金飛虹，陳 婕，楊文超

(1.諸暨市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，浙江 諸暨 311800；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 杭州 310003)

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指各種原因所致的腦部血流供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損。它是神經(jīng)內(nèi)科最常見的腦血管疾病之一，是世界第二大致死因素和第三大致殘因素[1]。與發(fā)達(dá)國家相比，我國患者腦梗死的發(fā)病率和病死率居于世界前列，成為亟待解決的醫(yī)學(xué)難題[2]。

銀杏葉中的有效成分黃酮類、萜內(nèi)酯類化合物，能夠發(fā)揮獨特的藥理作用，具有明確的改善腦循環(huán)的功效。近年來，銀杏葉提取物相關(guān)制劑在臨床上已得到廣泛應(yīng)用，如銀杏達(dá)莫注射液、舒血寧注射液、銀杏葉提取物注射液(金納多)等，均有良好的療效。但由于上述制劑的提取工藝、輔料選擇不同等原因，銀杏葉制劑常出現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)，限制其臨床應(yīng)用[3]。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液(diterpene ginkgolides meglumine injection, DGMI)屬于第四代銀杏制劑，主要含銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯K等，2012年開始應(yīng)用于腦梗死(中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)痰瘀阻絡(luò)證)的臨床治療，目前已有一些臨床試驗驗證其療效及安全性，但尚未得出一致結(jié)論。本研究旨在應(yīng)用Meta分析方法，對DGMI治療急性腦梗死和腦?；謴?fù)期的隨機對照試驗(randomized controlled trials, RCT)進(jìn)行分析和評價，以綜合評估該藥治療腦梗死的療效及安全性，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

為了綜合評估DGMI治療腦梗死的療效和安全性，筆者綜合檢索了中文期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Cochrane library和PubMed數(shù)據(jù)庫，并對初步入選的全文及相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。中文檢索詞包括：銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液、腦梗死、腦梗塞、腦卒中等；英文檢索詞包括:Ginkgo Terpene Lactones Meglumine Injection,Diterpene Ginkgolides Meglumine Injection,acute ischemic stroke等。檢索時間均為自建庫至2018年1月31日。

1.2 入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)PRISMA標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，入組標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期隨機臨床研究；②患有腦梗死的成年患者(急性期或穩(wěn)定期)；③患者接受DGMI為基礎(chǔ)的治療與常規(guī)治療組或其他銀杏二萜制劑組做對比；④評價指標(biāo)可提取，研究人數(shù)符合要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①綜述；②動物研究；③數(shù)據(jù)重復(fù)的研究；④研究無法用于綜合評估比值比(OR)、相對危險度(RR)或風(fēng)險比(HR)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估由兩位作者獨立進(jìn)行。如果意見不統(tǒng)一，則由第三位作者進(jìn)行干預(yù)，直到達(dá)成共識。從每篇文獻(xiàn)中提取以下信息：第一作者姓名、出版年份、研究類型、疾病、患者數(shù)量、治療組和對照組的療效及不良反應(yīng)。根據(jù)Jadad標(biāo)準(zhǔn)對每篇文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評估。對每項納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評分，高質(zhì)量文獻(xiàn)評分≥3分，低質(zhì)量文獻(xiàn)評分≤2分。具體評價內(nèi)容包括：①隨機方法是否恰當(dāng)；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④治療組與對照組之間研究對象的臨床特點是否相似與可比，即兩組基線是否一致；⑤有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

從入選文獻(xiàn)中提取總有效率、神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)、日常生活能力(ADL)評分及不良反應(yīng)發(fā)生率等數(shù)據(jù)，通過RR、加權(quán)均數(shù)差(SMD)及95%CI評價DGMI的療效和安全性。通過Q值和I2檢驗評價結(jié)果的異質(zhì)性，如I2>50%則可認(rèn)為存在顯著異質(zhì)性，采用敏感性分析檢測結(jié)果是否穩(wěn)健。漏斗圖觀察是否存在發(fā)表偏倚，不對稱的漏斗圖往往提示存在發(fā)表偏倚。同時，筆者采用Begg′s和Egger′s檢測來定量評估是否存在發(fā)表偏倚。使用Stata12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。如各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)28篇，其中6篇為英文文獻(xiàn)。通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文，根據(jù)研究目的、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，排除19篇文獻(xiàn)，最終納入9篇中文文獻(xiàn)，均為RCT。共納入1 129例患者，其中，DGMI組706例，對照組423例。所有納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評分范圍為1～4分。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

