林偉強(qiáng)，郭曉敏，周宗梁，吳 鍇

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基于檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型研究

林偉強(qiáng)1，郭曉敏1，周宗梁2，吳 鍇2

（1. 廣東省藥品檢驗(yàn)所，廣東 廣州 510180；2. 食品安全與營(yíng)養(yǎng)（貴州）信息科技有限公司，貴州 貴陽(yáng) 550000）

國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的品種相對(duì)集中并具有一定的延續(xù)性，可利用其海量的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，提高藥品監(jiān)管和檢驗(yàn)的效能。首先根據(jù)藥品檢驗(yàn)業(yè)務(wù)和數(shù)據(jù)的特點(diǎn)選取Apriori、馬爾科夫鏈模型、3-AHP、CV-SES等算法，綜合分析以上算法在藥品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用上的不足，進(jìn)而提出原始數(shù)據(jù)降維、重新設(shè)計(jì)頻繁集生成方法、限值歸一化、修正系數(shù)函數(shù)等改進(jìn)，最后建立藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型。采用2013至2016年廣東省藥品檢驗(yàn)所藥品抽驗(yàn)和進(jìn)口檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)本模型進(jìn)行驗(yàn)證，本模型生成的預(yù)警信息能有效提高藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警的效率和準(zhǔn)確度，對(duì)加強(qiáng)藥品監(jiān)管具有重要的參考意義。

藥品；檢驗(yàn)數(shù)據(jù)；風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警；算法

0 引言

近年來(lái)，“亮菌甲素注射液”、“丙種球蛋白”、“注射用人免疫球蛋白”、“清開(kāi)靈注射液”等藥害事件的發(fā)生，說(shuō)明我國(guó)藥品質(zhì)量安全問(wèn)題的客觀存在[1]。為了加強(qiáng)藥品質(zhì)量的監(jiān)控、降低藥害事件發(fā)生的概率，國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)展了如何評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量狀況、提高藥品抽驗(yàn)效能等方面的研究，如黎慧貞等研究了國(guó)家藥品質(zhì)量水平指標(biāo)體系及質(zhì)量指數(shù)的構(gòu)建[2]、孫苓苓等研究了中國(guó)藥品上市后抽驗(yàn)?zāi)Ｊ浆F(xiàn)狀及問(wèn)題[3]、王傳清等研究了增強(qiáng)藥品抽驗(yàn)效能的手段[4]、王翀等研究了國(guó)家藥品抽驗(yàn)工作中的藥品安全監(jiān)管成效分析及建議[5]、朱嘉亮等研究了大數(shù)據(jù)視角下國(guó)家藥品抽驗(yàn)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)建設(shè)的思路[6]。已有研究為本文的研究奠定了一定的基礎(chǔ)，但是，無(wú)論監(jiān)督抽驗(yàn)還是評(píng)價(jià)抽驗(yàn)都是一種事后監(jiān)督的行為，這些研究大多是分析藥品抽驗(yàn)工作的現(xiàn)狀、問(wèn)題和改進(jìn)，或者對(duì)抽驗(yàn)樣品的基本屬性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并沒(méi)有利用樣品檢驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警的研究。藥品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源于監(jiān)管部門在生產(chǎn)、流通、使用等環(huán)節(jié)的抽檢結(jié)果，隱含很多有價(jià)值的信息。本研究從不合格風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警、不合格概率預(yù)測(cè)、超限值風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警、波動(dòng)異常預(yù)警等方面進(jìn)行研究，綜合應(yīng)用Apriori、馬爾科夫鏈模型、3σ-AHP、CV-SES等算法建立藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型，并針對(duì)藥品檢驗(yàn)業(yè)務(wù)和數(shù)據(jù)的特點(diǎn)進(jìn)行模型優(yōu)化。

1 不合格風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警

根據(jù)業(yè)務(wù)專家的經(jīng)驗(yàn)，藥品的檢驗(yàn)結(jié)果與品種生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性、生產(chǎn)廠家的質(zhì)量管理水平、檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)要求、劑型的穩(wěn)定性、藥品類別、樣品來(lái)源等因素都有較大的關(guān)系，因而，與歷史不合格數(shù)據(jù)具有相同指標(biāo)特征的藥品具有較高風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)歷史數(shù)據(jù)的分析計(jì)算發(fā)現(xiàn)：藥品品種名稱、生產(chǎn)廠家、檢驗(yàn)項(xiàng)目、劑型、藥品類別、供樣單位類別是不合格藥品影響權(quán)重較大的指標(biāo)，與業(yè)務(wù)專家的判斷一致。因此，本研究選取以上信息項(xiàng)作為風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，對(duì)歷史數(shù)據(jù)通過(guò)Apriori算法計(jì)算所有風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)組合的不合格占比，并按照一定的排序規(guī)則進(jìn)行預(yù)警。

