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        DPP-4抑制劑與α糖苷酶抑制劑治療2型糖尿病比較的Meta分析

        2019-01-24 09:42:02高倩章文俊金華偉
        浙江醫(yī)學(xué) 2019年1期
        關(guān)鍵詞:列汀異質(zhì)性體重

        高倩 章文俊 金華偉

        近30年來,我國糖尿病患病率顯著增加。2010年流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國成人糖尿病患病率為9.7%。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑(DPPIs)是一類治療 2 型糖尿病相對較新的藥物,目前上市及處于臨床研究階段的DPPIs有西格列汀、維格列汀、阿格列汀、沙格列汀、利格列汀、利拉利汀、吉格列汀、特力利汀及奧瑪格列汀[1-3]。DPPIs通過抑制DPP-4而抑制內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1在體內(nèi)失活,使內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1水平升高[4]。DPPIs還能以葡萄糖濃度依賴方式促進(jìn)胰島素分泌,抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素[5-6]。美國糖尿病協(xié)會(ADA)、歐洲糖尿病研究協(xié)會和中國糖尿病協(xié)會已經(jīng)推薦DPPIs作為治療2型糖尿病的二線藥物[2,7]。α糖苷酶抑制劑(AGIs)通過抑制碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后血糖[8]。目前上市的AGIs有阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇。中國指南推薦AGIs作為治療2型糖尿病的一線備選藥物及二線藥物[7]。目前研究顯示DPPIs和AGIs均能有效降低血糖,且兩者低血糖發(fā)生率均較低[9]。為了給臨床治療提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),本研究采用系統(tǒng)評價和Meta分析的方法,對DPPIs與AGIs治療2型糖尿病療效和安全性進(jìn)行比較,以期為臨床實踐提供決策參考。

        1 資料和方法

        1.1 資料來源和檢索策略 使用主題詞和自由詞檢索PubMed、EMbase、The Cochrane library、CNKI、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫,檢索時限從建庫至2017年7月,搜集DPPIs與AGIs治療2型糖尿病的相關(guān)隨機對照試驗(RCT)。同時,追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以補充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括:二肽基肽酶-4抑制劑/西格列汀/維格列汀/阿格列汀/沙格列汀/利格列汀/利拉利汀/特力利汀、α糖苷酶抑制劑/阿卡波糖/伏格列波糖/米格列醇、2型糖尿病/糖尿病,英文檢索詞包括:Type 2 Diabetes Mellitus/NIDDM/diabetes mellitus、acarbose/voglibose/miglitol/alpha-glucosidase inhibitors、sitagliptin/vildagliptin/saxagliptin/alogliptin/linagliptin/gemigliptin/teneligliptin/DDP-4 inhibitors。

        1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)比較DPPIs與AGIs治療2型糖尿病的隨機對照試驗;(2)各研究報道了治療的時間、治療例數(shù)、安全性和有效性相關(guān)指標(biāo);(3)治療療程≥8周。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)非中、英文文獻(xiàn);(3)Jadad評分<3 分的文獻(xiàn)。干預(yù)措施:試驗組在運動飲食治療的基礎(chǔ)上給予DPPIs,對照組給予 AGIs。

        1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 由2位研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取,并交叉核對,如遇分歧,則討論解決或交由第3位研究者裁決,缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補充。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀摘要和全文,以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括:(1)納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時間等;(2)研究設(shè)計類型及質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素;(3)試驗組與對照組患者基本情況,包括納入例數(shù)、年齡等;(4)有效性、安全性等。

        1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 對每項原始研究的偏倚風(fēng)險采用Jadad量表評價[10]:隨機化(0~2分)、雙盲(0~2分),撤退(0~1分)。總分0~5分,≥3分的研究認(rèn)為是“高質(zhì)量”研究,即可納入。

        1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用STATA 11.0統(tǒng)計軟件。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,計數(shù)資料采用風(fēng)險差異(RD)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用Q檢驗(檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1),并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P>0.1且I2<50%,則說明各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之,則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[11]。采用Egger法和Begg法以糖化血紅蛋白(HbA1C)作為對象檢驗發(fā)表偏倚[12]。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。明顯的臨床異質(zhì)性進(jìn)行敏感性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 128篇,最終納入10個RCT[13-22]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

        2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價 10個納入研究的發(fā)表時間為2008—2016年,樣本量為28~601例。納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表1。

        2.3 Meta分析結(jié)果

        圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

        2.3.1 HbA1C10個RCT[13-22]報道了治療前后HbA1C水平的變化,共納入3 293例患者,其中DPPIs組1 852例,AGIs組1 441例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.000,I2=92.8%),采用隨機效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示DPPIs與AGIs治療均能明顯降低HbA1C,DPPIs在降低HbA1C水平方面優(yōu)于AGIs,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.33,95%CI:-0.5~-0.16,P=0.000)。

        2.3.2 胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β) 7個RCT[13-15,18-21]報道了治療前后HOMA-β水平的變化,共納入1 723例患者,其中DPPIs組861例,AGIs組862例。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.745,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示DPPIs組在降低HOMA-β水平方面優(yōu)于AGIs組,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=7.5,95%CI:0.59~5.42,P=0.000)。

        2.3.3 胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR) 6個RCT[14-15,18-21]報道了治療前后HOMA-IR水平的變化,共納入1 639例患者,其中DPPIs組623例,AGIs組616例。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.121,I2=42.7%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示DPPIs組在降低HOMA-IR水平方面優(yōu)于AGIs組,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.10,95%CI:-0.12~-0.08,P=0.000)。

        2.3.4 體重變化 9個RCT[13-20,22]報道了治療前后體重的變化,共納入2 910例患者,其中DPPIs組1 664例,AGIs組1 249例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.000,I2=92.5%),采用隨機效應(yīng)模型分析,DPPIs降低體重療效劣于AGIs,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.67,95%CI:0.23~1.11,P=0.003)。

