周夢露 金光勇 邵佳輝 王小川 朱倩茹 盧曉東

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床癥狀包括運動癥狀和非運動癥狀[1]。抑郁是PD主要的非運動癥狀之一，研究表明約35%PD患者會出現(xiàn)有臨床意義的抑郁癥狀，但由于PD抑郁的診斷尚無明確標準且常被家人和醫(yī)生忽視，有很大一部分患者會被漏診[2]。因此，臨床上因抑郁癥狀而就診接受治療的僅約20%[3]。PD抑郁癥狀的出現(xiàn)對患者及照料者的生活質(zhì)量等產(chǎn)生了嚴重的不良影響。普拉克索是新一代非麥角堿類多巴胺受體激動劑，能有效改善PD的運動及非運動癥狀。目前有許多學者研究了普拉克索治療PD抑郁的療效，并作了系統(tǒng)評價[4-5]，但納入文獻的數(shù)量不多，僅限英文文獻，可能存在一定的統(tǒng)計缺陷。為提高統(tǒng)計學效能，筆者對國內(nèi)外關于普拉克索治療PD抑郁的相關隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）進行篩選，形成 Meta分析，旨在為 PD抑郁的臨床治療提供一定的依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索方法 運用計算機檢索美國國立醫(yī)學圖書館（PubMed）、荷蘭醫(yī)學文摘（EMbase）、Cochrane 圖書館、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為帕金森病、普拉克索、抑郁、多巴胺受體激動劑；英文檢索詞為 Parkinson’s disease、pramipexole、depression、dopamine agonists；檢索年限為上述數(shù)據(jù)庫建庫至2017年6月31日；檢索文章為RCT，文章出版語言限定為中文或英文。同時手工檢索已獲文獻的參考文獻防止遺漏，數(shù)據(jù)不全時與原始文獻作者聯(lián)系。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型：所有涉及普拉克索治療PD抑郁的RCT；（2）研究對象：符合原發(fā)性PD診斷標準[6]；伴發(fā)抑郁癥狀或抑郁癥且有相應的評估結果，包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、貝克抑郁自評量表（BDI）、Zung氏抑郁自評量表（SDS）、臨床療效總評量表（CGI）；近半年來未使用多巴胺受體激動劑；（3）干預措施：試驗組使用普拉克索，對照組使用非普拉克索；（4）結局指標：主要結局指標為治療后HAMD評分、臨床治療有效率，次要指標為不良反應發(fā)生率。排除標準：（1）非 RCT；（2）文獻質(zhì)量差或者重復研究、報道信息過少、無法利用的文獻；（3）動物實驗；（4）嚴重精神疾病，心臟、肝臟等重大臟器疾病者無法評估者。

1.3 資料提取與文獻質(zhì)量評價 由2位研究人員獨立進行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、文獻發(fā)表年份、樣本量、干預措施、對照措施、臨床治療有效數(shù)、不良反應發(fā)生數(shù)、治療后HAMD評分等。質(zhì)量評價按改良的Jadad評分量表進行，總分為0～7分，合計0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。如遇意見分歧，通過討論解決或由第三方研究人員進行仲裁解決。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件。采用I2檢驗進行納入文獻的異質(zhì)性檢驗，若各納入文獻無異質(zhì)性（I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若I2＞50%，則采用隨機效應模型。二分類變量用相對危險度（RR）和 95%可信區(qū)間（CI）表達，連續(xù)變量用標準均數(shù)差（SMD）及其95%CI表達。比較各種處理后Meta分析的結果，觀察有無統(tǒng)計學差異，運用漏斗圖分析納入文獻的發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經(jīng)檢索得到相關度較高的文獻共439篇，通過閱讀文獻題目及摘要后，排除動物研究及其他非相關性文獻，并進一步閱讀全文具體內(nèi)容后排除重復文獻及無法提取相關研究數(shù)據(jù)的文獻，最終獲得臨床研究共21篇[7-27]，且均為RCT。21篇納入研究中有11篇研究[7，11-13，15-17，19-20，24，27]可進行臨床有效率的評估，試驗組共463 例，對照組共 469 例；15 篇研究[7，9-11，13-14，17-25]可進行HAMD評分的Meta分析，試驗組共537例，對照組共541 例；11 篇研究[8-9，17-23，26-27]可進行不良反應發(fā)生率的Meta分析，試驗組共470例，對照組共477例。

2.2 納入文獻基本特征與文獻質(zhì)量評價 納入的21項研究均為關于普拉克索治療PD抑郁的RCT，其中2項RCT[8，12]的療程為8周，其余19項納入文獻的療程為12周或3個月；所以納入研究的試驗組均采用普拉克索治療；5 項 RCT[7-8，12，15，26]的對照組采用安慰劑對照；11項 RCT[7，11-13，15-17，19-20，24，27]統(tǒng)計了臨床治療有效病例數(shù)；15項 RCT[7，9-11，13-14，17-25]統(tǒng)計了治療后 12 周或 3 個月的HAMD評分；11 項 RCT[8-9，17-23，26-27]統(tǒng)計了不良反應病例數(shù)；文獻報道時間從1999至2014年。文獻質(zhì)量評價：采用改良的Jadad評分量表進行評價，其中1項RCT[26]得分7分；5 項 RCT[7-8，12，15]得分 4 分；4 項 RCT[10，13，19-20]得分 3 分；11 項 RCT[9，11，14，16-18，21-25，27]得分 2 分；見表 1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 普拉克索治療PD抑郁的總有效率 11項納入研究[7，11-13，15-17，19，20，24，27]報道了普拉克索治療 PD 抑郁的療效情況，各納入研究間無異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合成。結果顯示：入選患者的總有效率為76.7%（715/932），其中試驗組總有效率為86.2%（399/463），對照組總有效率為 67.4%（316/469），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.28，95%CI：1.19～1.37，P＜0.01）；見圖1。

