俞悅 張?chǎng)?孫永琨 楊林 崔成旭 曾益新 周愛(ài)萍

西妥昔單抗聯(lián)合化療已成為目前轉(zhuǎn)移性RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療策略［1-2］。西妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)用法為每周用藥（首劑400 mg/m2，往后每周250 mg/m2）。但是，每周治療需反復(fù)多次住院，增加了患者時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本。西妥昔單抗有較長(zhǎng)的半衰期及非線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)［3-4］，Tabernero等［5］研究表明西妥昔單抗500 mg/m2的雙周方案可以產(chǎn)生與標(biāo)準(zhǔn)劑量的西妥昔單抗每周方案最相近的藥物代謝動(dòng)力效果。一些Ⅱ期單臂研究及國(guó)外隨機(jī)對(duì)照研究表明西妥昔單抗雙周方案治療療效良好，不良反應(yīng)可耐受，可能成為西妥昔單抗治療的另一種治療方式［6-9］。目前比較西妥昔單抗雙周與每周方案的對(duì)照性研究較少。本研究回顧性分析于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2010年7月至2017年12月間接受FOLFOX/XELOX方案聯(lián)合雙周或每周西妥昔單抗一線治療KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床資料，以比較雙周方案的療效和安全性是否與每周方案存在差異。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

篩選2010年7月至2017年12月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受西妥昔單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。納入條件：1）病理組織學(xué)診斷明確。2）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分≤2；無(wú)心臟、肺、肝、腎等重要臟器和系統(tǒng)的嚴(yán)重伴隨疾病。3）預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。4）基因型為KRAS 2號(hào)外顯子或RAS野生型。5）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后未接受過(guò)任何系統(tǒng)抗腫瘤治療。6）化療方案為FOLFOX或XELOX。7）西妥昔單抗治療時(shí)間大于6周，至少1次影像學(xué)評(píng)效。根據(jù)西妥昔單抗治療方式分為每周給藥組和雙周給藥組?；仡櫺允占⒎治雒恐芙M及雙周組患者的臨床病理學(xué)特征：包括性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位、轉(zhuǎn)移部位、基因狀態(tài)、原發(fā)灶手術(shù)與否、聯(lián)合化療方案、不良反應(yīng)、生存時(shí)間。共收集256例患者資料，最終98例符合入組標(biāo)準(zhǔn)并納入研究（圖1）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 西妥昔單抗治療方案：每周組：每周250 mg/m2，首次400 mg/m2。雙周組：500 mg/m2，每14天重復(fù)。

化療方案：FOLFOX：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈點(diǎn)滴，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈點(diǎn)滴，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈快滴第1天，后2 400 mg/m2連續(xù)靜脈泵入46～48 h，每14天重復(fù)。

XELOX：奧沙利鉑120～130 mg/m2，靜脈點(diǎn)滴，第1天；卡培他濱0.8～1.0 g/m2，每日兩次，口服，第1～14天，每21天重復(fù)?；驃W沙利鉑85 mg/m2，靜脈點(diǎn)滴，第1天；卡培他濱0.8～1.0 g/m2，每日兩次，口服，第1～10天，每14天重復(fù)。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)價(jià)按RECIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）、病情進(jìn)展（progression disease，PD）。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率（objective response rate，ORR），無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）為自開始化療開始至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間；總生存時(shí)間（overall survival，OS）為自化療開始至死亡的時(shí)間。化療不良反應(yīng)按照NCI-CTC4.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，采用Cox法比較統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者臨床病理特征

入組的98例患者中，43例為西妥昔單抗每周方案，55例為西妥昔單抗雙周方案，兩組患者的基線情況見表1。每周組與雙周組患者的中位年齡分別為54（18～81）歲和52（26～72）歲。每周組和雙周組中西妥昔單抗聯(lián)合化療的中位聯(lián)合治療時(shí)間分別為18（6～26）周和16（6～26）周。每周組和雙周組患者的年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、BRAF狀態(tài)、轉(zhuǎn)移類型、肝轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤切除等臨床病理特征分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。化療方案中，雙周組中聯(lián)合FOLFOX方案化療的患者數(shù)比例明顯高于每周組（P=0.008）。

