胡大山 劉春艷 胡建強 劉歡 宣佶

抗病毒抗纖維化及調(diào)節(jié)免疫力等綜合治療顯著提高了肝硬化的治療效果，甚至逆轉(zhuǎn)代償期的肝硬化病情[1]。但臨床中仍常遇到初治肝硬化腹水的患者，此類患者HBsAg、HBV DNA水平往往偏低或為陰性，本研究探討恩替卡韋分散片在初治肝硬化腹水HBV陽性患者中應用的療效，報道如下。

資料和方法

一、病例資料

收集我科2013年6月至2017年5月初治肝硬化腹水患者60例，男性52例，女性8例，年齡在25～62 歲，平均(39.4±8.81)歲。失代償肝硬化診斷符合我國中華醫(yī)學會肝病分會和中華醫(yī)學會感染分會《慢性乙型肝炎防治指南》(2015版)[2]的診斷標準，影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或肝組織學符合肝硬化診斷，伴有食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等并發(fā)癥，乙肝病毒標志物陽性，伴或不伴HBV DNA陽性，肝功能異常，血清透明質(zhì)酸 (HA)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、Ⅳ型前膠原 (Ⅳ-C)、層粘蛋白 (LN) 這4項纖維化指標中升高≥2項。 排除其它原因引起的肝硬化。選取HBV DNA陽性初治肝硬化腹水患者30例作為觀察組，HBV DNA陰性初治肝硬化腹水患者30例作為對照組，兩組具有可比性。

二、 方法

兩組患者均接受失代償期乙肝肝硬化常規(guī)治療，包括給予還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鉀鎂、甘草酸二銨等保肝護肝，間斷輸注人血白蛋白、使用利尿劑等進行對癥支持治療和并發(fā)癥的防治。觀察組30例在內(nèi)科綜合治療基礎上給予恩替卡韋分散片(商品名：潤眾；英文名：Entecavir Dispersible Tablets；生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司；批準文號：國藥準字H20100018)抗病毒治療：口服0.5 mg/次，1次/d，12周/療程。兩組患者每治療1療程復查肝功能、血常規(guī)、Child-pugh評分、KPS評分、肝纖維化等指標，均在治療1個療程后對臨床療效進行比較與分析。

三、 統(tǒng)計學分析

結果

一、兩組患者治療前后肝功、血常規(guī)、Child-pugh評分、KPS評分比較

治療12周后，肝功能方面，觀察組白蛋白、膽堿酯酶明顯上升；血常規(guī)方面，觀察組白細胞、血小板指標明顯上升；觀察組Child-pugh評分明顯降低，兩組生活質(zhì)量比較，觀察組KPS評分明顯升高，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

二、 兩組治療前后患者肝纖維化指標比較

治療12周后，兩組患者血清肝纖維化指標比較，觀察組透明質(zhì)酸(HA)下降明顯，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、Ⅳ型前膠原 (Ⅳ-C)、層粘蛋白 (LN)與對照組比較，差異放無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

三、 兩組患者并發(fā)癥情況

兩組患者從入院到治療滿12周時間內(nèi)，對照組有4例死亡，其中2例發(fā)生了消化道大出血、2例出現(xiàn)肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂。剩余26例對照組患者與觀察組患者并發(fā)癥中，以原發(fā)性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂常見。

討論

肝硬化是肝病發(fā)展的晚期，進入失代償階段肝臟組織代償功能差，病情進行性加重[3]。有文獻報道，抗病毒治療對于控制肝硬化從代償期發(fā)展至失代償期、促進肝功能的恢復中非常要[4]。但臨床上常會遇到初治療就診就已確診為乙型肝炎肝硬化腹水的患者，此類患者病情已進展至失代償性肝硬化，從乙型肝炎發(fā)展至肝硬化，HBV DNA含量顯著降低[5]。對于HBV DNA陰性的失代償肝硬化患者已失去抗病毒的機會，對于HBV DNA陽性的失代償肝硬化患者加用抗病毒藥對患者后期病情的控制亦具有重要的意義[6-7]。

恩替卡韋通過抑制乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性阻斷病毒的復制，具有耐藥率低、耐受性好，安全可靠等優(yōu)點，已成為抗病毒治療的一線用藥[8-9]。本研究表明，觀察組白蛋白、膽堿酯酶明顯上升；血常規(guī)方面，白細胞、血小板指標明顯上升； Child-pugh評分明顯降低， KPS評分明顯升高，說明對于HBV DNA陽性初治肝硬化腹水患者，在內(nèi)科綜合治療基礎上予恩替卡韋抗病毒，肝臟的儲備功能有所好轉(zhuǎn)，肝臟失代償功能有所緩解，患者的生活質(zhì)量有所提高。肝硬化階段，肝組織細胞外基質(zhì)超量，肝內(nèi)纖維組織過多沉積，激活的肝內(nèi)星狀細胞又促進細胞外基質(zhì)的合成，血清中HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN均升高[10]。本研究顯示，觀察組HA明顯降低，PCⅢ、Ⅳ-C、LN無明顯改變，說明即使加用恩替卡韋抗病毒，亦不能明顯改善失代償肝硬化的纖維化改變。兩組患者病情已進展至肝硬化失代償，并發(fā)癥較多，以原發(fā)性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂常見，因病例較少，未顯示出統(tǒng)計學差別。

總之，對于HBV DNA陰性的失代償肝硬化腹水患者，在內(nèi)科綜合治療基礎上予恩替卡韋抗病毒肝臟的儲備功能有所好轉(zhuǎn)，肝臟失代償功能有所緩解，患者的生活質(zhì)量有所提高，但不能明顯改善失代償肝硬化的纖維化改變，不能減少并發(fā)癥的發(fā)生。

表1 兩組患者治療前后肝功能、血常規(guī)、Child-pugh評分、KPS評分比較

注：與對照組治療后比較，△P<0.05

表2 兩組治療前后患者肝纖維化指標比較

注：與對照組治療后比較，△P<0.05