寧雨欣，劉雪晗，尹家保，王瑜，安鵬，竇青云，尹平

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院，湖北 武漢 430030；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院 超聲影像科，湖北 襄陽(yáng) 441000)

神經(jīng)管畸形（neural tube defects, NTDs）是一種高發(fā)的先天畸形，是指在胚胎發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)管閉合不全所引起的一組缺陷（包括無(wú)腦畸形、腦膨出及脊柱裂等）。NTDs是多因素疾病，發(fā)病率高，后果嚴(yán)重，是遺傳、環(huán)境、生物、化學(xué)及藥物等因素共同作用的結(jié)果[1]。根據(jù)29省市自治區(qū)出生缺陷監(jiān)測(cè)資料，我國(guó)NTDs發(fā)病率約為2.74‰[2]。湖北省襄陽(yáng)市南漳縣人口約40萬(wàn)，選取當(dāng)?shù)厝嗣襻t(yī)院、婦幼保健院等4家縣級(jí)醫(yī)院收集的孕檢、住院及生產(chǎn)（引產(chǎn)）孕婦資料68 147例，其中NTDs患兒為491例，發(fā)病率為0.72%，發(fā)病率高于文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果[3]?，F(xiàn)對(duì)上報(bào)的463例NTDs活產(chǎn)兒進(jìn)行配對(duì)病例對(duì)照分析，本研究基于本地區(qū)環(huán)境暴露等因素進(jìn)行新生兒NTDs多發(fā)的危險(xiǎn)因素分析，以引起社會(huì)及當(dāng)?shù)卣闹匾暋?/p>

1 資料與方法

1.1 地區(qū)簡(jiǎn)介

湖北省襄陽(yáng)市南漳縣位于湖北省西北部，地處荊山山脈東麓，是鄂西山區(qū)向漢水中游平原過(guò)渡的地帶。地形西高東低，境內(nèi)水資源豐富?？h區(qū)轄10個(gè)城鎮(zhèn)，工業(yè)較為發(fā)達(dá)，相關(guān)產(chǎn)業(yè)聚集地集中，促進(jìn)了當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)發(fā)展和就業(yè)率的提高。

1.2 資料來(lái)源

選取2013年1月1日—2016年12月30日湖北省南漳縣人民醫(yī)院、婦幼保健院等4家縣級(jí)醫(yī)院上報(bào)的463例NTDs活產(chǎn)兒作為病例組，均為單胎妊娠。其中，男性217例，女性246例；早產(chǎn)兒77例。463例新生兒均經(jīng)產(chǎn)前超聲診斷為NTDs，產(chǎn)后新生兒經(jīng)超聲、CT等診斷證實(shí)。采用1∶1配對(duì)方式選取在相同醫(yī)院孕檢、畸形診斷時(shí)孕周相差≤7 d、同性別的463例健康無(wú)缺陷的活產(chǎn)兒作為對(duì)照組。兩組畸形診斷時(shí)孕周和胎兒性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法

1.3.1 調(diào)查方法 制定詳盡問(wèn)卷調(diào)查。經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)調(diào)查員按調(diào)查表以詢問(wèn)和查閱病歷相結(jié)合的方式對(duì)病例組和對(duì)照組父母逐一調(diào)查。調(diào)查時(shí)應(yīng)注意：①兩組父母調(diào)查方式和態(tài)度保持一致；②基于隱私的考慮，除調(diào)查者和患兒父母外不得有他人在場(chǎng)；③向患兒父母做好解釋工作以消除對(duì)敏感問(wèn)題的顧慮。

1.3.2 調(diào)查內(nèi)容 ①基本病例信息：孕周、性別、出生體重、B超生物參數(shù)和診斷報(bào)告、住院/門診病歷信息；②母親：年齡、生育史、患病史；③父母親：家族史、遺傳史、有無(wú)服藥、發(fā)燒、飲酒、精神刺激、接觸射線或化學(xué)試劑、職業(yè)和家庭潛在暴露因素等；④生活方式：居住地、搬遷史、飲用水來(lái)源、食物來(lái)源。

1.3.3 病例分類方法 采用國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)ICD-9收集NTDs患者資料，主要分為無(wú)腦畸形、腦膨出、高位脊柱裂和低位脊柱裂，高位和低位脊柱裂以頸胸/腰骶水平劃分[4]。

1.3.4 污染區(qū)定義方法及檢測(cè)依據(jù) 對(duì)水質(zhì)抽樣采用多次重復(fù)測(cè)量法，為期1個(gè)月，每隔3 d分別對(duì)本縣10個(gè)所屬鎮(zhèn)區(qū)內(nèi)飲用地下水源進(jìn)行抽樣，每鎮(zhèn)抽取10瓶水樣，共計(jì)100瓶。對(duì)水樣中所含金屬進(jìn)行檢測(cè)，去掉離群值影響。將所檢測(cè)金屬項(xiàng)目大于標(biāo)準(zhǔn)值視為污染區(qū)，標(biāo)準(zhǔn)值參考中國(guó)地下水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ類：以人體健康基準(zhǔn)值為依據(jù)，適用于集中式生活飲用水水源及工、農(nóng)業(yè)用水。檢測(cè)項(xiàng)目選擇通過(guò)環(huán)境（大氣、水、食品等）污染進(jìn)入人體，長(zhǎng)期蓄積并能產(chǎn)生危害的重金屬（汞、鎘、鉛、鉻、砷等[5]）。將轄區(qū)內(nèi)水質(zhì)檢測(cè)超標(biāo)的地區(qū)定義為污染區(qū)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，影響因素的分析采用多因素逐步Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 畸形類型