2.2 療效分析

2.2.1急性腦梗死的療效分析

(1)總有效率：有4項RCT報道了DGMI治療急性腦梗死的總有效率，均為與常規(guī)治療比較的研究。效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.361,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果詳見圖1。分析結(jié)果顯示，DGMI治療急性腦梗死的總有效率優(yōu)于常規(guī)治療組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.19, 95%CI(1.09, 1.31),P<0.000 1]。I2=6.5%)，

表1 納入研究的基本情況

注：T：治療組；C：對照組；G：銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液；R：常規(guī)治療；N：神經(jīng)功能缺損評分

(2) NIHSS：共有4項RCT進(jìn)行NIHSS評價，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)這4項研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.004,I2=77.4%)，因此采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示DGMI對急性腦梗死NIHSS的改善顯著優(yōu)于常規(guī)治療組[SMD=-1.51, 95%CI(-2.02, -1.00),P<0.000 1]，見圖2。采用敏感性分析后顯示該NIHSS分析結(jié)果是穩(wěn)健的。

(3)ADL評分：有3項RCT報道了DGMI治療急性腦梗死的ADL評分，效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.399,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。分析結(jié)果顯示，DGMI治療急性腦梗死的總有效率顯著優(yōu)于常規(guī)治療組[SMD=3.23, 95%CI(2.87, 3.60),P<0.000 1]。

2.2.2腦梗死恢復(fù)期的療效分析

(1)總有效率：有2項研究報道了DGMI治療腦?；謴?fù)期的總有效率，對照組均為舒血寧注射液。效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.982,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。統(tǒng)計結(jié)果顯示，DGMI治療腦梗恢復(fù)期的總有效率顯著優(yōu)于舒血寧注射液[RR=1.17,95%CI(1.05,1.30),P=0.004]。

圖1 DGMI治療急性腦梗死有效率比較的Meta分析

圖2 DGMI治療急性腦梗死NIHSS比較的Meta分析

圖3 DGMI治療急性腦梗死ADL評分比較的Meta分析

圖4 DGMI治療腦梗死恢復(fù)期有效率比較的Meta分析

(2) NIHSS：共有2項研究進(jìn)行了NIHSS評價，這2項研究的效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.987,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。統(tǒng)計結(jié)果顯示，DGMI治療腦梗死恢復(fù)期的總有效率顯著優(yōu)于舒血寧注射液[SMD=-0.69, 95%CI(-0.88, -0.49),P<0.000 1]。

圖5 DGMI治療腦梗死恢復(fù)期NIHSS比較的Meta分析

2.3 安全性分析

納入的9項RCT中，1 項未提及不良反應(yīng)。在以常規(guī)治療為對照的4項研究中，3項研究顯示治療期間DGMI組與對照組均未見明顯不良反應(yīng)，剩余1項研究顯示DGMI組出現(xiàn)1例頭暈乏力，3例皮疹，兩組患者均有惡心、上腹不適等胃腸反應(yīng)，具體例數(shù)未詳細(xì)描述。在與舒血寧、銀杏達(dá)莫等其他銀杏制劑為對照的4項研究中，共涉及DGMI組 500例，對照組212例，均有不良反應(yīng)報道。DGMI組出現(xiàn)1例頭暈乏力，1例皮膚瘙癢，4例皮疹，還有12例面部皮疹、白細(xì)胞異常增高等不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)1例皮膚瘙癢，2例皮疹。兩組患者也有惡心、上腹不適等胃腸反應(yīng)，具體例數(shù)也未詳細(xì)描述。所有不良反應(yīng)均經(jīng)對癥處理或減慢滴速后好轉(zhuǎn)。5篇研究報告中的患者均無顱內(nèi)或其他部位出血，治療過程中也未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。5項研究的合并效應(yīng)表明，DGMI組與其他銀杏制劑[RR=2.44, 95%CI(0.79, 7.51),P=0.121]及常規(guī)治療組[RR=8.74, 95%CI(0.49, 156.27),P=0.141]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6。

