陳松海 紀(jì)冬 胡志軍 陸蔭英 王春艷 邵清 陳國(guó)鳳

由于肝細(xì)胞癌(HCC)早期無明顯癥狀及體征，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已發(fā)展至中晚期，因此臨床有必要尋找一種簡(jiǎn)單、有效的檢查手段用于早期發(fā)現(xiàn)HCC。肝臟瞬時(shí)彈性成像(TE)是近年來新興的檢查方法，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。本研究探討以肝硬度值(LSM)為基礎(chǔ)建立的無創(chuàng)預(yù)警模型對(duì)HCC的臨床價(jià)值。

資料和方法

一、 研究對(duì)象

回顧性研究解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝硬化診療二中心自2008年至2017年收治的HCC患者及乙型肝炎肝硬化患者。HCC組納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2001年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[1]、《HCC診療規(guī)范(2011年版)》[2]臨床確診為HCC，所有入組患者均為HBV感染，初次發(fā)病，且未接受手術(shù)、化療、放療等治療。排除：丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎、先天性肝纖維化等，繼發(fā)性肝癌者，存在其他臟器腫瘤及重要臟器功能衰竭者，因腹水、肥胖、局部瘢痕組織等原因無法行肝臟彈性檢查者，嚴(yán)重溝通障礙或合并精神疾病者，拒絕定期復(fù)查TE及AFP者，失訪者(只有1次就診記錄者)。乙型肝炎肝硬化組納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均依據(jù)2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]、《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]確診為乙型肝炎肝硬化；排除標(biāo)準(zhǔn)：同HCC排除標(biāo)準(zhǔn)。所有患者至少隨訪3次，每次隨訪間隔3～6個(gè)月，收集患者的年齡、性別、Child-Pugh評(píng)分、血清白蛋白、ALT、膽紅素、膽堿酯酶、血小板、AFP及LSM等指標(biāo)，所有患者均行腹部磁共振增強(qiáng)檢查。

二、 檢測(cè)方法

(一) 肝臟TE檢測(cè)：采用法國(guó)Echosens公司的FibroScan 502進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)方法參照用戶手冊(cè)進(jìn)行?；颊呷⊙雠P位，雙臂上伸抱頭，肋間隙充分暴露，檢測(cè)部位在患者右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間隙進(jìn)行，連續(xù)成功檢測(cè)10次，有效性判定：四分位間距(IQR)小于中位數(shù)的30%，且成功率(成功檢測(cè)的次數(shù)/總的檢測(cè)次數(shù))=60%，結(jié)果以LSM表示。

(二) 血清學(xué)檢查：在患者進(jìn)行TE檢測(cè)的當(dāng)天清晨抽取空腹靜脈血3～5 mL，檢測(cè)白蛋白、ALT、膽紅素、膽堿酯酶、血小板以及AFP，使用酶聯(lián)免疫分析法對(duì)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)步驟嚴(yán)格參照試劑說明書進(jìn)行操作。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 臨床資料

本研究總共篩選2 176例乙型肝炎肝硬化及HCC患者，其中拒絕行肝臟TE檢測(cè)者856例，失訪者926例，TE檢測(cè)失敗173例，最終納入321例患者，平均年齡為(50.9±10.2)歲，其中男性250例(77.9%)，HCC患者111例，Child-Pugh A級(jí)199例、B級(jí)111例、C級(jí)11例，按照2∶1隨機(jī)分組，分別建立模型組(n=200)及驗(yàn)證模型組(n=121)。見圖1，兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較見表1。

圖1 患者入組流程圖

二、無創(chuàng)預(yù)警模型的建立

對(duì)建模組數(shù)據(jù)進(jìn)行Logistics回歸分析，發(fā)現(xiàn)患者的年齡、LSM及AFP是HCC的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)見表2。ALA=0.103×AGE+0.116×LSM+0.026×AFP。

