熊婉媛 楊波 朱博蘭 楊曉娟 張裕 于曉輝

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)是一種因感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)導(dǎo)致的以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅静　ＥR床主要表現(xiàn)為食欲減退、惡心、上腹部不適、肝區(qū)痛、乏力等。感染HBV后，如不進(jìn)行治療，任病情發(fā)展，最先會發(fā)展成乙型病毒性肝炎，后將逐漸進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至最終成為肝癌[1]，是影響我國國民身體健康的一個主要因素。本研究旨在通過收集已有的病例對照研究，通過Meta分析來評價我國人群中 ABO 血型與HBV感染及乙型病毒性肝炎之間的相互關(guān)系。

資料和方法

一、資料來源

以“乙肝”“乙型肝炎”“乙型病毒性肝炎”“乙型肝炎病毒”“乙肝病毒”“ABO”“ABO 血型”“ABO血液分型”為中文檢索詞，“Hepatitis B” “Hepatitis B virus”“B virus, Hepatitis”“ABO blood type”“ABO blood group”為英文檢索詞，通過 Pubmed 數(shù)據(jù)庫、維普、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)檢索，并輔以手工檢索、文獻(xiàn)追溯等途徑共收集文獻(xiàn)130 余篇。其中有133篇通過數(shù)據(jù)庫檢索得到，手工檢索、文獻(xiàn)追溯等途徑收集到文獻(xiàn)0篇。

二、文獻(xiàn)資料的納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)發(fā)表時間確切；(2)乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法明確；(3)血型檢測方法明確；(4)有明確的病例及對照來源；(5)提供原始研究數(shù)據(jù)；(6)實驗組研究對象為乙型病毒性肝炎或感染HBV的人群；(7)研究人群地理位置明確(8)有具體的研究開展年限。

三、文獻(xiàn)資料的排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整或重復(fù)數(shù)據(jù)；(2)非中國人群；(3)實驗設(shè)計存在缺陷的文獻(xiàn)；(4)綜述、述評類文章。

四、文獻(xiàn)評價

由2位研究者在上述數(shù)據(jù)庫中分別獨立行文獻(xiàn)檢索，然后相互評閱，對于有爭議的文獻(xiàn)由2人協(xié)商后無法達(dá)成共識者，由第三人評判。2位研究者分別獨立進(jìn)行信息的提取，并相互檢查。據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對收集的文獻(xiàn)行質(zhì)量評價和篩選[2]，≥ 6分者為可用文獻(xiàn)，經(jīng)初篩及復(fù)篩剔除不合格文獻(xiàn)后，篩選出文獻(xiàn)19篇，納入此次統(tǒng)計分析。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

采用R 軟件計算各血型與HBV感染及乙型病毒性肝炎發(fā)病關(guān)系的比值比(odds ratio，OR)和 95% 可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)行meta分析。以P和I2檢驗驗證異質(zhì)性。若存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型計算合并后的綜合效應(yīng)，若不存在異質(zhì)性，則可于固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型任選一種分析合并后的綜合效應(yīng)。繪制漏斗圖識別發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱則說明發(fā)表性偏倚得到有效控制。以排除納入的低質(zhì)量研究后，重新估計合并效應(yīng)量，并與未排除前的meta分析結(jié)果進(jìn)行比較，探討該研究對合并效應(yīng)量影響程度及結(jié)果穩(wěn)健性的方法行敏感性分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)133篇，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)逐層篩選，最終納入了19個病例對照研究。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果詳見圖 1。

圖1

二、Meta分析結(jié)果

(一)異質(zhì)性檢驗結(jié)果

經(jīng)分析檢驗，OR值結(jié)果存在異質(zhì)性，選擇合并異質(zhì)性，對本文數(shù)據(jù)均采用隨機效應(yīng)模型分析合并后的綜合效應(yīng)。