2.3.2 普拉克索對PD抑郁患者HAMD評分的影響納入 15 項研究[7，9-11，13-14，17-25]報道了普拉克索對 PD 抑郁患者HAMD評分的影響（療程為12周或3個月），納入的研究之間存在異質(zhì)性（I2=80%），故選擇隨機效應模型進行統(tǒng)計分析。結果顯示：與對照組相比，試驗組使用的普拉克索可減少PD抑郁患者的HAMD評分，且有統(tǒng)計學意義（SMD=-1.01，95%CI：-1.31～-0.71，P＜0.01）。剔除張深山等[25]的研究進行敏感性分析，兩組差異仍有統(tǒng)計學意義（SMD=-1.12，95%CI：-1.36～-0.88，P＜0.01），說明Meta分析結果穩(wěn)定性良好；見圖2。

2.3.3 普拉克索治療PD抑郁的不良反應情況 11項納入研究[8-9，17-23，26，27]報道了研究過程中不良反應的發(fā)生情況，納入研究間存在異質(zhì)性（I2=64%），故采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合成。結果顯示：入選患者總的不良反應發(fā)生率為34.8%（330/947），其中試驗組的不良反應發(fā)生率為31.7%（149/470），對照組的不良反應發(fā)生率為37.9%（181/477），普拉克索治療PD抑郁的不良反應發(fā)生率相對更低（RR=0.61，95%CI：0.39～0.97，P＜0.05）。逐一剔除納入研究進行敏感性分析，統(tǒng)計學差異未見明顯改變，提示Meta分析結果穩(wěn)定性良好；見圖3。

表1 納入研究的基本特征

圖1 普拉克索治療PD抑郁總有效率的森林圖

圖2 普拉克索對PD抑郁患者HAMD評分影響森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 結果提示，納入研究圍繞中線分布，兩側基本對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚（圖4、5）。

3 討論

PD抑郁的發(fā)病率高、確診率低，會對PD患者家庭造成較為沉重的負擔[29]。PD抑郁的發(fā)病機制尚未明確，目前主流觀點認為機體內(nèi)部的生物學因素起主要作用，同時外源性的社會心理因素也參與其發(fā)病過程。普拉克索主要通過作用于中腦邊緣系統(tǒng)DA通路及中腦前額葉DA通路中D3受體來改善PD抑郁癥狀，對運動癥狀的改善也能間接改善患者的不良情緒。Barone等[27]認為普拉克索相較于SSRI類抗抑郁藥物治療效果更佳。一項開放性試驗表明，普拉克索在延緩PD疾病進程中并無明顯的作用[28]。盡管如此，普拉克索仍然是帕金森癥狀治療的優(yōu)化選擇之一[30]。

圖3 普拉克索治療PD抑郁不良反應發(fā)生率的森林圖

圖4 普拉克索治療PD抑郁總有效率的漏斗圖

圖5 普拉克索對PD抑郁者HAMD影響的漏斗圖

本Meta分析目的在于評估普拉克索對PD抑郁患者的臨床治療效果及不良反應。通過文獻篩選，共納入21項隨機對照研究、1 733例患者。檢索發(fā)現(xiàn)目前相關研究數(shù)量較多，但各研究中設立的對照組類別多樣，包括SSRI類、美多巴、空白對照等，且文獻質(zhì)量參差不齊。Meta分析結果顯示：通過8周或12周/3個月的治療，普拉克索能有效改善抑郁癥狀，降低PD抑郁患者的HAMD評分，提高患者的生存質(zhì)量，其差異有統(tǒng)計學意義，且漏斗圖中數(shù)據(jù)基本分布對稱，證明其無明顯的發(fā)表偏倚。

在評估普拉克索對PD抑郁患者HAMD評分的影響時，本研究發(fā)現(xiàn)各項納入的研究間存在異質(zhì)性（I2=80%），為明確異質(zhì)性的產(chǎn)生原因，我們進行了敏感性分析，結果顯示異質(zhì)性的主要來源可能為張深山等[25]的研究，但剔出該篇文章后仍I2＞50%，故無法明確其異質(zhì)性原因。采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合成，其終點提示普拉克索相比于對照組更可能有效降低HAMD評分（SMD=-1.12，95%CI：-1.36～-0.88，P＜0.01)。本研究在分析普拉克索治療PD抑郁的不良反應時，發(fā)現(xiàn)各項納入的研究間存在異質(zhì)性（I2=64%），敏感性分析結果表明剔除Barone等[26]的研究后I2降至36%，故認為此為主要異質(zhì)性來源；進一步分析產(chǎn)生原因可能為該研究樣本量較大，質(zhì)量評分明顯高于其他研究，故采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合成，其終點提示：普拉克索治療PD抑郁的不良反應發(fā)生率相對更低（RR=0.61，95%CI：0.39～0.97，P＜0.05）。

綜上所述，普拉克索治療PD抑郁存在一定的優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在臨床有效率、抑郁評分的改善及不良反應發(fā)生率。但本研究仍存在一定局限性。首先，納入文獻的語種限定為英文和中文，可能會有法語等其他語種的臨床研究未被納入和發(fā)掘；其次，納入文獻的研究質(zhì)量參差不齊，且樣本量普遍偏少；再者，納入的研究中對象的年齡、病程、并發(fā)癥、普拉克索的治療方案（單藥或是聯(lián)合用藥、用藥劑量、療程、服藥時間等）存在一定的差異，難以統(tǒng)一；最后，納入的研究均無關于預后方面的指標[7-25]。因此，普拉克索治療PD抑郁的臨床有效性及對預后的影響仍需更多高質(zhì)量的多中心大樣本RCT進一步證實。