嚴(yán)賴莎 趙順英 胡曉燕

隨著臨床診斷水平的提高，急性主動(dòng)脈夾層（acute aortic dissection，AAD）已變得越來越常見，流行病學(xué)調(diào)查顯示其年發(fā)病率為3～4/10萬[1]。AAD起病急驟，變化兇險(xiǎn)，致死率高[2]，因此需要一個(gè)快速準(zhǔn)確的死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)，用于對(duì)AAD患者的預(yù)后進(jìn)行估測(cè)，從而作出分層處理，以降低病死率。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）作為一個(gè)新的炎癥標(biāo)志物，與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，檢測(cè)快速，價(jià)格低廉。筆者探討了AAD患者NLR與院內(nèi)死亡的相關(guān)性作了探討，以期為臨床診治AAD提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2015年3月至2017年8月收住我院胸外監(jiān)護(hù)病房，由CT血管造影確診的AAD患者220例，男 170例，女 50例，平均年齡（57.27±11.23）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲；入院前有急/慢性感染證據(jù)；無血常規(guī)資料；有血液系統(tǒng)疾??；近期服用過激素或免疫抑制劑。所有患者均簽署醫(yī)學(xué)研究知情同意書。

1.2 方法 收集并整理患者的臨床資料，記錄年齡、性別、糖尿病、高血壓、冠心病病史，入院時(shí)收縮壓及心率、AAD類型。所有患者入院時(shí)即時(shí)采血10ml，進(jìn)行D-二聚體、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NE）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY）檢測(cè)，計(jì)算NLR?；颊咦≡浩陂g主要終點(diǎn)事件為死亡，記錄發(fā)病到死亡時(shí)間、死亡原因。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)；危險(xiǎn)因素分析采用單因素與多因素logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 220例患者中DebakeyⅠ型102例，DebakeyⅡ型12例，DebakeyⅢ型106例。實(shí)施手術(shù)治療104例（47.3%），其中A型39例，手術(shù)方式包括升主動(dòng)脈置換、全弓或半弓、降主動(dòng)脈者可行象鼻手術(shù)，累及主動(dòng)脈瓣者同時(shí)行主動(dòng)脈置換術(shù)，B型65例，擇期行支架植入術(shù)。死亡40例（18.2%），其中入院48h內(nèi)死亡28例（70.0%），48h以上死亡 12例（30.0%）；因夾層引發(fā)的多臟器功能衰竭2例（5.0%），夾層破裂38例（95.0%）。2.2 不同NLR水平AAD患者臨床特征的比較 220例患者按照NLR水平分為4組，分別為第1組四分位數(shù)NLR＜3.07，第2組四分位數(shù)NLR 3.07～5.11，第3組四分位數(shù)NRL 5.12～7.04，第4組四分位數(shù)NLR＞7.04，每組55例。各組間CRP、D-二聚體水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），以上參數(shù)隨NLR水平的增長呈上升趨勢(shì)，而性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病病史、收縮壓、心率組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見表1。

表1 不同NLR水平組患者臨床資料比較

NLR與住院病死率行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)呈正相關(guān)（r=0.397，P=0.002）。隨著NLR水平的升高，病死率明顯上升，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且第4組四分位數(shù)的病死率高于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.3 影響AAD住院期間死亡的單因素及多因素相關(guān)分析 將所有患者分為死亡組和存活組，首先應(yīng)用單因素回歸分析性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、D-二聚體等危險(xiǎn)因素，分析結(jié)果顯示兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素有NLR、CRP、D-二聚體（表2）。以篩選出的上述因素作為自變量，患者住院期間是否死亡作為因變量行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示AAD患者住院期間死亡危險(xiǎn)因素為NLR、CRP、D-二聚體（表3）。

3 討論

AAD是由于主動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂后，血液進(jìn)入主動(dòng)脈的中層導(dǎo)致。夾層沿著長軸迅速擴(kuò)展，常累及分支血管和主動(dòng)脈瓣，出現(xiàn)重要臟器缺血、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全等多種并發(fā)癥，甚至夾層破裂導(dǎo)致死亡，是致命的心血管疾病之一。近17年來，隨著外科手術(shù)及圍術(shù)期管理的改進(jìn)，A型AAD住院病死率較前有所下降，但仍有22%的患者在住院期間死亡，B型AAD住院病死率也可達(dá)12%～14%[3]。早期評(píng)估AAD患者的預(yù)后情況，對(duì)降低其病死率有重要臨床意義。

