楊貴珍，柯尊記

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與病原生物學(xué)教研室 上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究中心 上海 201203）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的學(xué)習(xí)記憶能力減退，其病理特征是大腦中β 淀粉樣蛋白（Beta amyloid protein，Aβ）聚集形成的老年斑、tau蛋白過度磷酸化聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrous tangles，NFT）、長期慢性炎癥反應(yīng)與膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元死亡等。國際阿爾茨海默病組織（The Alzheimer's Disease International,ADI）估計(jì)到2030年，全世界癡呆患者人數(shù)將達(dá)到7500 萬人，2050 可能突破1.3 億人[1]。隨著人口老齡化步伐的加快，AD 已成為與心血管疾病、惡性腫瘤和中風(fēng)并列的危害人類健康的“殺手”[2]。

1 神經(jīng)系統(tǒng)炎癥對(duì)AD發(fā)生和發(fā)展的影響

對(duì)復(fù)雜的AD 的病理演變，研究者們提出了眾多假說來闡明。除了衰老這一自然因素之外，神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、氧化應(yīng)激、Aβ蛋白聚集、tau蛋白過度磷酸化、線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常、慢性炎癥等被認(rèn)為是AD 的主要發(fā)病機(jī)制[3]。在慢性炎癥方面，研究者們就提出淋巴細(xì)胞、補(bǔ)體、激肽樣物質(zhì)、氧自由基、細(xì)胞因子和趨化因子等多種參與因素（表1）。炎癥反應(yīng)是當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)面對(duì)病原體、衰老死亡細(xì)胞等異常信號(hào)產(chǎn)生的正向免疫應(yīng)答，參與炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞、分子眾多，主要病理表現(xiàn)為血管通透性增加，炎癥細(xì)胞浸潤。研究表明，AD 患者神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)明顯，是全身免疫調(diào)節(jié)紊亂的局部具體表現(xiàn)；腦內(nèi)參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞主要是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[4]。神經(jīng)系統(tǒng)炎癥在清除腦內(nèi)衰老死亡細(xì)胞、突變細(xì)胞、抵抗病原體感染等方面發(fā)揮重要作用，但這些異常信號(hào)若長期存在，腦中膠質(zhì)細(xì)胞將被過度激活，由此產(chǎn)生的免疫細(xì)胞因子、補(bǔ)體、激肽樣物質(zhì)、氧自由基等在清除異物的同時(shí)，也會(huì)對(duì)腦神經(jīng)元產(chǎn)生損害。這也是AD 腦內(nèi)的主要病理學(xué)變化之一。本文綜述就神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的參與成分在AD 發(fā)生發(fā)展中的作用做簡要闡述。

表1 與AD 發(fā)病機(jī)制相關(guān)的炎癥因子

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞，能清除腦內(nèi)衰老死亡的神經(jīng)元和入侵的病原體。靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞呈分枝狀，具有較強(qiáng)的吞噬能力和抗原提呈功能，也能分泌細(xì)胞因子、補(bǔ)體、神經(jīng)營養(yǎng)因子來保護(hù)神經(jīng)元。小膠質(zhì)細(xì)胞低表達(dá)分化簇分子45（Cluster of differentiation 45，CD45）、主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（Major histocompatibility complex Ⅱ，MHCⅡ）等表面分子，吞噬能力較低[5]。活化狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞成阿米巴樣形狀，細(xì)胞表面模式識(shí)別受體如Toll樣受體、清道夫受體表達(dá)上調(diào)，合成和釋放大量的炎癥因子和氧自由基[6]。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的炎癥因子主要包括：腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）、轉(zhuǎn)移生長因子-β（Transfer growth factor-β，TGF-β）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、IL-6 及活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）等。IL-1β 和IL-6 可激活神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursorprotein，APP）的分泌酶，促進(jìn)APP的剪切，加速Aβ 蛋白的產(chǎn)生、沉積[7]；IL-1β 能進(jìn)一步活化膠質(zhì)細(xì)胞并促進(jìn)IL-6、TNF-α 及載脂蛋白-E4(Apolipoprotein-E4，Apo-E4)的分泌[8]。研究表明IL-1β 還可誘導(dǎo)tau 蛋白磷酸化，促進(jìn)NFTs 的形成][9]；TNF-α 濃度在AD 患者的血清、腦脊液以及Aβ 激活的膠質(zhì)細(xì)胞中都可升高[10]。TNF-α濃度過高對(duì)神經(jīng)元具有不利的影響，TNF-α 過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)退行性病變更明顯，其機(jī)制可能是神經(jīng)元上的TNF 受體（Tumor necrosis factor receptor，TNFR）與TNF-α 結(jié)合，介導(dǎo)caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[11]。神經(jīng)系統(tǒng)中存在TNFR-1 和TNFR-2 兩種TNFR，以不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路保持腦內(nèi)神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)的平衡，AD 患者腦內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能異?？赡苁沁@種平衡被打破了[12]。TGF-β 在AD 的腦損傷反應(yīng)中也起著與上述炎癥因子類似的關(guān)鍵作用。AD 患者的大腦微血管高表達(dá)TGF-β通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥因子IL-1β和TNF-α，參與到AD炎癥的進(jìn)程中[13]。ROS是機(jī)體內(nèi)可以形成自由基的過氧化物以及參與氧代謝的含氧自由基，通過損壞神經(jīng)元膜蛋白，造成細(xì)胞內(nèi)外Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。ROS 亦可導(dǎo)致自由脂酸大量釋放、前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）分泌增加以及Tau 蛋白的過度磷酸化，造成神經(jīng)元的凋亡。NO 也是影響神經(jīng)炎癥的重要介質(zhì)，它通過產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)元膜蛋白毒性更強(qiáng)的過氧亞硝酸鹽起作用；一方面NO 能夠抑制線粒體呼吸鏈功能，干擾線粒體合成ATP ，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞能量耗竭而死亡；另一方面NO還能活化前列腺素合成酶，促進(jìn)PGE2分泌。