463例NTDs患兒中，不同性別低位脊柱裂比例比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.623，P=0.010），女性多于男性。單純型與復(fù)合型高、低位脊柱裂比例比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.443和58.443，均P=0.000）；單純型多于復(fù)合型。見(jiàn)表1、2。

表1 病例組不同性別畸形類型比較 例（%）

表2 病例組畸形復(fù)雜程度比較 例（%）

2.2 地區(qū)分布

對(duì)納入病例組463例孕婦的居住地按照本縣市轄區(qū)進(jìn)行分類，病例組孕婦居住地集中趨勢(shì)較明顯，主要分布在城關(guān)鎮(zhèn)、九集鎮(zhèn)及武安鎮(zhèn)。見(jiàn)附圖。

2.3 水質(zhì)情況檢測(cè)

本轄區(qū)內(nèi)地下水主要重金屬元素檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3。主要重金屬元素水質(zhì)健康值：鉛≤0.05 mg/L，砷≤0.05 mg/L，鎘≤0.01 mg/L，汞≤0.001 mg/L，鉻≤0.05 mg/L。

附圖 病例組孕婦居住地分布

表3 轄區(qū)內(nèi)水質(zhì)檢測(cè)情況 （mg/L，±s）

表3 轄區(qū)內(nèi)水質(zhì)檢測(cè)情況 （mg/L，±s）

注：?超過(guò)水質(zhì)健康臨界值

地區(qū) 鉛 砷 鎘 汞 鉻城關(guān)鎮(zhèn) 2.951±1.621? 3.752±0.732? 1.214±0.784? 0.711±0.37? 2.041±0.123?薛坪鎮(zhèn) 0.012±0.057 0.009±0.145 0.011±0.062 0.009±0.002 0.011±0.024九集鎮(zhèn) 3.315±2.113? 3.972±0.246? 1.413±1.122? 0.366±1.212? 3.368±2.274?肖堰鎮(zhèn) 0.022±0.011 0.041±0.022 0.006±0.040 0.004±0.002 0.011±0.022東鞏鎮(zhèn) 0.024±0.172 0.044±0.262 1.770±2.641? 0.001±0.001 0.791±0.214?巡檢鎮(zhèn) 1.221±0.225? 0.014±0.061 0.006±0.121 0.237±0.111? 0.044±0.085板橋鎮(zhèn) 0.022±0.182 0.022±0.110 1.162±1.443? 0.008±0.010 2.641±0.711?武安鎮(zhèn) 2.161±1.152? 2.116±1.675? 0.876±1.329? 0.161±0.312? 1.622±0.762?長(zhǎng)坪鎮(zhèn) 0.041±0.043 3.223±0.662? 0.005±1.011 0.002±0.002 0.031±0.101李廟鎮(zhèn) 0.024±0.017 0.044±0.011 0.028±0.037 0.001±0.004 0.017±0.071

2.4 單因素分析

兩組居住地位于地下水污染區(qū)域、孕前及孕早期孕婦貧血、高熱工作環(huán)境、暴露于放射線環(huán)境、暴露于重金屬環(huán)境、早期補(bǔ)充葉酸和維生素B12、孕早期丈夫吸煙和酗酒、孕前丈夫暴露于放射線環(huán)境、孕前及孕早期家養(yǎng)寵物情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組孕婦年齡、孕前BMI、孕次、胎次、NT值、孕早期孕婦患糖尿病、家族史（父母雙方）、孕早期孕婦吸煙及飲酒、流產(chǎn)史、孕早期孕婦患高血壓、孕早期孕婦服用中藥、孕早期孕婦病毒感染及服用抗病毒抗生素情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 4。

表4 兩組單因素分析參數(shù) （n =463）

2.5 多因素逐步Logistic回歸分析

以新生兒是否發(fā)生NTDs為因變量（是=1，否=0），將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行逐步Logistic回歸分析，納入或剔除變量的標(biāo)準(zhǔn)均為α=0.05。發(fā)現(xiàn)居住地位于地下水污染區(qū)域、孕早期孕婦暴露于放射線環(huán)境、孕早期孕婦暴露于重金屬環(huán)境、孕前丈夫暴露于放射線環(huán)境是該地區(qū)NTDs發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而孕早期孕婦補(bǔ)充葉酸及維生素B12為保護(hù)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 多因素逐步Logistic回歸分析參數(shù)

