訾素娜,楊佩蘭,徐敏華,吳銀根,王振偉,葛 飛,陳新林,黃海茵**
(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 200437;2. 上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 200052;3. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032;4. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 廣州 510006)
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials,RCT),當(dāng)前被公認(rèn)為判斷干預(yù)措施效果的金標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì),但是,RCT 對(duì)個(gè)體信息反映的不完善在某種程度上阻礙了其在臨床實(shí)踐上的指導(dǎo)作用[1],在現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合的臨床診療模式中,普遍應(yīng)用的是中醫(yī)辨證與西醫(yī)辨病相結(jié)合的現(xiàn)代病證結(jié)合診療模式[2],不僅僅要考慮辨中醫(yī)之“證”,又要同時(shí)考慮辨西醫(yī)之“病”,而基于大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)又往往因?yàn)橹嗅t(yī)“辨證施治”的變異性而難以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化,若采用固定配方則無(wú)法體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特色和優(yōu)越性。故中醫(yī)藥的辨證論治特色與基于群體的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不相適應(yīng),缺乏可靠的基于循證醫(yī)學(xué)的療效評(píng)價(jià)方法。這種現(xiàn)狀限制了中醫(yī)藥學(xué)的國(guó)際化以及進(jìn)一步發(fā)展[3-5]。
單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(N-of-1 randomized controlled trials,N-of-1 trials,以下簡(jiǎn)稱為“單病例試驗(yàn)”)是以單個(gè)病例自身作為對(duì)照,通過(guò)反復(fù)在單一個(gè)體身上進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照、多次交叉、盲法的研究,觀察受試者對(duì)干預(yù)措施或某種藥物的反應(yīng)與對(duì)照的區(qū)別。N-of-1 trials的顯著優(yōu)勢(shì)在于:受試者采用的干預(yù)方案可以高度個(gè)體化,尤其適合于中醫(yī)辨證論治(1人1方)這樣的個(gè)體化治療模式。單病例試驗(yàn)可在單一個(gè)體上,將傳統(tǒng)的中醫(yī)辨證論治與非辨證療法,如辨病治療或?qū)ΠY治療,或辨證不確定時(shí)將兩種不同的辨證療法進(jìn)行雙盲對(duì)照研究[5]。N-of-1 trials已被國(guó)外循證醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)列為針對(duì)個(gè)體患者的最高級(jí)別依據(jù)[6]。
支氣管擴(kuò)張癥是一種較為常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[7],支擴(kuò)穩(wěn)定期仍持續(xù)存在慢性咳嗽、咳膿痰,或伴有氣喘等臨床癥狀,或伴有肺外癥狀如乏力、失眠、便秘或腹瀉等,與西醫(yī)治療相比,中藥在減輕支擴(kuò)穩(wěn)定期癥狀,提高生活質(zhì)量,減少急性發(fā)作方面具有獨(dú)特的療效[8]。扶正、化痰為支擴(kuò)穩(wěn)定期常用治則。支擴(kuò)穩(wěn)定期中醫(yī)證型多為氣陰兩虛或肺脾氣虛,與痰熱夾雜[8-10],以扶正(益氣養(yǎng)陰、健脾益氣等)、化痰、清熱為基本治則。吳銀根[11]認(rèn)為“痰熱”類證候是支擴(kuò)臨床上的常見(jiàn)證候,說(shuō)明“痰熱”是支擴(kuò)治療中的一個(gè)主要矛盾。一般認(rèn)為支擴(kuò)患者咯黃痰為主,易發(fā)生咯血。需用清熱化痰藥、涼血止血藥,恐用補(bǔ)藥、溫藥助熱生痰。在支擴(kuò)中常用的清熱中藥包括清熱解毒藥、清熱燥濕藥、清熱瀉火藥、清熱涼血藥等。然而,清熱中藥不可過(guò)量或久用,以免苦燥傷陰,寒涼敗胃?jìng)?阻遏氣機(jī)[11]。