Apriori算法是經(jīng)典的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法[7]，側(cè)重找出數(shù)據(jù)集中某些特定事件一起發(fā)生的情況，通過(guò)識(shí)別所有的頻繁集并從中構(gòu)造出那些可信并且具有代表性的規(guī)則[8]。其基本原理是用支持度表示關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度，用表示每個(gè)事物項(xiàng)，表示事物集合，()表示項(xiàng)集，把所有關(guān)聯(lián)規(guī)則看作一個(gè)頻繁集()=||?,∈|。頻繁集指數(shù)據(jù)集中所有大于指定最小支持度的集合。運(yùn)算從掃描容量為1的頻繁集開(kāi)始，對(duì)那些小于最小支持度的集合不再考慮，然后采用歸納的方法，從容量-1的頻繁集生成容量為的頻繁集，并修剪其中容量包含-1容量的非頻繁集的集合。確定修剪后的容量為的頻繁集列表后，對(duì)頻繁集計(jì)算容量為-1的所有子集和，使包含輸入信息，包含輸出信息，并且計(jì)算使成為成立的充分必要條件的置信度(→)=(∪)/()，如果大于或等于最小置信度，則列入關(guān)聯(lián)規(guī)則。

在藥品檢驗(yàn)業(yè)務(wù)的應(yīng)用中，屬于同一業(yè)務(wù)層級(jí)的事物具有邏輯上的排他性，生成的頻繁集除了一對(duì)還有多對(duì)指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則，因此，Apriori算法具有局限性，需要改進(jìn)算法以生成邏輯正確的關(guān)聯(lián)規(guī)則，并以不合格率、風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)個(gè)數(shù)、不合格檢驗(yàn)項(xiàng)目等組合作為新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警排序規(guī)則。具體的步驟是：

（1）原始數(shù)據(jù)降維

原始數(shù)據(jù)包含業(yè)務(wù)邏輯關(guān)聯(lián)以及中間過(guò)程，存在字段多為離散變量、數(shù)據(jù)完整性不確定等問(wèn)題。為了以較少的指標(biāo)表達(dá)原始數(shù)據(jù)主要包含的信息，需要量化相關(guān)指標(biāo)和清洗部分字段。本研究采用向前逐步法生成備選字段列表，并征求業(yè)務(wù)專家的意見(jiàn)進(jìn)行修正以確保業(yè)務(wù)邏輯的準(zhǔn)確，再梳理數(shù)據(jù)字段列表以定義風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)體系，最后利用與檢驗(yàn)結(jié)果相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警建模。

（2）生成待選頻繁集

（3）生成強(qiáng)規(guī)則預(yù)警

根據(jù)Apriori算法原理將待選頻繁集中低于最小支持度的非頻繁項(xiàng)剔除，最終生成強(qiáng)規(guī)則預(yù)警來(lái)提示潛在高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)組合。

2 不合格概率預(yù)測(cè)

Apriori算法中事物項(xiàng)使用的是頻數(shù)而非頻率，而馬爾科夫模型預(yù)測(cè)是利用概率建立一種隨機(jī)型時(shí)序模型進(jìn)行預(yù)測(cè)的方法。它將時(shí)間序列看作一個(gè)隨機(jī)過(guò)程，通過(guò)對(duì)事物不同狀態(tài)的初始概率和狀態(tài)之間轉(zhuǎn)移概率的研究，確定狀態(tài)變化趨勢(shì)，以預(yù)測(cè)事物的未來(lái)[9]。對(duì)于一個(gè)系統(tǒng)，由一個(gè)狀態(tài)至另一個(gè)狀態(tài)的轉(zhuǎn)換過(guò)程存在轉(zhuǎn)移概率，并且這種轉(zhuǎn)移概率可以依據(jù)其緊接的前一種狀態(tài)推算出來(lái)，與該系統(tǒng)的原始狀態(tài)和此次轉(zhuǎn)移前的狀態(tài)無(wú)關(guān)，那么這樣的隨機(jī)過(guò)程即具有馬爾科夫性質(zhì)（馬氏性）。

藥品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)大部分為離散型字段，經(jīng)使用歷史數(shù)據(jù)檢驗(yàn)，具有馬氏性。本研究利用馬爾科夫鏈模型進(jìn)行藥品不合格概率預(yù)測(cè)，具體步驟如下：