2.4 發(fā)表偏倚分析

將納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示所有研究散點均在漏斗圖之內(nèi)，且分布形態(tài)基本對稱，如圖7所示。Begg′s檢驗和Egger′s檢驗的P值均>0.05(分別為0.806和0.437)，提示納入的研究不存在顯著的發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 臨床療效

有研究表明銀杏內(nèi)酯是很強的血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)拮抗劑，具有抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、消炎和保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血組織損傷的作用[12]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯K、B、A等除了拮抗血小板活化因子的作用之外，銀杏內(nèi)酯B、A還可通過抑制細(xì)胞線粒體凋亡途徑來保護(hù)腦缺血神經(jīng)細(xì)胞[13]，也能明顯降低NF-κB的生物學(xué)活性功能，進(jìn)而有效抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[14]。銀杏內(nèi)酯K則可有效拮抗神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)而起到保護(hù)神經(jīng)元的藥理作用[15]。

圖6 DGMI治療腦梗死不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

圖7 發(fā)表偏倚的漏斗圖分析

無論是腦梗死急性期還是恢復(fù)期，臨床總有效率和NIHSS比較的Meta分析結(jié)果均顯示DGMI治療上述疾病具有臨床及統(tǒng)計學(xué)意義。95%CI具有較好的精密度，且敏感性分析及發(fā)表偏倚分析結(jié)果亦顯示本研究結(jié)果是穩(wěn)健的。因此,該系統(tǒng)評價提示DGMI具有改善急性期和恢復(fù)期腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的作用。由于未檢索到報道終點指標(biāo)的研究，納入研究治療后隨訪情況均不詳，因此無法判斷DGMI是否影響腦梗死患者神經(jīng)功能缺損情況及生存質(zhì)量等方面的長期療效。

3.2 安全性

DGMI不良反應(yīng)事件較少，從納入研究來看，多為皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應(yīng)，僅有2例頭暈乏力癥狀和偶發(fā)的胃腸道不適反應(yīng)，與常規(guī)治療組和其他銀杏制劑組比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。而且該藥物的不良反應(yīng)未影響治療，具有一定的自限性，提示腦梗死患者使用DGMI的安全性較高。

3.3 納入研究質(zhì)量及局限性

本系統(tǒng)評價納入的9項研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各個研究都對干預(yù)前患者年齡、性別、病情程度、NIHSS等因素進(jìn)行了基線一致性分析，治療組與對照組均具有可比性。但每個研究除試驗藥物之外的常規(guī)治療方案有所差別，從而使不同研究之間的治療效果可能存在差異，這可能是腦梗死急性期NIHSS評價結(jié)果存在異質(zhì)性的來源之一。

9篇研究中僅3篇研究的樣本量大于100例，其余均為小樣本量研究。文獻(xiàn)研究質(zhì)量普遍不高，雖均有“隨機”字樣，但有2篇研究未對隨機方法詳細(xì)描述。在盲法的實施過程中，僅有2項研究提到“盲法”。所有研究均未實施分配隱藏，僅有2篇研究描述了失訪和脫落情況。這些都有可能使結(jié)果發(fā)生偏倚，因此，筆者對本研究的結(jié)論持謹(jǐn)慎態(tài)度。

DGMI自2012年方才進(jìn)入臨床使用，故可供篩選和最終納入的研究不多，樣本量較小。而且缺乏超過3個月的較長期隨訪，這在一定程度上影響了研究結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性。因此，如欲進(jìn)一步明確DGMI治療腦梗死的療效和安全性，尚需開展更多設(shè)計合理、規(guī)范、高質(zhì)量、多中心大樣本且隨訪時間足夠長的隨機雙盲對照試驗來進(jìn)一步驗證其臨床價值。