在支擴(kuò)穩(wěn)定期加用清熱藥物與不用清熱藥物的療效與副反應(yīng)的差異,還未見(jiàn)隨機(jī)、對(duì)照的比較。因此我們擬采用N-of-1 trials 研究清熱中藥在支擴(kuò)穩(wěn)定期辨證治療中的作用。是否隨個(gè)體夾雜痰熱的輕重,體現(xiàn)出中醫(yī)辨證論治個(gè)體化治療的效果?其結(jié)果對(duì)于支擴(kuò)的中醫(yī)臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)價(jià)值。
在單病例試驗(yàn)正式開(kāi)始之前,我們要對(duì)每位受試者進(jìn)行4-8周的預(yù)初試驗(yàn),觀察辨證論治療效的起效、失效時(shí)間,初步判斷辨證論治的療效,以此作為個(gè)體化方的依據(jù),正式試驗(yàn)共計(jì)3 輪,每一輪2 期,每期4周[12,13]。單個(gè)受試者進(jìn)行3 輪次隨機(jī)雙盲對(duì)照單病例試驗(yàn),每一輪包括試驗(yàn)期和對(duì)照期兩個(gè)觀察期,具體順序隨機(jī)。每一單病例的觀察期長(zhǎng)度一般為4周。每個(gè)觀察期的最后一周統(tǒng)計(jì)各觀察指標(biāo)數(shù)據(jù),在此之前為上一期用藥(對(duì)照藥或試驗(yàn)藥)的洗脫期(wash-out period)。若試驗(yàn)過(guò)程中患者出現(xiàn)病情急性加重,則暫停試驗(yàn),對(duì)尚未完成的一輪結(jié)果不作統(tǒng)計(jì)分析。按規(guī)范治療,如應(yīng)用抗生素控制感染并作出相應(yīng)處理[7]。待病情好轉(zhuǎn)進(jìn)入穩(wěn)定期后,可進(jìn)行下一輪試驗(yàn)。若在未揭盲情況下,患者感覺(jué)藥物效果不佳并要求改換另一種藥物治療,可以按原有隨機(jī)順序進(jìn)入下一階段用藥。其結(jié)果仍可供療效統(tǒng)計(jì)[14]。隨機(jī)化與盲法設(shè)計(jì)詳見(jiàn)文獻(xiàn)[15,16]。采用隨機(jī)化區(qū)組設(shè)計(jì),受試者的三輪用藥順序根據(jù)SPSS軟件產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字而定,試驗(yàn)中也保證醫(yī)患雙方對(duì)藥物的盲態(tài)。
1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)支擴(kuò)的診斷和治療的專家共識(shí)[7],并結(jié)合2010 年英國(guó)胸科協(xié)會(huì)公布的非囊性纖維化支擴(kuò)指南[15]。支擴(kuò)的診斷均需有明確的高分辨率CT,目前處于支擴(kuò)穩(wěn)定期,即咳嗽、咳痰等相關(guān)癥情平穩(wěn),而非急性發(fā)作期的支擴(kuò)患者。
1.2.2 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[17],結(jié)合支擴(kuò)中醫(yī)辨證分型規(guī)律的研究文獻(xiàn)[9]??偨Y(jié)的支擴(kuò)中醫(yī)辨證分型,主要有氣陰兩虛證、肺脾氣虛證、痰熱壅肺證(含痰熱類輕證)等。具有兩項(xiàng)主癥或兼癥≥2 項(xiàng)者,且表現(xiàn)出相應(yīng)脈象、舌象者,即可作出診斷。
臨床上支擴(kuò)穩(wěn)定期中醫(yī)辨證多為虛實(shí)夾雜,以某種證型為主。在支擴(kuò)穩(wěn)定期的各個(gè)中藥證型,均夾雜一定程度的痰熱,例如氣陰兩虛夾雜痰熱證或肺脾氣虛兼有痰熱[8,11]。對(duì)痰熱夾雜的輕重,須根據(jù)臨床醫(yī)生辨證后判斷,不可拘泥。為確保中醫(yī)辨證論治的準(zhǔn)確性以及高質(zhì)量,每位受試者的中醫(yī)證型均由至少兩位副主任醫(yī)師及以上職稱者共同辨證論斷,必要時(shí)請(qǐng)“上海市名中醫(yī)”吳銀根教授或徐敏華教授指導(dǎo)。
1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)
①符合上述中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷明確為支擴(kuò);②符合上述中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷明確為支擴(kuò);③處于支擴(kuò)穩(wěn)定期,最近3周無(wú)呼吸系統(tǒng)感染以及支擴(kuò)急性發(fā)作;④每年支氣管擴(kuò)張的急性發(fā)作次數(shù)≤3次;⑤年齡限制在18至70歲之間,性別不限;⑥愿意參加本項(xiàng)試驗(yàn)研究并簽署知情同意書。