在AD 病人腦內(nèi)，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞與Aβ 斑塊共定位，小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)清除Aβ的主要細(xì)胞[14]。APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞降解吞噬的Aβ 的能力下降[15]。小膠質(zhì)細(xì)胞激活在AD 發(fā)生發(fā)展過程的不同時(shí)期發(fā)揮不同的作用[16]。

1.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞的主要作用是參與能量物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)代謝，增強(qiáng)突觸可塑性等。AD 病程初期，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌血管內(nèi)皮生長因子，誘導(dǎo)血管形成，在Aβ 清除和分解中有重要作用[17]。當(dāng)Aβ 聚集增加，激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的NO 量增加，血管通透性增加，破壞血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）的完整性[18]。AD 病程晚期，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活更加明顯，激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)鈣依賴磷酸酶（Calcineurin,CN）水平增加，CN 通過活化T 細(xì)胞核因子（Nuclear factors activating T cells，NFAT），引發(fā)包括突觸損失和/或可塑性改變，神經(jīng)元凋亡等一系列病理學(xué)效應(yīng)。在APP/PS1 小鼠，CN-NFAT 信號(hào)通路異常激活[19]。有AD 患者血漿和腦內(nèi)的CD40 和CD40L 的水平升高，CD40-CD40L 相互作用可增加Aβ 生成，tau 蛋白過度磷酸化，而激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)CD40L 的主要來源[20]。

1.3 其它免疫細(xì)胞

B 細(xì)胞是體內(nèi)的抗體產(chǎn)生細(xì)胞，B 淋巴細(xì)胞表面的CD40與T淋巴細(xì)胞表面的CD40L相互作用，對(duì)B淋巴細(xì)胞的增殖分化和激活起著關(guān)鍵性的作用。AD 患者血清中存在腦反應(yīng)性抗體，包括天然抗體和自身抗體，這些抗體的病理生理意義還不清楚[30]。肥大細(xì)胞是組胺、花生四烯酸等增加血管通透性物質(zhì)的主要來源。AD 患者腦內(nèi)的肥大細(xì)胞明顯被激活，腦內(nèi)約50%的組胺由肥大細(xì)胞分泌[31]，聚集在BBB 周圍的肥大細(xì)胞還能分泌TNF-α、IL-1β、IL-8、IL33、CCL2、VEGF、ROS、PGE2等介質(zhì)，參與BBB的通透性調(diào)節(jié)[32]。

1.4 補(bǔ)體系統(tǒng)