3 討論

NTDs指患兒顱腦或脊柱畸形，可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎，新生兒NTDs致殘、致死率高[6]。NTDs是世界范圍內(nèi)一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其既影響人口素質(zhì)，又威脅婦女兒童身心健康，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。國(guó)外多研究基因突變所致NTDs，國(guó)內(nèi)多研究環(huán)境污染因素所致NTDs[7-8]。據(jù)報(bào)道，NTDs男胎數(shù)多于女胎，與本文結(jié)果相悖[9]，本研究中低位脊柱裂性別比較有差異，高位脊柱裂和低位脊柱裂性別比例比較有差異，NTDs女胎多于男胎，可能預(yù)示本地區(qū)有特殊致病因素[9-10]。本研究中單純型NTDs發(fā)病率高，與既往研究相符，單純NTDs受環(huán)境因素影響較大，而合并其他畸形NTDs受環(huán)境因素影響相對(duì)較小[11-12]。

將孕婦居住地按轄區(qū)分類，主要分布在城關(guān)鎮(zhèn)、九集鎮(zhèn)及武安鎮(zhèn)。當(dāng)?shù)剞r(nóng)作物自給自足，多飲用地下水，多次隨機(jī)抽樣檢測(cè)各轄區(qū)地下水相關(guān)重金屬元素含量，各轄區(qū)多項(xiàng)指標(biāo)超過(guò)國(guó)家地下水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合NTDs、工廠分布及地下水抽樣檢測(cè)結(jié)果，當(dāng)?shù)豊TDs高發(fā)可能與環(huán)境污染有一定關(guān)聯(lián)。回歸分析結(jié)果表明，居住地、孕早期孕婦及配偶暴露于放射線環(huán)境是本地NTDs發(fā)生的危險(xiǎn)因素，孕早期孕婦補(bǔ)充葉酸及維生素B12是保護(hù)因素。

據(jù)報(bào)道，鉛、砷、鎘、汞、鉻等重金屬元素與NTDs發(fā)病率相關(guān)，孕婦孕前及孕早期若長(zhǎng)期暴露在不良環(huán)境中，NTDs風(fēng)險(xiǎn)大[13-14]。孕婦暴露于高濃度含鉛環(huán)境，流產(chǎn)及NTDs風(fēng)險(xiǎn)大，即使暴露于低濃度環(huán)境，也會(huì)對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育造成影響[15]。SANDERS等[16]研究表明，妊娠期暴露于含砷環(huán)境會(huì)增加后代NTDs風(fēng)險(xiǎn)。JONAH等[17]通過(guò)大鼠靜脈注射硫酸鎘發(fā)現(xiàn)，低劑量可致大鼠肢體異常，大劑量可致后代NTDs。汞對(duì)人類最典型的危害當(dāng)屬日本水俁灣排放大量含汞污水而導(dǎo)致的水俁病。實(shí)驗(yàn)表明，汞環(huán)境會(huì)導(dǎo)致后代NTDs的發(fā)生[18]。IHEDIOHA等[19]研究發(fā)現(xiàn)，六價(jià)鉻可穿過(guò)細(xì)胞膜影響卵黃囊的功能造成后代NTDs。孕早期為胎兒發(fā)育敏感時(shí)期，接觸大劑量放射線可造成胎兒畸形等。

作為當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)支撐的工廠，在解決勞動(dòng)力、促進(jìn)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的同時(shí)，可能會(huì)造成一定污染。工廠環(huán)境大多有高溫、噪音、射線及刺激氣體的暴露，長(zhǎng)期處于不良環(huán)境中可能會(huì)影響胎兒正常發(fā)育。服用葉酸預(yù)防NTDs已被廣泛證實(shí)[20]，這與本文結(jié)果一致。研究表明，補(bǔ)充葉酸和維生素B12可使胎兒NTDs發(fā)病率降低70%[21]。文獻(xiàn)報(bào)道，孕早期孕婦病毒感染、持續(xù)高熱、吸煙、飲酒等是潛在的致畸因素[6，22-23]。本研究在上述方面無(wú)差異，這與孕產(chǎn)期保健的宣傳和政府的強(qiáng)制落實(shí)，以及當(dāng)?shù)氐奈幕尘凹吧盍?xí)慣有關(guān)。

降低當(dāng)?shù)豊TDs的發(fā)病率，應(yīng)重視以下問(wèn)題：①加強(qiáng)水質(zhì)監(jiān)測(cè)，提高飲用水純凈度對(duì)于預(yù)防子代畸形具有十分重要的意義；②孕婦及其配偶在備孕前應(yīng)避免高危污染工作（如電鍍業(yè)、皮革廠及冶煉業(yè)等）減少不良暴露，以降低畸形胎兒率；③促進(jìn)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的同時(shí)，應(yīng)保護(hù)環(huán)境。

環(huán)境污染可能是導(dǎo)致NTDs的因素，有效控制環(huán)境污染有助于人口素質(zhì)提升，減少社會(huì)撫養(yǎng)壓力。在發(fā)展地區(qū)經(jīng)濟(jì)的同時(shí)，忽視或放縱環(huán)境污染成為發(fā)展中國(guó)家提高人口素質(zhì)，減少畸形發(fā)病率需要切實(shí)面對(duì)的嚴(yán)峻問(wèn)題。