1.3.1 西醫(yī)基礎(chǔ)治療
根據(jù)支擴(kuò)的診斷和治療的專家共識(shí)[7],結(jié)合2010年英國(guó)胸科協(xié)會(huì)公布的非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張指南[15]。在支擴(kuò)穩(wěn)定期以胸部物理療法為主,物理治療可促進(jìn)呼吸道分泌物排出。如患者伴有冠心病、糖尿病、高血壓病等,可同時(shí)服用治療伴發(fā)疾病的藥物,但用藥應(yīng)相對(duì)固定,其劑量與用法在每一輪的試驗(yàn)期與對(duì)照期保持一致,并做詳細(xì)的用藥記錄。
1.3.2 中醫(yī)治療
(1)試驗(yàn)藥物
個(gè)體化方:以支擴(kuò)穩(wěn)定期常用的扶正、化痰及清熱為治則,以支擴(kuò)穩(wěn)定方(金蕎麥30 g、桔梗10 g、麥冬15 g、茯苓15 g、生黃芪20 g、白及10 g、紫草15 g、薏苡仁30 g 等)為基礎(chǔ)辨證加減:氣陰兩虛證者,在支擴(kuò)穩(wěn)定方基礎(chǔ)上加用北沙參、南沙參等;肺脾氣虛證者,加用黨參、白術(shù)等;痰熱證型明顯者,可加用清熱解毒藥(如魚腥草、紫花地丁、蒲公英等)、清熱燥濕藥(如黃芩、黃連)與清熱瀉火藥(如梔子)等中藥,還可根據(jù)受試者的其他癥狀如便秘、腹瀉、乏力、失眠等隨癥進(jìn)行加減。
(2)對(duì)照藥物
個(gè)體化方減清熱方:由每位患者的個(gè)體化方去除清熱中藥作為對(duì)照。清熱中藥包括清熱解毒藥(如魚腥草、紫花地丁、蒲公英等)、清熱燥濕藥(如黃芩)及部分清熱涼血藥(紫草)與清熱瀉火藥(如梔子),清熱涼血藥中考慮到生地、玄參養(yǎng)陰生津作用,故不予去除,蘆根雖屬清熱瀉火類,但因其長(zhǎng)于生津止渴,且為支擴(kuò)常用方劑“千金葦莖湯”之基本藥物,故不予去除。
1.4.1 主要指標(biāo):患者自我評(píng)價(jià)的癥狀評(píng)分(根據(jù)7分制的likert量表)
采用Guyatt 等總結(jié)的經(jīng)典方法(7 分制的likert 量表),患者需要在日記本上每天記錄慢性疾病的常見(jiàn)癥狀:咳嗽、咳痰、痰色、胸悶、胸痛、氣喘等,以及患者的一些其他癥狀,如納差、盜汗、便秘、乏力、失眠等[13]。
輔以目測(cè)模擬尺測(cè)量(Visual Analogue Scales,VAS)法。受試者每天以癥狀積分(7 分制)形式記錄癥狀,積分越高,癥狀越嚴(yán)重。若某一項(xiàng)癥狀的改善大于0.5 分即可認(rèn)為臨床上對(duì)該項(xiàng)有效,所有癥狀總積分平均值的改善≥0.5 分,即可認(rèn)為臨床上對(duì)該病例總體有效[14]。其中的0.5 分是該項(xiàng)指標(biāo)的最小臨床重要差值(minimal clinically important difference(MCID))。
1.4.2 其他指標(biāo)
(1)24 h痰量
試驗(yàn)方案開(kāi)始前3 d、及試驗(yàn)過(guò)程中每一觀察期結(jié)束前3 d,連續(xù)3 d的24 h痰量,并取平均值。為保證痰量的準(zhǔn)確性,囑患者留取每日晨8 點(diǎn)至次日晨8 點(diǎn)的痰量,將痰液吐至定制的容積為100 mL的帶刻度的痰杯中,最后將痰量記錄在日記本上[12]。
(2)CAT(Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test)量表
參加試驗(yàn)前后及每一觀察期結(jié)束時(shí)分別填寫CAT 量表。近年來(lái)CAT 量表已經(jīng)被國(guó)外學(xué)者證實(shí)適用于支擴(kuò)以及其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)[18]。
(3)中醫(yī)證候評(píng)分
根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[19],試驗(yàn)前及治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的臨床中醫(yī)證候進(jìn)行分級(jí)評(píng)分。包括咳嗽、咳痰(包括色、質(zhì)、量)、咯血、喘息、乏力、納呆、口干咽燥、自汗、盜汗等,以及舌苔(舌質(zhì))、脈象等。
1.4.3 安全性指標(biāo)