        表1 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評估

        2.3.5 低血糖發(fā)生率 9個RCT[13-15,17-22]報道了低血糖的發(fā)生情況,共納入3 236例患者,其中DPPIs組1 827例,AGIs組1 409例。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示,DPPIs與AGIs低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RD=0,95%CI:-0.01~0.00,P=0.458)。

        2.3.6 不良反應(yīng) Meta分析顯示DPPIs組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率(RD=-0.13,95%CI:-0.18~-0.08,P=0.000)及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率(RD=-0.15,95%CI:-0.18~-0.12,P=0.000)明顯低于AGIs組,但是兩組嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義(RD=0,95%CI:-0.01~0.01,P=0.881)。

        2.4 發(fā)表偏倚 用Egger法和Begg法對以HbA1C為指標(biāo)的納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測,結(jié)果顯示納入研究均無發(fā)表偏倚(Egger∶P=0.653;Begg∶P=0.721)。

        2.5 敏感性分析 當(dāng)合并研究存在明顯異質(zhì)性時,逐一剔除單個研究進(jìn)行敏感性分析,以判斷單個研究對合并效應(yīng)量的影響,本研究僅對HbA1C及體重變化結(jié)果進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果顯示HbA1C結(jié)論的穩(wěn)定性良好。而潘長玉[22]對體重變化結(jié)論的穩(wěn)定性影響較大,在剔除該研究后,隨機效應(yīng)模型分析,DPPIs降低體重療效仍劣于DPPIs組,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.54,95%CI:0.18~0.90,P=0.003)。

        3 討論

        本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示:DPPIs在降低HbA1C水平、改善HOMA-β及HOMA-IR方面均優(yōu)于AGIs,而AGIs減輕體重方面優(yōu)于DPPIs。此外,DPPIs與AGIs的低血糖風(fēng)險及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,但DPPIs的總體不良反應(yīng)發(fā)生率及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于AGIs。

        DPPIs降糖作用優(yōu)于AGIs,考慮與兩者的降糖機制不同有關(guān):DPPIs可以血糖濃度依賴性增加胰島素分泌并可抑制胰高血糖素分泌,因此,DPPIs可有效降低空腹血糖及餐后血糖。AGIs主要是通過延緩胃腸道碳水化合物的吸收而以降低餐后血糖為主,降低空腹血糖作用甚微。

        一項包括52個RCT的Meta分析結(jié)果顯示:與安慰劑比較,單用DPPIs可明顯改善2型糖尿病患者的胰島功能,但是對胰島素抵抗無明顯改善[23]。目前尚無Meta分析研究AGIs對2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗的影響,但是Rudovich等[24]研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖能改善胰島功能,但不能改善胰島素抵抗。本研究顯示DPPIs在改善HOMA-β及HOMA-IR方面均優(yōu)于AGIs。DPPIs改善胰島功能明顯優(yōu)于AGIs,可能因為DPPIs可提高內(nèi)源性腸促胰島素活性,促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素分泌,而AGIs沒有促胰島素分泌作用;DPPIs改善胰島素抵抗方面優(yōu)于AGIs,可能因為DPPIs可能有藥物增敏作用而改善胰島素抵抗,目前研究顯示DPPIs可增加胰島素介導(dǎo)的骨骼肌對葡萄糖的攝取及可顯著抑制肝糖輸出,從而改善肝臟胰島素抵抗[25]。

        既往研究顯示DPPIs對體重改變作用為中性或增加體重[26],AGIs能減輕體重[27-28]。本系統(tǒng)研究顯示:AGIs減重作用優(yōu)于DPPIs,可能原因為DPPIs能促進(jìn)胰島素分泌,眾所周知,胰島素有增加體重作用,而AGIs可通過減少能量攝入而減輕體重。

        DPPIs與AGIs總體安全性良好。兩者低血糖風(fēng)險及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。糖尿病是心血管疾病的危險因素,糖尿病合并心血管疾病,特別是心力衰竭,可導(dǎo)致患者長期預(yù)后欠佳[29]。目前,EXAMINE和TECOS研究均發(fā)現(xiàn),DPPIs不增加患者的心力衰竭住院率[30-31],SAVOR-TIMI 53研究結(jié)果則顯示服用沙格列汀藥物組患者心力衰竭住院率明顯增高[32]。然而,本系統(tǒng)研究納入的文獻(xiàn)均沒有報道因心力衰竭住院的患者。對肝腎功能影響方面,Seino等[18]研究報道伏格列波糖組1.3%的患者因ALT及AST升高而退出研究。Iwamoto等[20]報道伏格列波糖組ALT異常率明顯高于西格列汀組(7.1%/0.6%)。

        本系統(tǒng)評價的局限性:(1)本Meta分析中納入的研究大部分都是短期的(最長持續(xù)時間為52周),因此,筆者不能評估藥物的長期耐受性和安全性。(2)納入研究間存在異質(zhì)性,這些異質(zhì)性可能源于研究設(shè)計、2型糖尿病病程及對照藥物的不同。(3)西格列汀的標(biāo)準(zhǔn)劑量為100mg/d,然而本研究納入研究西格列汀的使用劑量為50mg/d。(4)納入研究主要來源于亞洲,缺少來源于歐美國家的數(shù)據(jù),可能導(dǎo)致偏倚。

        綜上所述,DPPIs在降低HbA1C水平、提高HOMA-β水平及降低HOMA-IR水平方面方面均優(yōu)于AGIs,兩者低血糖風(fēng)險及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,DPPIs的總體不良反應(yīng)發(fā)生率及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于AGIs。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制,本研究結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的研究予以驗證。

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