表2 影響死亡的危險(xiǎn)因素單因素分析

表3 logistic多因素回歸分析結(jié)果

諸多文獻(xiàn)表明，炎癥反應(yīng)參與了血管重構(gòu)，在AAD的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用[4-5]。對(duì)AAD小鼠模型的觀察發(fā)現(xiàn)，機(jī)械損傷及假瘤形成的牽拉誘導(dǎo)了中性粒細(xì)胞趨化因子和粒細(xì)胞集落刺激因子表達(dá)，使大量中性粒細(xì)胞聚集在AAD血管壁中[5]。AAD患者的主動(dòng)脈標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)大量的巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞浸潤，其組織中CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平也有顯著上升[6-7]。炎癥細(xì)胞釋放金屬蛋白酶（MMPs）和促炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而引起細(xì)胞外基質(zhì)降解，誘導(dǎo)主動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，最終導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張和破裂[8]，其浸潤程度和主動(dòng)脈壁損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)[9]，且炎癥標(biāo)志物的變化與AAD的急性期反應(yīng)和并發(fā)癥有關(guān)[10]。

CRP、WBC是臨床常用的炎癥指標(biāo)。CRP水平高的主動(dòng)脈夾層患者氧合受損、胸腔積液等并發(fā)癥發(fā)生率及病死率明顯升高[11]。Fan等[12]對(duì)570例患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示CRP和WBC是AAD患者30d病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在A型主動(dòng)脈夾層患者中，WBC升高的短期預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加甚至不受外科干預(yù)的影響。但WBC受其他因素影響較大，與其相比，NLR整合了2個(gè)白細(xì)胞亞型，在心血管疾病中具有更好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值[13]。其原因有以下兩點(diǎn)：首先在脫水狀況或體外的血液標(biāo)本，可能會(huì)影響到白細(xì)胞各亞型的絕對(duì)值，但對(duì)NLR影響較小；其次NLR是兩個(gè)相反的免疫途徑相互平衡的結(jié)果[14]。NLR具有價(jià)格低廉，簡(jiǎn)便易得的特點(diǎn)，目前多用于冠心病、惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估[15-16]。AAD發(fā)展過程中，WBC升高，其中NE升高，介導(dǎo)多種反應(yīng)，可釋放氧化劑和蛋白酶，參與平滑肌細(xì)胞的凋亡；同時(shí)應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素釋放，引起淋巴細(xì)胞減少[17]，表現(xiàn)為免疫抑制的狀態(tài)，NLR因而顯著增加。目前國內(nèi)外對(duì)NLR在AAD患者預(yù)后評(píng)估中的報(bào)道不多，Karakoyun等[18]對(duì)35例AAD患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示NLR對(duì)AAD病死率預(yù)測(cè)的靈敏度為77%，特異度為74%。而另一項(xiàng)研究顯示在接受外科手術(shù)的AAD患者中，高NLR組大出血的頻率、醫(yī)院相關(guān)感染、住院多器官功能障礙發(fā)生率和病死率均高于低NLR組[19]。在本研究中，AAD患者的住院病死率隨著CRP、NLR的升高而顯著升高，CRP及NLR為AAD住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其他研究結(jié)果相似。急性期升高的NLR反映了主動(dòng)脈壁的急性炎癥過程、主動(dòng)脈損傷的嚴(yán)重程度以及AAD合并癥和并發(fā)癥的存在，因而與住院病死率密切相關(guān)。

早期已有研究表明，D-二聚體在AAD的住院死亡預(yù)測(cè)中具有重大價(jià)值，這一點(diǎn)在本研究中也得到證實(shí)。其原因可能因?yàn)镈-二聚體與AAD患者血栓大小及血栓與血液接觸面積相關(guān)，其水平反映了主動(dòng)脈夾層的累及范圍，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。同時(shí)，炎癥和凝血系統(tǒng)之間具有協(xié)同作用，炎癥激活凝血，凝血也調(diào)節(jié)炎癥。D-二聚體可通過增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子分泌（包括IL-1和IL-6），促進(jìn)炎性蛋白例如CRP的肝臟合成，可能對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[21]。

綜上所述，NLR對(duì)AAD患者住院期間預(yù)后的評(píng)估有重要指導(dǎo)價(jià)值，可結(jié)合CRP、D-二聚體等指標(biāo)，提高對(duì)AAD患者預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性，但其機(jī)制等仍有待進(jìn)一步研究。