試驗(yàn)前后測(cè)定血尿常規(guī),肝腎功能,心電圖等,觀察有無(wú)與試驗(yàn)方法或藥物有關(guān)的不良反應(yīng)或不良事件,必要時(shí)終止試驗(yàn)并揭盲。
符合各項(xiàng)條件患者入組,測(cè)定各項(xiàng)基線指標(biāo),先進(jìn)行開(kāi)放性的預(yù)初試驗(yàn),初步獲得中醫(yī)辨證論治的療效,然后停藥至基線水平,測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo),隨機(jī)化確定用藥順序,同一個(gè)體進(jìn)行3輪單病例試驗(yàn)(每一輪包含試驗(yàn)期與對(duì)照期兩個(gè)長(zhǎng)度相等的觀察期,順序隨機(jī)而定。每個(gè)觀察期長(zhǎng)度4 周(其中用藥3 周,停藥1 周)。按規(guī)定時(shí)間節(jié)點(diǎn)測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo);第1次揭盲(明確A、B組數(shù)據(jù)),以配對(duì)t檢驗(yàn)分析單個(gè)病例的結(jié)果;第2次揭盲(明確A、B 組各為何種藥物),解釋兩種藥物對(duì)單個(gè)病例的作用比較結(jié)果(圖1)。
圖1 中藥單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)J綀D(單一患者)
單個(gè)病例試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0 軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性分析,符合正態(tài)分布的以±s表示,進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)。P≤0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一系列單病例(全組)數(shù)據(jù)采用SAS 9.1.3 軟件進(jìn)行分析,委托專門從事單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析研究的陳新林副教授建立資料數(shù)據(jù)庫(kù)。數(shù)據(jù)處理方法:把干預(yù)效應(yīng)、階段效應(yīng)和殘余效應(yīng)當(dāng)作固定效應(yīng),把患者當(dāng)作隨機(jī)效應(yīng),構(gòu)建混和效應(yīng)模型。如果固定效應(yīng)中的階段效應(yīng)和殘余效應(yīng)均沒(méi)有意義,則依次刪除一個(gè)效應(yīng),直到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義為止;如果都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,則只納入干預(yù)效應(yīng)和患者的隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行分析。P≤0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究已經(jīng)通過(guò)倫理委員會(huì)審查,倫理審查批件號(hào):上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)2016倫理審查103號(hào)。
圖2 整個(gè)流程圖包括本研究招募,納入,并完成的病例數(shù)
表1 21例受試者的基線水平
從2016 年5 月至2017 年10 月,在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)醫(yī)院支氣管擴(kuò)張癥??崎T診為本試驗(yàn)招募病人。25例支擴(kuò)患者符合入組標(biāo)準(zhǔn),21例受試者正式入組該項(xiàng)研究,并簽署知情同意書。其中15例患者完成了包含3 輪隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的單病例試驗(yàn)(占71.43%);4 例患者完成了包含2 輪隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的單病例試驗(yàn)(占19.05%);2 例患者完成了包含1 輪隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的單病例試驗(yàn)(占9.52%)。