補(bǔ)體系統(tǒng)是固有免疫的重要組成部分，由補(bǔ)體（Complement C）C1 至C9 固有組分、調(diào)節(jié)組分及其受體組成。補(bǔ)體成分分泌增加及異常激活亦能加劇炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。補(bǔ)體系統(tǒng)也參與AD 發(fā)生和發(fā)展，纖維狀A(yù)β 可直接與C1q 的球部、C3 結(jié)合，通過經(jīng)典通路和旁路通路激活補(bǔ)體系統(tǒng)，形成的復(fù)合物參與對(duì)衰老死亡的神經(jīng)元清除作用[33]。同時(shí)生成的補(bǔ)體降解片段C3a、C5a起到激肽樣物質(zhì)、過敏毒素的作用，能增加BBB 和血管的通透性，趨化免疫細(xì)胞進(jìn)入腦組織中，加重神經(jīng)炎癥反應(yīng)對(duì)神經(jīng)元的損傷。神經(jīng)元因其低水平表達(dá)補(bǔ)體調(diào)節(jié)物（Complement regulator，CRegs），對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的死亡特別敏感，AD 患者中神經(jīng)元CRegs 表達(dá)上調(diào)[34]。C3 是體內(nèi)含量最高的補(bǔ)體成分，其降解片段C3a 可以通過與C3aR 結(jié)合，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力，清除腦內(nèi)沉積的的Aβ 斑塊與過度磷酸化的tau 蛋白纖維纏結(jié)，促進(jìn)神經(jīng)元再生；同時(shí)也能激活膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子導(dǎo)致組織損傷。補(bǔ)體正常功能的發(fā)揮依賴于各組分之間相互作用的平衡，而這種平衡被打破在AD 發(fā)病發(fā)展中可能起重要作用[35]。小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)NF-κB 信號(hào)通路激活后，可促進(jìn)C3生成，與神經(jīng)元上的C3aR 結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)元形態(tài)和功能損傷，而抑制C3a R 可改善AD 模型小鼠的學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙[36]。

2 基于炎癥假說的AD治療

目前，臨床上可用的治療AD 的藥物只有基于神經(jīng)遞質(zhì)假說的藥物，包括，利凡斯的明（rivastignine）、多奈哌齊（donepezil）、加蘭他敏（galantamine）和美金剛（memantine）?；谘装Y反應(yīng)在AD 發(fā)生發(fā)展中的作用，人們?cè)噲D通過抑制炎癥過程來防治AD。目前正在進(jìn)行的基于炎癥假說AD臨床試驗(yàn)有近10 項(xiàng)。

2.1 非甾體類抗炎藥

在研究抗炎藥物防治AD 的過程中，非甾體類抗炎藥（Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）表現(xiàn)出延緩和治療AD的潛力，其中有5項(xiàng)非甾體類抗炎藥，分別是氟比洛芬、布洛芬、羅非昔布、萘普生和塞來昔布正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。NSAIDs 被認(rèn)為可抑制環(huán)加氧酶2（Cyclo-oxygenase-2，COX-2）的活性，減少PGE2 的生成，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。NSAIDs 雖能緩解炎癥癥狀、延緩病情惡化，長期服用也存在著消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及泌尿系統(tǒng)的嚴(yán)重副作用，影響了其臨床使用。

2.2 中藥防治AD

中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)AD 沒有統(tǒng)一的歸類，古代醫(yī)書中有“文癡”、“善忘”、“癲疾”等各種稱謂。在《左傳》中記載有“不慧，蓋世所謂白癡”、《華佗神醫(yī)秘傳》和《景岳全書》中開始稱為“癡呆”。中醫(yī)各個(gè)學(xué)派對(duì)AD病因病機(jī)歸納總結(jié)為腎虧髓虛、五臟不足為本，血瘀痰阻為標(biāo)[37]。五臟六腑理論認(rèn)為肝[38]、膽[39]、心、脾[40]均與AD 進(jìn)展密切相關(guān)。經(jīng)絡(luò)腧穴理論從經(jīng)絡(luò)角度辨證論治，也取得了一定的臨床療效[41]。辨證論治是中醫(yī)治療的精髓，中藥對(duì)AD 的治療，主要從病因病機(jī)入手，采取中藥提取物、經(jīng)典復(fù)方等多種方法，取長補(bǔ)短，融會(huì)貫通，長期進(jìn)行臨床實(shí)踐及實(shí)驗(yàn)研究。中藥復(fù)方因多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)，具有整體治療的優(yōu)勢。中藥提取物和中藥單體，因化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、作用靶點(diǎn)明確、便于推廣等優(yōu)勢，也受到研究者的青睞（表3）。