各血型與HBV感染的病例對照研究數(shù)據(jù)示：A 型血個體較非 A 型血個體感染HBV的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=0.9797，95%CI[0.8598；1.1163]；B 型血個體較非 B型血個體感染HBV的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.0450，95%CI[0.9094；1.2008]；O 型血個體較非 O型血個體感染HBV的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.0659，95%CI[0.9384；1.2108]；AB型血個體較非 AB型血個體感染HBV的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=0.8810，95%CI[0.7320; 1.0604]。A、B、O、AB血型在感染HBV的人群與正常人群中的分布，均P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。即中國人群中 ABO 血型與HBV的感染無關(guān)。

A 型血個體較非 A 型血個體發(fā)生乙型病毒性肝炎的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.1013，95%CI[0.8754; 1.3855]；O 型血個體較非 O型血個體發(fā)生乙型病毒性肝炎的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=1.0843，95%CI[0.8227; 1.4291]；AB型血個體較非AB型血個體發(fā)生乙型病毒性肝炎的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR=0.7691，95%CI[0.5195; 1.1387]。A、O、AB血型均P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但B 型血個體較非 B型血個體發(fā)生乙型病毒性肝炎的風(fēng)險差異有統(tǒng)計學(xué)意義，OR=0.8741，95%CI[0.7832; 0.9755]，P值為0.0163，<0.05。中國人群中ABO血型與乙型病毒性肝炎的發(fā)生相關(guān)，且B型血是乙型病毒性肝炎的保護(hù)性因素。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征表

圖2 A型血與乙型肝炎病毒的關(guān)系森林圖

圖3 B型血與乙型肝炎病毒的關(guān)系森林圖

圖4 O型血與乙型肝炎病毒的關(guān)系森林圖

圖5 AB 型血與乙型肝炎病毒的關(guān)系森林圖

圖6 A型血與乙型病毒性肝炎的關(guān)系森林圖

圖7 B型血與乙型病毒性肝炎的關(guān)系森林圖

圖8 O型血與乙型病毒性肝炎的關(guān)系森林圖

圖9 AB型血與乙型病毒性肝炎的關(guān)系森林圖

(二)發(fā)表偏倚評價

本Meta分析納入文獻(xiàn)19篇, 在納入的研究少于 20 篇時, Begg 秩相關(guān)法和 Egger 回歸法識別發(fā)表性偏倚的敏感性均較差,故對納入的文獻(xiàn)行漏斗圖分析，各血型與HBV的漏斗圖非完全對稱，這說明四種血型與HBV存在發(fā)表性偏倚。鑒于各血型與乙型病毒性肝炎的文獻(xiàn)只納入了5篇，故未行發(fā)表偏倚評價。

(三)敏感性分析

在血型對乙型病毒性肝炎的影響分析中，分別剔除每個入選研究后，重新估計合并OR值及95%可信區(qū)間，結(jié)果如表2，說明在病毒感染與血型中，敏感性較高，結(jié)果不穩(wěn)定；而在B型血與HBV的關(guān)系中敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

圖10 各血型與HBV漏斗圖

項目OR95%CIPTau2I2A型血與肝炎病毒0.97970.8598;1.11630.75820.045680.6%B型血與肝炎病毒1.04500.9094;1.20080.53520.054483.1%O型血與肝炎病毒1.06590.9384;1.21080.32630.044882.3%AB型血與肝炎病毒0.88100.7320;1.06040.18030.081271.7%A型血與病毒性肝炎1.10130.8754;1.38550.41010.051483.6B型血與病毒性肝炎0.87410.7832;0.97550.01630.003421.5O型血與病毒性肝炎1.08430.8227;1.42910.56550.080789.0AB型血與病毒性肝炎0.76910.5195;1.13870.18980.512482.6