個(gè)體化方與個(gè)體化方減清熱方的自我評(píng)價(jià)總體癥狀likert 量表評(píng)分(肺脾氣虛證、氣陰兩虛證)、24 h痰量變化、CAT 量表評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分(肺脾氣虛證、氣陰兩虛證)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P>0.05(表2)。
表2 兩種方劑在各觀察指標(biāo)的個(gè)體數(shù)據(jù)比較結(jié)果
采用混合效應(yīng)模型開(kāi)展分析,群體病例的自我評(píng)價(jià)總體癥狀likert 量表評(píng)分,干預(yù)效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040 <0.05),群體病例的CAT量表評(píng)分,干預(yù)效應(yīng)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.040 <0.05),群體病例的自我評(píng)價(jià)呼吸癥狀likert 量表評(píng)分、24 h 痰量、中醫(yī)證候評(píng)分(氣陰兩虛證、肺脾氣虛證),干預(yù)效應(yīng)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。
表3 兩種方劑在各觀察指標(biāo)的群體數(shù)據(jù)比較結(jié)果
試驗(yàn)中病例14 在第3 輪出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),考慮與清熱中藥有關(guān),暫停中藥1周后恢復(fù)。試驗(yàn)前后測(cè)定血常規(guī)、尿常規(guī),肝腎功能,心電圖等化驗(yàn)報(bào)告無(wú)明顯異常。
本研究的結(jié)果與最初的預(yù)期并不相符:從個(gè)體水平上,個(gè)體化方對(duì)比個(gè)體化方減清熱方未見(jiàn)顯著性差異。在群體水平的部分指標(biāo)(總體癥狀的likert量表評(píng)分與CAT量表評(píng)分)上,個(gè)體化方減清熱方甚至更好。
支氣管擴(kuò)張癥的中醫(yī)辨證分型以痰熱壅肺最為常見(jiàn)[9,10],說(shuō)明“痰熱”是支擴(kuò)病機(jī)中的一個(gè)重要因素。清熱中藥在支擴(kuò)急性加重期的作用是不容置疑的,然而在支擴(kuò)穩(wěn)定期虛實(shí)夾雜的情況下,清熱中藥的運(yùn)用規(guī)律,包括劑量、療程及副作用等,均缺乏深入的對(duì)照研究。我們的臨床經(jīng)驗(yàn)傾向于在支擴(kuò)穩(wěn)定期扶正的同時(shí),不忘清肺化痰,清補(bǔ)兼施。洪廣祥[20]則認(rèn)為支擴(kuò)本虛以氣陽(yáng)虛弱為主,痰本質(zhì)上是濕痰,濕痰為陰邪,由脾氣虛或者陽(yáng)氣虛所致,臨床治療濕痰非溫不化,標(biāo)實(shí)以痰、瘀、熱為主,提出了“治肺不遠(yuǎn)溫”觀點(diǎn)。
本項(xiàng)研究的結(jié)果,在一定程度上削弱了清熱類中藥在支擴(kuò)穩(wěn)定期的作用定位。從中醫(yī)理論上尋找依據(jù),清熱類中藥長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致苦寒?dāng)∥福璧K氣機(jī)升降,苦燥傷陰等。然而,痰熱在支擴(kuò)穩(wěn)定期中仍然存在,在穩(wěn)定期不使用清熱類中藥也不現(xiàn)實(shí)。在本研究中,個(gè)體化方與個(gè)體化方減清熱方交替應(yīng)用,在絕大部分患者取得了良好的臨床療效,啟示我們?cè)谥U(kuò)穩(wěn)定期似無(wú)必要在全程應(yīng)用清熱中藥,可考慮間斷使用清熱中藥治療。這對(duì)于減少清熱中藥的潛在副作用,并降低中藥費(fèi)用,具有一定的臨床參考價(jià)值。這一結(jié)果本身并未否定辨證論治的正確性,而是提示我們,在支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期的痰熱證可能相對(duì)較輕,對(duì)于清熱中藥在穩(wěn)定期的作用需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整。
3.2.1 充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的特色