2.2 ORR

每周方案中，1例患者因腫瘤為不可測(cè)量病灶未納入療效評(píng)價(jià)，其余97例患者療效評(píng)價(jià)見表2。在全人群中，西妥昔單抗雙周方案的ORR高于每周方案，兩組ORR分別為76.3%和54.8%（P=0.02）。按化療方案分析，F(xiàn)OLFOX和XELOX方案的ORR分別為70.2%和60.0%，結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.271）。西妥昔單抗每周組中，F(xiàn)OLFOX與XELOX方案的ORR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為55.6%和54.2%（P=0.929）。西妥昔單抗雙周組中，F(xiàn)OLFOX與XELOX方案的ORR分別為79.5%和68.8%（P=0.616）。

2.3 生存情況

截止2018年9月12日，雙周組及每周組的中位隨訪時(shí)間分別為24.0（4.0～87.9）個(gè)月和26.4（5.7～80.0）個(gè)月。全組患者中，雙周和每周組的PFS分別為10.3個(gè)月和8.8個(gè)月（HR：0.797，95%CI：0.524～1.212；P=0.288）（圖2），OS分別為33.5個(gè)月和27.4個(gè)月（HR：0.867，95%CI：0.534～1.408；P=0.563），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。按化療方案分析，F(xiàn)OLFOX方案和XELOX的PFS分別為9.4個(gè)月和9.7個(gè)月（HR：0.801，95%CI：0.526～1.220；P=0.301），OS分別為31.4個(gè)月和27.4個(gè)月（HR：0.788，95%CI：0.476～1.306；P=0.355），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 入組患者篩選流程

表1 人口基線資料 例（%）

圖2 雙周與每周方案患者PFS比較

2.4 安全性比較

兩組中無(wú)因不良反應(yīng)死亡的患者。整體不良反應(yīng)中，雙周組的口腔黏膜炎發(fā)生率顯著增加，兩組發(fā)生率分別為32.7%和14.0%（P=0.032）。雙周組痤瘡樣皮疹（80.0%vs.62.8%，P=0.058）、中性粒細(xì)胞減少（72.7%vs.55.8%，P=0.081）的發(fā)生率有升高的趨勢(shì)（表3）。在3/4級(jí)不良反應(yīng)方面，盡管雙周組痤瘡樣皮疹的發(fā)生率高于每周組（18.2%vs.7.0%），但各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 西妥昔單抗每周與雙周方案治療療效

圖3 雙周與每周方案OS比較

表3 常見不良反應(yīng)比較

3 討論

本研究中，KRAS/RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者西妥昔單抗雙周組的PFS和OS分別為10.3個(gè)月和33.5個(gè)月，與既往多個(gè)Ⅱ期單臂研究一致。西班牙的OPTIMIX-ACROSS研究顯示，99例接受FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗雙周一線治療KRAS野生型結(jié)直腸癌患者中位PFS為10.1個(gè)月，中位OS為20.8個(gè)月［10］。來(lái)自日本的CELINE研究顯示，60例接受FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗雙周一線治療患者的中位PFS為13.8個(gè)月，中位OS為31.0個(gè)月［7］。同樣是來(lái)自日本的FLEET2研究，26例接受XELOX聯(lián)合西妥昔單抗雙周一線化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位PFS為9.6個(gè)月，中位OS為32.3個(gè)月［8］。

