數(shù)、陰性前哨淋巴結(jié)數(shù)、雌激素受體情況及脈管浸潤等變量，計算每個患者NSLN轉(zhuǎn)移的預測值。描繪受試者工作（receiver operating characteristic, ROC）并計算曲線下面積（area under the ROC curve, AUC）、敏感性及特異性等指標，評價MSKCC模型的預測能力。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，影響因素的分析采用Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 NSLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素

294例患者中NSLN轉(zhuǎn)移86例（29.3%），無NSLN轉(zhuǎn)移208例（70.7%）。脈管癌栓是否陽性、陽性SLN數(shù)/總SLN數(shù)比值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表1）。以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的2個因素作為自變量，NSLN是否轉(zhuǎn)移作為因變量做Logistic回歸分析。Logistic回歸分析引入水準為P=0.05，剔除水準為P=0.10。結(jié)果顯示，脈管癌栓、陽性SLN數(shù)/總SLN數(shù)=1是NSLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P＜0.05）（見表 2）。

表1 不同影響因素患者的NSLN陽性率比較 例（%）

續(xù)表1

表2 NSLN轉(zhuǎn)移的Logistic回歸分析參數(shù)

2.2 MSKCC模型的預測能力

根據(jù)MSKCC模型計算每位患者NSLN轉(zhuǎn)移風險值并繪制ROC曲線，其AUC為0.643[（95%CI：0.574，0.711）P=0.000]（見附圖）。當預測模型的截斷值取13.5%時，預測模型的敏感性和特異性低，分別為66.3%和59.1%，假陰性率較高，為33.7%。

附圖 MSKCC模型驗證乳腺癌患者NSLN轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

目前，SLNB已替代ALND成為腋窩臨床陰性患者腋窩淋巴結(jié)分期的主要手段[12]。ALND一直是SLN陽性患者的首選手術(shù)方式[13]。然而，實際上40%～60% SLN陽性的乳腺癌患者并無NSLN轉(zhuǎn)移[14]。僅有1、2枚SLN陽性的患者NSLN轉(zhuǎn)移概率相對更小[15]。對于無NSLN轉(zhuǎn)移的患者，ALND既不會帶來更多的治療獲益，也無益于腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的評估，還會帶來更多的術(shù)后并發(fā)癥。

本研究結(jié)果顯示，1、2枚SLN陽性患者脈管癌栓是預測NSLN轉(zhuǎn)移的獨立因素。脈管癌栓陰性患者只有18.6%存在NSLN轉(zhuǎn)移，而在陽性患者中有35.9%存在NSLN轉(zhuǎn)移。脈管癌栓的存在表明，癌細胞在增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移過程中出現(xiàn)異常凝血，形成血栓，從而引起淋巴及血液系統(tǒng)的功能障礙[16]。脈管癌栓不僅與乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而且提示遠處轉(zhuǎn)移及預后不良[17]。本研究也證實了這一點，有脈管癌栓的1、2枚SLN陽性患者中NSLN發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率高于脈管癌栓陰性患者。

陽性SLN數(shù)目/總SLN數(shù)目的比值也是預測1、2枚SLN陽性患者存在NSLN轉(zhuǎn)移的重要因素。BARRANGER等[18]的研究表明，該比值＜0.5時，NSLN轉(zhuǎn)移率只有5.9%，而0.5～＜1.0和1.0兩組中，NSLN轉(zhuǎn)移率分別為34%和59%。黃佳慧等[19]也發(fā)現(xiàn)，該比值≥0.5的患者出現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移的風險是＜0.5的3倍。本研究中，該比值=1組出現(xiàn)NSLN轉(zhuǎn)移率為42.4%，＜1組則為26.0%，與上述研究結(jié)果一致，即陽性SLN數(shù)/總SLN數(shù)比值越高，存在NSLN轉(zhuǎn)移的可能性越大。

當患者同時具備脈管癌栓陽性、陽性SLN數(shù)/總SLN數(shù)=1這2個因素時，60%（21/35）患者存在陽性NSLN，這是Z0011試驗中NSLN陽性率（27.3%）的2倍以上。因此在臨床中遇到患者同時存在這2項危險因素時，可積極進行ALND。

以預測值13.5%作為判斷高危和低危的最佳臨界值的時候，294例患者中152例屬于低危組，其中123例實際上沒有NSLN轉(zhuǎn)移，29例有NSLN轉(zhuǎn)移；142例屬于高危組，其中有56例有轉(zhuǎn)移，86例實際上沒有轉(zhuǎn)移，假陰性率為33.7%，AUC值為0.643。KUO[5]、QIU[6]和黃佳慧等[7]驗證結(jié)果顯示，其AUC值分別為0.73、0.738和0.67。因此，筆者認為在中國乳腺癌患者中應用該模型前需進行更多的驗證。

不同示蹤方法檢測SLN時，其假陰性率是否有差異目前還有爭議[20]。本研究沒有使用同一種示蹤方法，其SLNB成功率和假陰性率的不同可能會影響研究結(jié)果。

綜上所述，陽性SLN數(shù)/總SLN數(shù)=1、脈管癌栓陽性是預測1、2枚SLN陽性乳腺癌患者存在NSLN轉(zhuǎn)移的重要指標。