表2 建模組logistics回歸分析

三、ALA的效能

ALA在建模組中對(duì)HCC的預(yù)警分析見表3。ALA診斷HCC的準(zhǔn)確度為84%，優(yōu)于年齡(62.8%)、LSM(82.6%)及AFP(81.8%)等單因素預(yù)測(cè)效能。以ALA=9.61為最優(yōu)截?cái)嘀?，通過驗(yàn)?zāi)＝M進(jìn)行驗(yàn)證，ALA診斷HCC的準(zhǔn)確度為84.3%。

討 論

TE是近年來基于超聲技術(shù)的LSM無創(chuàng)檢測(cè)方法，經(jīng)濟(jì)易行、重復(fù)性高，在慢性肝病尤其是肝纖維化的臨床應(yīng)用中越來越廣泛[5-6]。Tatsumi等[7]對(duì)1 002例慢性肝病進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HCC組的LSM明顯增大，>12.065 kPa是HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，本研究建立了基于LSM的HCC無創(chuàng)預(yù)警模型。

在本研究中，321例患者隨機(jī)分組后對(duì)建模組200例患者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者的年齡、LSM及AFP是HCC發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警因素。建模組患者年齡與近年來全球不同國(guó)家及地區(qū)的發(fā)病年齡相當(dāng)[8]。AFP是目前診斷HCC最常用的血清學(xué)指標(biāo)之一，但由于AFP在小肝癌診斷中的靈敏度不高，易造成假陰性，并且在病毒性肝炎活動(dòng)期及部分肝硬化患者中AFP也有不同程度的升高，因此，目前針對(duì)AFP聯(lián)合其他指標(biāo)的研究較多[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，AFP在截?cái)嘀禐?8 ng/ml時(shí)，對(duì)HCC的診斷具有較高的臨床價(jià)值。Morikawa等[12]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LSM的截?cái)嘀禐?4 kPa時(shí)，其預(yù)測(cè)HCC的特異度高達(dá)92.7%。Jung等[13]發(fā)現(xiàn)，隨著LSM的升高，患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)比顯著升高，當(dāng)LSM>23 kPa時(shí)，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)比高達(dá)0.66。Jeon等[14]的一項(xiàng)研究表明， HBV相關(guān)肝硬化患者的LSM=13 kPa時(shí)，HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。本研究結(jié)果表明，LSM在27 kPa時(shí)診斷HCC的AUROC為0.787，其靈敏度及特異性分別為72.06%和71.21%，準(zhǔn)確度為82.6%。

表1 建模組與驗(yàn)?zāi)＝M各項(xiàng)指標(biāo)比較

表3 AGE、LSM、AFP和ALA的診斷價(jià)值

注：*與AGE、LSM及AFP比較，P<0.05

目前增強(qiáng)影像學(xué)檢查是診斷HCC的主要手段，由于其對(duì)操作技師的技術(shù)水平及閱片醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)有較高的要求，且易發(fā)生造影劑過敏、放射性損傷、價(jià)格昂貴及等待時(shí)間長(zhǎng)，以及廣大患者不能接受短時(shí)間內(nèi)反復(fù)進(jìn)行影像學(xué)檢查等因素，有可能錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。本研究建立的基于年齡、LSM及AFP的ALA，臨床價(jià)值優(yōu)于Grace等[15]通過LSM、年齡、血清白蛋白及HBV DNA水平構(gòu)建的LSM-HCC評(píng)分(0～30分)，在HCC早期預(yù)警方面更全面，更具有臨床價(jià)值。當(dāng)ALA的截?cái)嘀荡笥?.61時(shí)，應(yīng)該縮短影像學(xué)的隨訪間隔時(shí)間，需盡快在短時(shí)間內(nèi)多次行相關(guān)影像學(xué)檢查，以盡早發(fā)現(xiàn)HCC，及時(shí)治療。

通過回顧性研究及ROC曲線分析，本研究明確了年齡、LSM及AFP是HCC的高危因素，并且建立的ALA均有良好的預(yù)警效能，其靈敏度、準(zhǔn)確度及準(zhǔn)確度均較高，并且簡(jiǎn)單易行、經(jīng)濟(jì)無創(chuàng)、可重復(fù)性高，具有重要的臨床意義，值得推廣。