（1）使用2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)隨機(jī)變量序列是否具有馬氏性

（2）應(yīng)用關(guān)聯(lián)挖掘算法產(chǎn)生強(qiáng)規(guī)則列表

首先代入關(guān)聯(lián)挖掘算法產(chǎn)生強(qiáng)規(guī)則列表在數(shù)據(jù)集中作關(guān)聯(lián)查詢，使每一條強(qiáng)規(guī)則對(duì)應(yīng)一個(gè)符合該條件的數(shù)據(jù)序列，其次檢驗(yàn)該規(guī)則的數(shù)據(jù)序列是否具有馬氏性，如滿足條件則計(jì)算一步轉(zhuǎn)移概率，將其排序由高到底作為不合格概率預(yù)警。

3 超限值風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警

藥品檢驗(yàn)業(yè)務(wù)數(shù)據(jù)集的數(shù)值型檢驗(yàn)項(xiàng)目根據(jù)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定指標(biāo)的取值范圍，檢驗(yàn)結(jié)果高于上限或者低于下限被判定為不合格?；诳闪炕臋z驗(yàn)數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，并且平均值符合或十分接近產(chǎn)品目標(biāo)指標(biāo)的原則，本預(yù)警模型采用統(tǒng)計(jì)學(xué)上質(zhì)量控制3原則對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測(cè)值進(jìn)行超限值風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，以-3至3作為控制界限。

3原則為：符合正態(tài)分布的概率密度函數(shù)，當(dāng)=0，=1時(shí)，稱隨機(jī)變量服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布：數(shù)值分布在（–,+）中的概率為0.6826，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)中低；數(shù)值分布在（–2,+2）中的概率為0.9544，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)中高；數(shù)值分布在（–3,+3）中的概率為0.9974，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較高?？梢哉J(rèn)為服從正態(tài)分布的隨機(jī)變量取值幾乎全部集中在（–3,+3)區(qū)間內(nèi)，超出這個(gè)范圍的可能性僅占不到0.3%。

本研究中，首先利用歷史檢驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)相同品種和檢驗(yàn)項(xiàng)目的下一個(gè)藥品檢驗(yàn)結(jié)果，然后對(duì)超限值的預(yù)測(cè)值進(jìn)行預(yù)警。具體實(shí)現(xiàn)步驟如下：

（1）高低限值歸一化

由于藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于不同品種、檢驗(yàn)項(xiàng)目規(guī)定的限值不同，應(yīng)首先將高低限變量通過(guò)歸一化處理轉(zhuǎn)化為0到1的區(qū)間，才能采用統(tǒng)一的預(yù)警規(guī)則。

（2）計(jì)算檢驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)值

藥品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)屬于離散時(shí)間序列，可通過(guò)分析檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的變化趨勢(shì)建立預(yù)測(cè)模型。模型采用ARIMA算法，這是一種求和自回歸移動(dòng)平均算法，使用差分法將非平穩(wěn)時(shí)間序列轉(zhuǎn)化成平穩(wěn)時(shí)間序列計(jì)算檢驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測(cè)值。

（3）計(jì)算預(yù)警值并根據(jù)規(guī)則提出預(yù)警

利用上面模型計(jì)算的檢驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)值，可進(jìn)一步計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)值，結(jié)合3原則排序并提出超限值風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。

檢驗(yàn)項(xiàng)目是否設(shè)有高低限有多種類型，因此，需針對(duì)各種情況的檢驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)值制定不同的預(yù)警規(guī)則。為了統(tǒng)一高低限風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，還需對(duì)超低限值預(yù)警結(jié)果作正向化處理。對(duì)于只有高限的檢驗(yàn)項(xiàng)目，以（預(yù)測(cè)值/高限值）計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)值；對(duì)于只有低限的，以(1–預(yù)測(cè)值/低限值)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)值，大于0.95則提出低限預(yù)警；對(duì)于同時(shí)具有高低限的，以（預(yù)測(cè)值–低限值）/（高限值–低限值）計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)值，大于0.95則提出高限預(yù)警，以（低限值–預(yù)測(cè)值）/（高限值–低限值）計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)值，大于0.95則提出低限預(yù)警。

4 波動(dòng)異常預(yù)警

為了確保藥品符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)廠家通常制定更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如果藥品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)波動(dòng)較大，反映廠家的質(zhì)量控制水平較低或產(chǎn)品穩(wěn)定性差，存在不合格的風(fēng)險(xiǎn)。