由于一例受試者即可構(gòu)成一個(gè)完整的單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中可以高度個(gè)體化,不同的中醫(yī)證型或具夾雜證者均可入組。本研究中每一受試者均通過(guò)兩位主任醫(yī)師行中醫(yī)辨證,共同商定治則,并定期向名老中醫(yī)咨詢。保證了個(gè)體化中醫(yī)辨證,一人一方,在試驗(yàn)全過(guò)程中,處方還可以根據(jù)受試者癥狀變化隨癥加減。這是單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用于中醫(yī)藥研究最為突出的優(yōu)點(diǎn)之一。
3.2.2 有益的啟示
由于單病例試驗(yàn)的個(gè)體化特點(diǎn)和獨(dú)特的試驗(yàn)設(shè)計(jì),我們得到了一些意想不到的發(fā)現(xiàn)。例如,我們?nèi)菰S每一位受試者按照自己的喜好,選擇煎藥機(jī)代煎或自行煎藥(均遵循標(biāo)準(zhǔn)操作流程),結(jié)果表明以煎藥機(jī)代煎藥的受試者常常取得較好的的療效,這與我們傳統(tǒng)認(rèn)為自行煎藥較好的看法大相徑庭。每一例中藥單病例試驗(yàn)的長(zhǎng)度約為半年,我們?cè)O(shè)計(jì)了服藥3周,停藥一周后再繼續(xù)服下一階段中藥的方法。原本是為了延長(zhǎng)前一中藥的洗脫期,卻得到了大多數(shù)受試者的歡迎和肯定,因?yàn)樵谕K幰恢芷陂g他們的癥狀并沒(méi)有反彈,且有益于他們腸胃的休息。無(wú)意間為慢性病長(zhǎng)期服用中藥的方式,提供了一個(gè)有益的啟示。誠(chéng)然,以上現(xiàn)象還需要更多的病例來(lái)證明其價(jià)值。
3.2.3 隨機(jī)化與盲法
單病例試驗(yàn)屬于自身對(duì)照,同一受試者均需隨機(jī)接受兩種中藥方劑的干預(yù)。委托藥劑師負(fù)責(zé)隨機(jī)化與盲法的具體實(shí)施,而臨床醫(yī)生與受試者均保持盲態(tài)。實(shí)踐證明這一措施有效,病人依從性好,能夠按照我們宣教的內(nèi)容執(zhí)行,絕大部分病人對(duì)藥物無(wú)傾向性差異,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,保證了數(shù)據(jù)的客觀性。就目前情況看來(lái),盲法基本是成功的。
3.2.4 個(gè)體分析與群體分析的結(jié)合
人群的疾病發(fā)生通常具有個(gè)體差異性和整體趨同性兩個(gè)特征[3]。隨著N-of-1 trials 方法學(xué)的不斷發(fā)展,發(fā)現(xiàn)一系列的N-of-1 trials,還可以用于總結(jié)出相似群體或群體中一部分特定亞組的規(guī)律使得該方法的適用范圍從單個(gè)病例,拓展到個(gè)體與群體相結(jié)合。本研究運(yùn)用了這一方法,表明通過(guò)一系列單病例試驗(yàn)的群體數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì),其敏感性可能得到提高。
此外,我們還委托專門從事單病例試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)研究的專家,采用混合效應(yīng)模型,考慮了可能的階段效應(yīng)和殘余效應(yīng),結(jié)果階段效應(yīng)和殘留效應(yīng)均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
由于中藥單病例試驗(yàn)周期長(zhǎng)(每一輪需8 周),一般只做3 輪,每一例即需要約半年時(shí)間。就個(gè)體統(tǒng)計(jì)而言,其統(tǒng)計(jì)學(xué)效能(power)偏低,導(dǎo)致一部分患者難以得出明確結(jié)論。本研究總的樣本量偏小,其結(jié)論的可靠性有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以證實(shí)。總之,中醫(yī)藥的單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究尚處于探索階段[16]。對(duì)于中醫(yī)藥研究富有潛力,值得我們總結(jié)經(jīng)驗(yàn),不斷完善其方法。
單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)軌虬l(fā)揮中醫(yī)辨證論治的個(gè)體化特色。就參加本項(xiàng)研究的支擴(kuò)患者而言,在支擴(kuò)穩(wěn)定期似無(wú)必要在全程應(yīng)用清熱中藥,可以考慮間斷使用或減量使用清熱中藥治療。但仍需根據(jù)每個(gè)患者的痰熱輕重進(jìn)行加減,以達(dá)到改善患者癥狀與生活質(zhì)量,并減少清熱中藥的潛在副作用,降低中藥費(fèi)用的目的。具有一定的臨床上的參考價(jià)值。