討 論

據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)在全球大概有3億左右HBV感染者，而我國由于上世紀(jì)90年代之前醫(yī)療衛(wèi)生條件差、血液制品管控不嚴(yán)、母嬰傳播阻斷未引起重視等，致使感染乙型肝炎的人口基數(shù)大，在總感染人數(shù)上，長期穩(wěn)居世界第一。近年來，由于乙型肝炎疫苗的普及和對母嬰傳播阻斷的重視[22]，我國的乙型肝炎防控工作取得了巨大成就。但在優(yōu)秀的總疾控數(shù)據(jù)背后，還存在著城鄉(xiāng)差異、東西部地區(qū)差異以及少數(shù)民族地區(qū)與其他地區(qū)的差異。所以在我國脫掉“乙型肝炎大國”的帽子之前，防控乙型肝炎是我們醫(yī)務(wù)工作者永恒不變的研究熱點。

據(jù)本研究結(jié)果，HBV感染與ABO血型之間無相關(guān)性，說明HBV感染具有隨機性，其本身與ABO血型遺傳因素關(guān)系不大。 但ABO血型與乙型病毒性肝炎相關(guān)，B型血的人群感染HBV后更不容易發(fā)展成為乙型病毒性肝炎，因其OR值小于1，即B型血是乙型病毒性肝炎的保護(hù)因素，B型血的人患乙型病毒性肝炎的風(fēng)險低。曹春艷等[8]研究也有發(fā)現(xiàn)，在正常人群O型血比B型血更易患乙型肝炎。

乙型病毒性肝炎的發(fā)病與諸多因素相關(guān)，其中最主要的是免疫因素。肝細(xì)胞損傷的決定性因素一般被認(rèn)為是病毒免疫清除和肝組織免疫損傷，肝細(xì)胞表面的病毒抗原引起宿主的細(xì)胞免疫應(yīng)答。HBV感染后不一定會發(fā)生乙型病毒性肝炎，我國有大量的病毒攜帶者，并不發(fā)生肝炎。這主要因為HBV本身對肝臟不具有致病性，乙型肝炎的發(fā)病主要由人體自身的免疫細(xì)胞參與，在免疫細(xì)胞不參與的情況下，HBV無法對肝臟產(chǎn)生損傷。故乙型病毒性肝炎雖是傳染性疾病，卻也與遺傳有一定的相關(guān)性。ABO血型是一種穩(wěn)定的遺傳物質(zhì)，許多報道指出HBV感染與ABO血型之間存在相關(guān)性。ABO血型相關(guān)基因是人體中最穩(wěn)定的基因之一。本研究發(fā)現(xiàn)B型血人群在感染HBV后，更容易長期處于病毒攜帶狀態(tài)，不易發(fā)展成為乙型病毒性肝炎，這可能是因為B型血的HBV感染者免疫耐受性更高。在慢性HBV感染的自然過程中，HBV RNA的基線水平和病毒復(fù)制中間體的組成顯著不同，肝內(nèi)HBV免疫耐受者的HBsAg與血清HBV RNA的比例明顯低于無活性載體患者[23]。

因此，非B型血的人群應(yīng)更加重視并早期接種乙型肝炎疫苗，以預(yù)防HBV感染。一旦發(fā)現(xiàn)有感染HBV后，應(yīng)定期進(jìn)行肝功能等相關(guān)檢測，以防止肝病進(jìn)展。這對我們在臨床工作中對相應(yīng)人員做出更合理的建議具有指導(dǎo)意義。

此外，本研究也存在以下幾點問題：(1)納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表雜志并非國內(nèi)頂尖水平，部分文獻(xiàn)年代久遠(yuǎn)，這些都必然會導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量較低；(2)文獻(xiàn)均為病例對照研究，漏斗圖并非均對稱，說明可能存在發(fā)表偏倚。這與文獻(xiàn)均為期刊發(fā)表的文章，未納入相關(guān)灰色文獻(xiàn)有關(guān)，也跟國內(nèi)文章發(fā)表現(xiàn)狀有很大關(guān)系，往往陽性結(jié)果更利于文章發(fā)表；(3)血型的檢測方法、病毒的檢測方法及肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，這也是影響結(jié)果穩(wěn)定性的一方面原因；(4)分層后，納入文獻(xiàn)樣本量較小，乙型病毒性肝炎與ABO血型關(guān)系的文章只納入5篇，有可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果，需繼續(xù)擴大納入的文獻(xiàn)量。