一般情況下，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)在正常范圍內(nèi)隨機(jī)波動(dòng)，當(dāng)波動(dòng)幅度異常時(shí)則提出波動(dòng)預(yù)警。波動(dòng)預(yù)警基于方差修正的變異系數(shù)作為判定標(biāo)準(zhǔn)，變異系數(shù)可以客觀地反映兩組均值不同的數(shù)據(jù)的離散程度。本預(yù)警模型選取變異系數(shù)0.15作為控制界限，對(duì)超過(guò)控制界限的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)警。設(shè)有個(gè)數(shù)據(jù)集，其均值為，則有變異系數(shù)：

5 結(jié)論

廣東省藥品檢驗(yàn)所是國(guó)內(nèi)第一家應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS）的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，2007年至今積累了大量的藥品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。本研究選取2013至2016年的藥品抽驗(yàn)和進(jìn)口數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)警模型驗(yàn)證。我國(guó)的藥品抽驗(yàn)分為監(jiān)督抽驗(yàn)和評(píng)價(jià)抽驗(yàn)，其中監(jiān)督抽驗(yàn)是通過(guò)對(duì)藥品監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的，在生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用環(huán)節(jié)中存在可疑問(wèn)題的藥品進(jìn)行抽驗(yàn)，以發(fā)現(xiàn)不合格藥品[10]，因而，其不合格率明顯高于其他業(yè)務(wù)類型，能挖掘更多、更新的不合格風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警信息；而評(píng)價(jià)抽驗(yàn)是通過(guò)抽驗(yàn)了解全國(guó)藥品的總體狀況，比較同種藥品在不同地區(qū)間的質(zhì)量差異和變化，因而，同一品種的樣品量較大，可利用本研究對(duì)同一檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)預(yù)測(cè)并對(duì)超限值風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)警。本研究中從2013至2016年各月份超限值預(yù)警數(shù)量折線圖發(fā)現(xiàn)，各月份的預(yù)警數(shù)量變化趨勢(shì)比較一致，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)月份的檢驗(yàn)工作。此外，藥品進(jìn)口檢驗(yàn)中同一生產(chǎn)廠家、同一品種的藥品持續(xù)報(bào)檢，可利用本研究跟蹤其檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的變化情況，對(duì)異常波動(dòng)進(jìn)行及時(shí)預(yù)警。在藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)中將本研究與實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)集成，可獲得實(shí)時(shí)、有效的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警信息，一方面可為監(jiān)管部門在制訂抽驗(yàn)計(jì)劃時(shí)提高工作的針對(duì)性提供依據(jù)，另一方面檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在受理樣品時(shí)也可自動(dòng)判斷其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，以利于在檢驗(yàn)中重點(diǎn)關(guān)注存在風(fēng)險(xiǎn)的樣品。

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Research on Drug Quality Risk Early Warning Model Based on Inspection Data

LIN Wei-qiang1, GUO Xiao-min1, ZHOU Zong-liang2, WU Kai2

(1. Guangdong Institute for Drug Control, Guangzhou 510180, China; 2. Food Safety and Nutrition (Guizhou) Information Technology Co. Ltd, Guiyang, 550000 China)

The variety of the state sampling for drug quality evaluation is relatively concentrated and has certain continuity. The problem we try to solve in this paper isimprove the effectiveness of drug supervision and inspection by using large quantities of drug inspection data for early warning of quality risk. The approach we adopt to solve the problem is characteristics of drug testing data Select Apriori algorithm, Markov chain, 3σ-AHP algorithm, CV-SES (coefficient of variation, single exponential smoothing) Algorithm, through the research on drug quality there are many demerits in the application of drug testing and some improving plans are put forward. Such as to reduces original data dimension, redesign create frequent dataset, scope normalization, correction function for coefficients, and finally establish a drug quality risk early warning model. The impacts on our obtained results are validated by using the 2013-2016 Year drug sampling and testing data of Guangdong institute for drug control, the early warning information generated by this model have important reference significance to improve the efficiency and accuracy of drug quality risk early warning.

Drug; Inspection data; Risk early warning; Algorithm

O211.67

A

10.3969/j.issn.1003-6970.2018.12.029

林偉強(qiáng)(1970-)，男，碩士，高級(jí)工程師，研究方向?yàn)闄z驗(yàn)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室信息化；郭曉敏(1979-)，男，碩士，信息系統(tǒng)項(xiàng)目管理師，研究方向?yàn)閷?shí)驗(yàn)室信息化；周宗梁(1987-)，男，本科，系統(tǒng)架構(gòu)師，研究方向?yàn)閿?shù)據(jù)分析；吳鍇(1988-)，男，本科，數(shù)據(jù)分析師，研究方向?yàn)閼?yīng)用預(yù)測(cè)分析。

林偉強(qiáng)，郭曉敏，周宗梁，等. 基于檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型研究[J]. 軟件，2018，39（12）：127-130