本研究結(jié)果提示，西妥昔單抗雙周與每周方案聯(lián)合FOLFOX/XELOX一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的生存期無(wú)顯著差別。目前這樣的對(duì)比性研究較少，可參考的為一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（CECOG研究）［9］。該研究中，152例初治的KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受FOLFOX4聯(lián)合每周（n=75）或雙周（n=77）西妥昔單抗一線治療。雙周和每周方案的PFS分別為9.5個(gè)月和9.2個(gè)月（HR：0.92，95%CI：0.63～1.34），OS分別為25.8個(gè)月和23.0個(gè)月（HR 0.86，95%CI：0.56～1.30），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)的兩項(xiàng)小樣本回顧性對(duì)照研究也對(duì)西妥昔單抗每周和雙周方案進(jìn)行了比較。田睿等［11］研究顯示60例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受西妥昔單抗每周或雙周方案聯(lián)合FOLFIRI的ORR（70.00%vs.66.67%）和不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但該研究未提供生存情況。邱峰等［12］的研究中，西妥昔單抗雙周或每周聯(lián)合伊立替康單藥治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（n=40）在緩解率（30.0%vs.25.0%，P=0.688）、中位疾病進(jìn)展時(shí)間（5.6個(gè)月vs.5.8個(gè)月，P=0.81）、OS（9.8個(gè)月vs.9.5個(gè)月，P=0.63）以及不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而該研究人群主要針對(duì)年齡≥60歲的老年患者，包括了二線及后線用藥患者。與以上回顧性研究不同，本研究中西妥昔單抗聯(lián)合的是FOLFOX/XELOX的化療方案，但得出了類似的結(jié)論。

值得注意的是，在本研究中，西妥昔單抗雙周組的ORR高于每周組（76.3%vs.54.8%，P=0.025）。在CECOG研究中也觀察到西妥昔單抗雙周組的ORR高于每周組（53%vs.62%，OR：1.40，95%CI：0.74～2.66，P＞0.05）［9］。推測(cè)較高的ORR可能與雙周方案和化療更好的同步性和協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。

本研究的另一個(gè)特點(diǎn)是納入了XELOX方案的患者。鑒于西妥昔單抗雙周組中FOLFOX方案的患者比例高于每周組（P=0.008），為了除外配伍化療方案對(duì)療效帶來(lái)的可能影響，本研究進(jìn)一步分析了FOLFOX與XELOX方案的療效是否存在差異。結(jié)果顯示，無(wú)論是在整體研究人群中，還是在西妥昔單抗雙周與每周治療的亞組中，F(xiàn)OLFOX與XELOX方案聯(lián)合西妥昔單抗的ORR均無(wú)顯著差異。日本的多中心FLEET研究也顯示，雙周西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX（37例）或XELOX（25例）方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效無(wú)差別，ORR分別為64.9%和72.0%（P=0.56），PFS分別為13.1個(gè)月和13.4個(gè)月（P=0.99）［6］。相較于歐美人群，亞洲人群對(duì)于卡培他濱耐受更好［6］。XELOX聯(lián)合西妥昔單抗仍然是亞洲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者臨床采用的治療方案之一。本研究中，盡管XELOX三周方案與西妥昔單抗雙周方案的聯(lián)合存在一定程度靜脈藥物應(yīng)用不同步，但是相較于每周方案，該聯(lián)合減少了患者往返醫(yī)院的次數(shù)，便捷性更好。

本研究觀察到，相較于西妥昔單抗每周方案，西妥昔單抗雙周方案的不良反應(yīng)總發(fā)生率有一定增加，包括口腔黏膜炎、痤瘡樣皮疹和中性粒細(xì)胞減少。3/4級(jí)皮疹（18.2%vs.7.0%，P=0.105）、口腔黏膜炎（3.6%vs.0，P=0.502）的發(fā)生率也有所增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究的不足之處是樣本量較小，部分患者BRAF基因信息和NRAS基因信息不完整，且為回顧性研究，其結(jié)果還需前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究表明，西妥昔單抗雙周方案聯(lián)合化療與每周方案的療效相當(dāng)，ORR可能更高，值得臨床進(jìn)一步研究。西妥昔單抗雙周方案應(yīng)用更方便，減少了住院次數(shù)，是臨床可選擇的治療方案。治療過(guò)程中應(yīng)關(guān)注一些不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。