目前，運(yùn)用中藥對(duì)神經(jīng)炎癥性疾病進(jìn)行治療已逐漸成為研究的熱點(diǎn)。近年來發(fā)現(xiàn)一些傳統(tǒng)中藥如人參、遠(yuǎn)志、菖蒲、含笑、淫羊藿、雷公藤、厚樸、肉桂、穿心蓮、假馬齒莧、茱萸、銀杏等能改善AD 模型小鼠的認(rèn)知障礙，這些藥物潛在的有效成分是開發(fā)治療AD新藥的新方向（表2）[42]。人們通過分離技術(shù)對(duì)這些藥用植物進(jìn)行了提取，純化，有效成分分析檢測，發(fā)現(xiàn)多萜類、糖類、黃酮類、生物堿類化合物具有良好的抗神經(jīng)炎癥的活性。中藥復(fù)方由于具有多靶點(diǎn)作用的特點(diǎn)，對(duì)于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的AD 治療具有其獨(dú)特優(yōu)勢。當(dāng)歸芍藥散、聰明湯和定志丸等中藥復(fù)方已體現(xiàn)出其防治AD的可能。

2.2.1 中藥防治AD的機(jī)制

人們對(duì)于這些中藥提取物和中藥單體抗神經(jīng)炎癥的機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)其主要通過調(diào)節(jié)以下幾個(gè)方面起作用。首先，免疫調(diào)節(jié)作用。中藥有效成分對(duì)于外周組織和血液中淋巴細(xì)胞活性進(jìn)行廣泛的調(diào)節(jié)，抑制血管活性物質(zhì)和炎癥細(xì)胞趨化因子的釋放。白藜蘆醇、沒食子酸、雷公藤甲素等均能抑制肥大細(xì)胞的活化，減少組胺、白三烯等的分泌。黃芪皂苷Ⅳ體內(nèi)、體外均可促進(jìn)T、B 淋巴細(xì)胞的增殖，抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的活化[72]。腦內(nèi)免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)象主要是體現(xiàn)在抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活上，假馬齒莧皂苷、穿心蓮內(nèi)酯等中藥單均能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性而減少小鼠腦內(nèi)Aβ 斑塊的生成。部分中藥還能通過調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)來抑制神經(jīng)炎癥[73]。β-甘草次酸能調(diào)節(jié)C2、C3 的分泌，甘草酸苷能調(diào)控C3 分解成C3a，而C3a 是體內(nèi)重要的過敏毒素[74]。羽扇豆三萜醇能抑制C3 轉(zhuǎn)化酶活性產(chǎn)生抗炎效果[75]。其次，抑制炎癥信號(hào)通路發(fā)揮作用。第一，通過阻斷NF-κB 信號(hào)通路起效。NF-κB 信號(hào)通路是機(jī)體內(nèi)最重要的參與炎癥反應(yīng)的通路，在衰老因素的誘導(dǎo)沉積在腦內(nèi)的Aβ 斑塊可激活NF-κB 信號(hào)通路，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子磷酸化激活后能夠進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)增強(qiáng)炎癥因子基因的表達(dá)。中藥提取物通過抑制NF-κB 的活化則能夠有效抑制膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥作用。第二，通過阻斷MAPK 信號(hào)通路起效。沉積在腦內(nèi)的Aβ 斑塊亦可激活絲裂原活化蛋白激酶，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子磷酸化激活后能夠進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)增強(qiáng)炎癥因子基因及炎性蛋白iNOS 及COX-2 的表達(dá)[76]。中藥提取物和中藥單體通過抑制NF-κB 和MAPK 信號(hào)通路而對(duì)AD 的防治產(chǎn)生很好的效果。第三，通過阻斷PI3K/AKT 信號(hào)通路起效。PI3K/AKT信號(hào)通路在體內(nèi)作用廣泛，此信號(hào)通路激活也參與了神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展。最后，通過清除活性氧自由基[77]起作用。

表2 靶向炎癥因子治療AD相關(guān)中藥研究

表3 用于AD防治的中藥復(fù)方

3 小結(jié)

綜上所述，神經(jīng)炎癥在AD 的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。外周的淋巴細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)、激活的小膠質(zhì)細(xì)胞及炎癥因子等在AD 炎癥反應(yīng)過程中扮演著重要的角色。NSAIDs可以減緩AD的發(fā)展，NSAIDs的副作用影響了其在臨床上使用。雖然基于炎癥假說的AD 治療藥物已有諸多失敗案例，但現(xiàn)在仍在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)還存在一線希望。尋找安全有效的AD治療方案可能需要綜合Aβ假說、tau假說、神經(jīng)元保護(hù)假說以及炎癥假說。AD 的病因不是單一機(jī)制造成的，從多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)的中藥中有望找到防治AD 的潛在藥物。